治疗GD2阳性癌症的方法与流程

　　治疗gd2阳性癌症的方法技术领域1.本发明涉及用于治疗新诊断的神经母细胞瘤的诱导疗法，特别涉及诱导化学疗法和抗gd2抗体疗法。背景技术：2.继脑癌之后，神经母细胞瘤是5岁以下儿童中最常见的实体癌。在高危神经母细胞瘤中，超过一半接受标准治疗的患者会复发并最终死于该病。大约90％的病例发生在0至6岁之间。工业化国家的全球发病率约为每年2000例。3.在过去的4年里，以常规化疗药物的不断增加的强度和不同的组合，学术合作团体(gpoh、国际儿科肿瘤学会欧洲神经母细胞瘤[siopen]研究网络和儿童肿瘤学团体[cog])在这种治疗环境中评估了不同的化疗方案。大多数诱导化疗方案包括铂类化合物(顺铂和/或卡铂)、环磷酰胺、依托泊苷和长春新碱、拓扑异构酶抑制剂(托泊替康)和蒽环类药物。[0004]多项报告表明，诱导疗法后达到完全应答(cr)是最有力的结果预测指标之一。欧洲骨髓移植登记处的一项研究表明了这一点，在该研究中，在高剂量化疗前实现cr是多变量分析中无事件生存率(efs)和总生存率(os)的独立预测指标(ladenstein r et al，bone marrow transplant.2008；41 suppl 2：s118-27)。[0005]针对特定抗原的单克隆抗体越来越多地用于肿瘤学。与细胞毒性疗法相比，完全不同的作用方式使它们成为一种宝贵的资产，如曲妥珠单抗、西妥昔单抗、贝伐珠单抗、利妥昔单抗等先驱者在各种肿瘤学适应症中所显示的那样。二唾液酸神经节苷脂gd2是一种糖鞘脂，主要在细胞表面表达。正常组织中的gd2表达很少见，主要局限于中枢神经系统(cns)、周围神经和黑素细胞。在癌细胞中，gd2在神经母细胞瘤和大多数黑色素瘤中均匀表达，并在骨和软组织肉瘤、小细胞肺癌、肾细胞癌和脑肿瘤中不同程度地表达(navid et al.，curr cancer drug targets 2010)。gd2也在以下中表达：尤文肉瘤(kailayangiri s et a1.，br j cancer.2012；106(6)：1123-1133.doi：10.1038/bjc.2012.57)、乳腺癌(orsi g et al.oncotarget 2017；8：31592-31600)、促纤维增生性小圆细胞瘤(dobrenkov k et al.pediatr blood cancer.2016；63：1780-1785)和视网膜母细胞瘤(fleurence j et a1.journal of immunology research，2017卷，文章id 5604891，https：//doi.org/10.1155/2017/5604891)。由于相对肿瘤选择性表达及其在细胞表面的存在，gd2代表了基于抗体的癌症免疫疗法的有希望的靶标。[0006]sterner et al 2017 cell reports 20，1681-1691中描述了已临床开发并衍生自14g2a或3f8的抗gd2单克隆抗体的分子特性。抗体14g2a已开发为嵌合(鼠/人)形式，称为ch14.18，特别是地努妥昔单抗(dinutuximab)β和地努妥昔单抗独立产生的鼠抗体3f8已被人源化为纳西他单抗。根据sterner(cell reports，同上)，人源化3f8具有与gd2结合的表观kd为7.7nm，对gd2相比于相关聚糖结构gt2的结合偏好为1500，对gd2相比于相关聚糖结构gq2的结合偏好为200，而unituxin具有与gd2结合的表观kd为60nm，对gd2相比于gt2的结合偏好》5000，对gd2相比于gq2的结合偏好为1000。这些差异反映了抗体的不同结合区域。在中国仓鼠卵巢(cho)细胞中产生的地努妥昔单抗β和在sp2/0鼠杂交瘤细胞中产生的unituxin的糖基化模式不同。地努妥昔单抗β具有单个n-连接的糖基化位点(asn 293)，质谱分析显示重链包含典型的igg双触角岩藻糖基化n-聚糖，其具有0、1或2个半乳糖残基，一小部分聚糖具有唾液酸和低聚甘露糖残基，并且没有gal-α-1，3gal，这是cho细胞中igg表达的典型特征(european public assessment report(epar)of the committee for medicinal products for human use (chmp)of the european medicines agency (ema)for dinutuximab beta apeiron (ema/263814/2017，23 march 2017)。称为hu14.18k322a的ch14.18的人源化版本在wo2005/070967中有描述，它在fc区有点突变，以降低补体依赖性细胞毒性(cdc)，但仍保持抗体依赖性细胞毒性(adcc)。cdc的降低被认为导致与抗体治疗相关的疼痛减轻。然而，在us 9,777,068b2中显示，通过cdc测定法测量的抗gd2抗体的细胞溶解能力对于抗肿瘤作用是必不可少的。[0007]也称为ch14.18/cho或apn311的地努妥昔单抗β在欧盟(eu)获得许可，作为需要接受额外监测，并以10mg/m2/天作为8小时或24小时输注进行施用(dinutuximab beta investigator’s brochure.3.0版，2019年5月14日)。已表明地努妥昔单抗β用于治疗以下患者的高危神经母细胞瘤：以前接受过诱导化疗并获得至少部分应答，随后接受清髓性治疗和干细胞移植的12个月及以上的患者，以及有复发或难治性神经母细胞瘤病史而有或无残留疾病的患者。地努妥昔单抗β在澳大利亚和以色列也被授权为医药产品。各种专利涵盖了使用地努妥昔单抗β的方法，特别是us 9,777,068 b2，它公开了一种减少疼痛副作用的连续静脉输注方案；以及us 9,840,566 b2和us 10,294,305 b2，它们公开了不在相同治疗周期或整个治疗期间施用il-2的治疗方案。[0008]化疗药物和单克隆抗体的毒性特征可能重叠，联合治疗可能存在不可接受的毒性风险。出于这个原因，联合化疗和单克隆抗体治疗的临床试验往往集中在复发和难治性神经母细胞瘤患者身上，这些患者的治疗选择较少且结果较差。盐酸伊立替康、替莫唑胺和地努妥昔单抗联合或不联合依氟鸟氨酸治疗复发或难治性神经母细胞瘤患者的临床试验已暂停患者招募，因为听力损失的发生率高于预期(https：//clinicaltrials.gov/ct2/show/nct03794349)。即使针对复发和难治性神经母细胞瘤患者的临床试验按计划进行，应答率也不一定会预测新诊断患者的应答，因为先前治疗过的肿瘤通常获得额外的突变，使它们比治疗较少或先前未治疗的肿瘤更能抵抗进一步的抗癌治疗。[0009]各个抗gd2抗体具有不同的毒性特征，具有不同的剂量和支持性药物要求。因此，在不改变治疗参数的情况下，不可能用一种抗gd2抗体替代另一种。[0010]仍然需要改进新诊断的神经母细胞瘤患者的诱导化疗方案。[0011]本说明书中对显然在前公布的文件的列举或讨论不应必然地被视为是承认所述文件是现有技术的一部分或者是公知常识。技术实现要素：[0012]本发明的第一方面提供了通过结合诱导化疗向患者施用嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β治疗患者中新诊断的神经母细胞瘤的方法，其中在诱导化疗期间以最多500mg/m2的累积剂量向患者施用嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β，其中在患者中治疗新诊断的神经母细胞瘤。[0013]本发明的第二方面提供了通过结合诱导化疗向患者施用嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β治疗患者中新诊断的神经母细胞瘤的方法，其中在一个或多个诱导化疗周期期间，以最多每周期100mg/m2的剂量向患者施用嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β，其中在患者中治疗新诊断的神经母细胞瘤。[0014]本发明的第三方面提供了通过结合诱导化疗向患者施用嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β治疗患者中新诊断的神经母细胞瘤的方法，其中在诱导化疗期间以最多5mg/m2/天的治疗密度向患者施用嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β，其中在患者中治疗新诊断的神经母细胞瘤。附图说明[0015]图l：联合诱导化疗(cojec和gpoh)和联合地努妥昔单抗β免疫疗法的示意图。缩写：cojec＝顺铂、长春新碱、卡铂、依托泊苷和环磷酰胺；周期a＝长春新碱、卡铂、依托泊苷；周期b＝长春新碱、顺铂；周期c＝长春新碱、环磷酰胺、依托泊苷；gpoh＝德国儿科肿瘤学和血液学；hdc bumel＝高剂量化疗白消安和美法仑；周期n5＝顺铂、依托泊苷、长春地辛；周期n6＝长春新碱、达卡巴嗪、异环磷酰胺、多柔比星；pbsc＝外周血干细胞。具体实施方式[0016]本发明提供了治疗患者中新诊断的神经母细胞瘤的方法和用于该方法的组合物。神经母细胞瘤是从交感神经系统的早期神经细胞(称为成神经细胞)开始的癌症，它们可以在该系统的任何地方找到。大多数原发性肿瘤(65％)发生在腹部，其中至少一半发生在肾上腺髓质。其他常见的疾病部位包括颈部、胸部和骨盆。表现出的体征和症状变化很大，取决于原发肿瘤的部位以及是否存在转移性疾病和/或副肿瘤综合征。国际神经母细胞瘤风险组分期系统(inrgss)是一种临床分类系统，在任何治疗(包括手术)之前根据术前成像确定。它根据局部化的2个阶段(l1和l2)和转移性疾病的2个阶段(m和ms)进行分类(monclair t et al(2009)j.clin.oncol.，27：298-303，2009)。在2009年提出了一个新的国际神经母细胞瘤风险组(inrg)分类系统，有4个大类——极低风险、低风险、中风险和高风险，这基于对以下预后因素的评估：诊断时的年龄(2个截断值，12和18个月)、inrg肿瘤分期(l1、l2、m、ms)、组织学类别、肿瘤分化等级、dna倍性(超倍性/二倍性)、mycn癌基因状态(扩增与否)、11q染色体畸变(存在/不存在)(cohn sl et al，journal of clinical oncology 200927：2，289-297)。该系统使用七个预后风险因素的组合来定义16个治疗前组，这些治疗前组由四类即极低风险、低风险、中度风险和或高风险组中的预后标志物分层，这些类别是基于16个治疗前组的5年无事件生存率(efs)。在pinto nr et al，j clin oncol.2015sep 20；33(27)：3008-3017中汇总了治疗前组(标记为a到r)和风险类别，如表1所示。[0017][0018]新诊断的神经母细胞瘤是指患者首次诊断出神经母细胞瘤，而该患者尚未接受任何神经母细胞瘤治疗。新诊断的神经母细胞瘤可能属于任何inrgss疾病分类，或者可能已经通过任何其他临床可接受的方式诊断出来。通常，新诊断的神经母细胞瘤患者会在诊断后几周内开始治疗，但我们不打算使用“新诊断”一词来暗示对诊断和治疗之间间隔的任何限制。[0019]根据国际神经母细胞瘤风险组(inrg)分类系统的高风险分类，这些方法可适当地用于治疗高风险神经母细胞瘤，如上述pintonr等人所述。具体地，治疗前组k、n、o、p、q和r被确定为属于高风险分类，并且该方法可用于治疗这些组中任何一组的患者，这些组可定义为任何有mycn扩增的神经母细胞瘤(根据inrgss的l1期除外)的患者或诊断有m期疾病时年龄超过12个月的任何患者。合适的患者可以是治疗前组p(即m期，根据inrgss，年龄≥18个月)，并且通常《18岁。[0020]该方法涉及联合诱导化疗施用嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β至新诊断的神经母细胞瘤患者。地努妥昔单抗β由2条轻链(220个氨基酸)和2条重链(443个氨基酸)组成，属于igg1亚类。该单克隆抗体包含重链igg1和κ轻链的人类恒定区，以及专门针对人gd2的小鼠可变区。完整抗体的相对分子质量约为150,000道尔顿。us 9,777,068 b2中提供了嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β的编码核苷酸序列和氨基酸序列。具体地，轻链核苷酸序列如seq id no.1提供，重链核苷酸序列如seq id no.2提供，轻链氨基酸序列如seq id no.3提供，重链氨基酸序列如seq id no.4提供。seq id no.1或seq id no.2的前60个核苷酸分别编码重链或轻链的信号肽。seq id no.3或4的前20个氨基酸分别是重链或轻链的信号肽。信号肽在翻译后加工过程中被切除，不属于最终重组蛋白的一部分。用于临床的地努妥昔单抗β的制造和配制方法描述于关于地努妥昔单抗β apeiron的european public assessment report(epar)of the committee for medicinal products for human use(chmp)of the european medicines agency(ema)(ema/263814/2017，2017年3月23日)。[0021]包含地努妥昔单抗β的制剂可以进一步包含盐和wfi。在一个实施方案中，包含地努妥昔单抗β的制剂还可包含缓冲液，例如磷酸盐缓冲盐水，其包含所述盐和wfi。包含地努妥昔单抗β的制剂还可包含稳定剂、防腐剂和其他载体或赋形剂。包含地努妥昔单抗β的制剂可以冷冻干燥并重构以供使用。在一个实施方案中，包含地努妥昔单抗β的制剂不包含防腐剂和其他赋形剂。可将包含地努妥昔单抗β的制剂添加到输液袋中，例如含有100ml nacl 0.9％和5ml人血清白蛋白20％的输液袋。[0022]神经母细胞瘤的化疗通常涉及药物组合的多个治疗周期。诱导治疗是指对新诊断的神经母细胞瘤患者施用的第一个(一线)或唯一一个化疗疗程。诱导化疗通常与手术结合进行。可以在手术之前或之后进行诱导化疗，或者可以在使用诱导化疗药物的治疗期之间进行手术。手术可以与诱导化疗联合进行不止一次。根据风险分类，治疗可能会在诱导化疗和手术后停止。诱导疗法通常用于治疗高危神经母细胞瘤，尽管归类为中风险的患者也可能接受化疗和手术(pinto nr et al，2015，同上)。新诊断的高危神经母细胞瘤的多模式标准治疗可包括诱导化疗、大剂量治疗(megatherapy)、放疗、手术和巩固治疗。对于高危神经母细胞瘤，目前的治疗可分为3个不同的阶段(maris jm.n engl j med.2010；362(23)：2202-2211.doi：10.1056/nejmra0804577)：(i)通过强化化疗诱导缓解。在对化疗产生应答后，通常尝试切除原发肿瘤。(ii)用清髓性化疗巩固缓解，该化疗试图使用致死剂量的化疗根除微小残留病，然后迅速用自体造血祖细胞进行抢救以重新填充骨髓。(iii)维持阶段，用于治疗hsct后潜在的微小残留病(mrd)，以降低复发风险(matthay kk et al.[已发表的更正出现在j clin oncol.2014jun 10；32(17)：1862-3]。j clin oncol.2009；27(7)：1007-1013.doi：10.1200/jco.2007.13.8925)，例如，用地努妥昔单抗β和异维甲酸(一种诱导神经母细胞瘤细胞系终末分化的分子)。[0023]一般来说，在诱导期间，患者接受5-8个周期的化疗，包括铂类化合物、烷化剂和拓扑异构酶抑制剂(smith，v.，&foster，j.(20l 8).high-risk neuroblastoma treatment review.children(basel，switzerland)，5(9)，114.https：//doi.org/10.3390/children5090114)。其他常用药物是抗微管药物和蒽环类药物。合适的铂化合物可以包括顺铂、卡铂和/或奥沙利铂。合适的烷化剂可包括环磷酰胺、达卡巴嗪、氮芥、苯丁酸氮芥、替莫唑胺、美法仑和/或异环磷酰胺。合适的拓扑异构酶试剂可以抑制拓扑异构酶i或拓扑异构酶ii。合适的拓扑异构酶i抑制剂可包括伊立替康、托泊替康和/或喜树碱。合适的拓扑异构酶ii抑制剂可包括依托泊苷、多柔比星、表柔比星、柔红霉素和/或米托蒽醌。蒽环类药物是一类有效且广泛使用的细胞毒性药物，源自抗生素，通过嵌入dna/rna链的碱基对之间来抑制dna和rna合成。它们产生铁介导的氧自由基，破坏dna和细胞膜，并抑制拓扑异构酶ii。合适的蒽环类药物可包括多柔比星、表柔比星、柔红霉素和/或米托蒽醌。合适的抗微管剂包括长春花生物碱，其是由长春花植物(catharanthus rosea)制成的，以及紫杉烷，其来自太平洋紫杉树(taxus)的树皮。合适的长春花生物碱是长春新碱、长春碱、长春瑞滨和/或长春地辛。合适的紫杉烷包括紫杉醇和/或多西紫杉醇。对于诱导化疗，我们包括任何化疗，包括至少一种选自四类即铂化合物、烷化剂、拓扑异构酶抑制剂和微管剂中至少三类的药剂。合适地，诱导化疗包括1至10个周期，例如5至8个周期。合适的周期数可以是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个循环。[0024]下表汇总了己研究的诱导化疗方案。[0025]其中，3种最有效的诱导化疗方案已成为不同地理区域的标准治疗方案。[0026]快速cojec方案是来自siopen组的首选欧洲诱导方案，如ladenstein r et al.j clin oncol.2010；28(21)：3516-3524中所述。快速cojec在3期hrnbl1研究中显示出针对修饰后的mskcc/cogn7的改进(https：//clinicaltrials.gov/ct2/show/nct01704716)。在快速cojec诱导方案中，比标准诱导方案更高的单剂量所选药物在显著更短的治疗期内施用，周期之间的间隔更短(cochrane database syst rev.2015may 19；(5)：cd010774.doi：10.1002/14651858.cd010774.pub2)。[0027]表2：诱导化疗方案[0028][0029]自1997年以来首选的德国方案是gpoh(gesellschaft füronkologie und)nb2004n5/n6，其包括n5(顺铂、依托泊苷和长春地辛)和n6(异环磷酰胺、长春新碱、达卡巴嗪和多柔比星)的6个交替化疗周期(simon t et al.klin padiatr.2017；229(3)：147-67.6；和berthold f，lancet oncol.2005；6(9)：649-58)。55％的患者获得了完全应答(cr)或非常好的部分应答。[0030]park jr et al，j clin oncol 2011；29(33)：4351-57；和https：//clinicaltrials.gov/ct2/show/nct00567567中描述了来自儿童肿瘤组(cog)(anbl0532计划)的首选美国诱导方案。anbl/cog包括2个周期的拓扑替康和环磷酰胺(400mg/m2/d)，持续5天，然后是4个周期的多药化疗(纪念斯隆-凯特琳癌症中心[mskcc]方案，包括交替使用顺铂/依托泊苷和环磷酰胺加多柔比星/长春新碱)。[0031]如本文所用，特定制剂或治疗的“治疗期”是指向患者施用所述特定制剂或治疗的时间段。例如，如果连续8天施用化疗药物，随后2天不施用化疗药物，则化疗药物的治疗周期为8天。如本文所用，术语“治疗周期”是指一个或多个治疗的过程或按规则时间表重复的治疗期，并且可以包括休息期。例如，治疗8天后休息2天即为1个治疗周期。治疗周期可以相同地或以修改的形式重复，例如，用不同的剂量或时间表，或用不同的额外治疗。“治疗间隔”是开始和完成治疗周期之间的间隔。[0032]“总治疗时间”是指包括所有治疗周期的时间段。如上所述，治疗周期可以包括不治疗的时间段(其中不对患者施用治疗的间隔，即无化疗、无抗体、无其他药物)。因此，如本文所用，总治疗时间还可以包括治疗周期内的所述无治疗的间隔。例如，如果患者接受8个10天的治疗周期，则总治疗时间为80天。总治疗时间可包括至少1个或2个或更多个周期，或最多12个周期。在一个实施方案中，总治疗时间包括3、4、5、6、7、8、9或10个周期。[0033]与诱导化疗组合施用嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β意指在诱导化疗的整个治疗时间内施用抗gd2抗体。在给定的治疗周期内，抗gd2抗体和化疗药物可以同时、依次或分开施用。如本文所用，“同时”是指药物将在至少一个治疗日一起服用，并且可以或可以不配制成单一组合物。“同时”还包括施用药物的治疗日的部分重叠。例如，化疗药物可连续施用一天或多天，然后化疗药物和抗gd2抗体二者可在随后的连续几天施用。“依次”是指药物在连续的治疗日施用，而不是在同一治疗日施用。例如，可以连续一天或多天施用化疗药物，并且可以在紧接着的连续一天或多天施用抗gd2抗体。如本文所用，“分开”施用是指抗gd2抗体和化疗药物作为相同总体给药方案的一部分施用，但它们不是在同一天施用。例如，化疗药物可以连续施用一天或多天，然后可能有一天或多天既不施用化疗药物也不施用抗gd2抗体，然后在一天或多天随后几天，可以施用抗gd2抗体。通常，抗gd2抗体与化疗药物同时施用，更通常抗gd2抗体和化疗药物的治疗期部分重叠。[0034]根据本发明的第一方面，嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β在诱导化疗期间以最多500mg/m2的累积剂量施用于患者。“累积剂量”是指在整个治疗时间内施用的总剂量。剂量单位以mg/m2表示，其中面积(以m2为单位)是指患者的体表面积(bsa)。例如，如果患者的体表面积为0.7m2，则500mg/m2的累积剂量将为350mg。[0035]合适地，在诱导化疗期间以至少100mg/m2的累积剂量向患者施用嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β，例如100至200mg/m2、200至300mg/m2、300至400mg/m2，或400mg/m2至500mg/m2。还设想任何中间范围，例如100到400mg/m2，或200到400mg/m2。[0036]根据本发明的第二方面，在一个或多个周期的诱导化疗期间，以每周期最多100mg/m2的剂量将嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β施用至患者。地努妥昔单抗β不一定在诱导化疗的所有周期期间施用。它可以在除前2个周期以外的所有周期内，或除第一个周期外的所有周期内，或诱导化疗的所有周期内施用。从第一个周期或前2个周期省略地努妥昔单抗β可提高治疗方案的耐受性，因为患者可在1或2个周期后开始适应化疗药物的毒性。[0037]在一个实施方案中，嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β在诱导化疗期间以对于施用嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β的所有周期相等的每周期剂量施用给患者。例如，地努妥昔单抗β可以以每周期至少10mg/m2的每周期剂量施用，例如每周期10至30mg/m2，每周期20至40mg/m2，每周期30至50mg/m2，每周期40至60mg/m2，每周期50至70mg/m2，或每周期60至80mg/m2。每周期的合适剂量可以是20mg/m2、30mg/m2、40mg/m2、50mg/m2、60mg/m2、或70mg/m2。[0038]在另一个实施方案中，地努妥昔单抗β可以以变化的每周期剂量施用，其在施用嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β的不同周期之间变化最多20mg/m2例如最多10mg/m2。在周期之间改变地努妥昔单抗β剂量的选择可基于给定诱导化疗的不同周期的毒性特征。例如，对于所有周期，地努妥昔单抗β可以以每周期至少10mg/m2的每周期剂量施用，例如对于一个或多个周期，每周期10至30mg/m2并且对于施用嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β的其他周期，每周期20至40mg/m2；或对于一个或多个周期，每周期20至40mg/m2并且对于施用嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β的其他周期，每周期30至50mg/m2；或对于一个或多个周期，每周期20至40mg/m2并且对于施用嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β的其他周期，每周期40至60mg/m2；或者对于一个或多个周期，每周期40至60mg/m2并且对于施用嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β的其他周期，每周期60至80mg/m2。对于任何上述方案，可以适当地施用给定范围的中点。例如，对于每周期20至40mg/m2的范围，地努妥昔单抗β的合适剂量将是30mg/m2。[0039]如关于本发明的第二方面限定的每周期剂量的任何上述特征可应用于本发明的第一方面。换言之，可以以根据上述实施方案的每周期剂量提供最多500mg/m2的累积剂量，例如至少100mg/m2，例如100至200mg/m2、200至300mg/m2、300至400mg/m2或400至500mg/m2的地努妥昔单抗β。此外，关于本发明的第一方面限定的累积剂量的特征可以应用于本发明的第二方面。换句话说，当在诱导化疗的一个或多个周期期间以每周期最多100mg/m2的剂量施用地努妥昔单抗β时，如以上任一实施方案中所述的，累积剂量可以最多500mg/m2，以及上述的实施方案。[0040]根据本发明的第三方面，嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β在诱导化疗期间以最多5mg/m2/天的治疗密度施用于患者。“治疗密度”是指累积剂量除以联合的诱导治疗和地努妥昔单抗β治疗周期的总持续时间。当从前一个或多个治疗周期中省略地努妥昔单抗β时，“地努妥昔单抗β的总治疗时间”小于总治疗时间。“地努妥昔单抗β的总治疗时间”是从施用地努妥昔单抗β的第一个治疗周期开始到最后一个治疗周期结束时测量的。例如，如果诱导化疗包括8个治疗周期，每周期10天，并且地努妥昔单抗β在第三个周期首次施用，最后一次在第八个周期施用，则总治疗时间为80天，地努妥昔单抗β的总治疗时间为60天。因此，“治疗密度”也可定义为累积剂量除以“地努妥昔单抗β的总治疗时间”。例如，如果在六个10天周期期间施用180mg/m2的地努妥昔单抗β累积剂量，则治疗密度为3mg/m2。合适的治疗密度可以是至少1mg/m2/天，例如1至2mg/m2/天、2至3mg/m2/天或3至4mg/m2/天。还设想了任何中间范围，例如治疗密度为1至4mg/m2/天，或2至4mg/m2/天。[0041]如关于本发明的第三方面限定的任何上述治疗特征可应用于本发明的第一方面。换言之，可以以根据上述实施方案的治疗密度提供最多500mg/m2的累积剂量，例如至少100mg/m2，例如100至200mg/m2、200至300mg/m2、300至400mg/m2或400至500mg/m2的地努妥昔单抗β。如关于本发明的第三方面限定的治疗密度的任何上述特征可应用于本发明的第二方面。换句话说，当在诱导化疗的一个或多个周期期间以每周期最多100mg/m2的剂量施用地努妥昔单抗β时，如以上任一实施方案中所述的，治疗密度可以最多5mg/m2/天，以及上述的实施方案。此外，关于本发明的第一方面限定的累积剂量的特征可以应用于本发明的第三方面。换句话说，当以最多5mg/m2/天的治疗密度施用地努妥昔单抗β时，如以上任一实施方案中所述的，累积剂量可以最多500mg/m2，以及上述的实施方案。最后，关于本发明的第二方面限定的特征可以应用于本发明的第三方面。换句话说，当以最多5mg/m2/天的治疗密度施用地努妥昔单抗β时，如以上任一实施方案中所述的，地努妥昔单抗β可以以根据上述实施方案的每周期剂量施用。[0042]在本发明的所有方面，可以选择地努妥昔单抗β剂量以使剂量限制性毒性(dlt)的发生率落在目标范围内。dlt的发生率可以表示为在联合的化疗和地努妥昔单抗β治疗期间经历dlt的患者百分比，或表示为比率，其中0表示没有患者，1表示所有患者。dlt的发生率可在临床试验中确定，并可预期也适用于接受治疗的后续患者。可以为临床试验设定目标dlt比率和允许的dlt比率范围。合适的目标dlt比率是≤33％的患者，允许的dlt比率范围是《39.5％，比如26.9％《×《39.5％。dlt被定义为在临床试验中在dlt评估期间发生的地努妥昔单抗β相关不良事件，其导致治疗停止或使用美国国家癌症研究所(nci)不良事件通用术语标准(ctcae)5.0版，其满足≥3级或4级毒性的某些标准。实施例中描述了合适的标准。在本发明的任一方面，嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β可以每天24小时以10mg/m2的日剂量作为连续静脉内输注施用于患者。可选地，它可以每天施用少于24小时，例如8至24小时，或8小时，或4小时。它可以以小于10mg/m2的日剂量施用，例如5mg/m2。抗体应在无菌条件下制备。应从小瓶中取出适当体积的地努妥昔单抗β。建议在将抗体溶液注射到患者体内之前进行过滤(0.2至1.2μm)，这是通过在输注过程中使用在线过滤器或通过使用颗粒过滤器(例如过滤器nr.mf1830，impromediform，德国)过滤溶液。通常将一定体积的抗体添加到含有100ml nacl 0.9％和5ml人血清白蛋白20％的输液袋中。在本发明的任何方面，嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β可以在一个周期的连续几天施用给患者，直到已经施用了嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β的每周期的全部剂量。[0043]疼痛是地努妥昔单抗β施用的预期副作用，已通过标准疼痛预防措施(包括静脉注射吗啡)进行管理。在一些实施方案中，仅在施用抗体的某些天而不是所有天施用吗啡，例如，仅在连续抗体输注的前1、2、3、4、5、6或7天施用吗啡。在us9,777,068b2中描述了使用吗啡和其他药物管理疼痛的更多信息。[0044]其他药物可包括在诱导化疗周期中，例如异维甲酸(13-顺式维甲酸)，其适合地在完成地努妥昔单抗β输注后使用。粒细胞集落刺激因子(g-csf)可作为化疗的支持疗法包括在内，如与示例性cojec和gpoh方案相关所述的。[0045]本发明的第一、第二和第三方面已针对一种诱导化疗方案进行了具体举例说明，该方案包括a(长春新碱、卡铂和依托泊苷)、b(长春新碱和顺铂)、c(长春新碱、环磷酰胺和依托泊苷)的连续化疗周期，b、a、b、c和b，其中周期至少为10天。合适的方案是快速cojec，本文也简称为cojec(ladenstein r et a1.j clin oncol.2010；28(21)：3516-3524)。通常，根据smith和foster，2018，同上，快速cojec中的化疗周期持续10天，但可持续达14天。包括10、11、12、13和14天的周期持续时间。根据不同的实施方案，嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β以以下剂量施用于患者：(i)120至160mg/m2的累积剂量和/或2.00至2.67mg/m2/天的治疗密度；或(ii)160至200mg/m2的累积剂量和/或2.67至3.33mg/m2/天的治疗密度；或(iii)190至230mg/m2的累积剂量和/或3.17至3.83mg/m2/天的治疗密度；或(iv)220至260mg/m2的累积剂量和/或3.67至4.30mg/m2/天的治疗密度。在上述选项(i)中，可以在4个周期中以每周期20mg/m2和在2个周期中以每周期30mg/m2提供140mg/m2的合适累积剂量(相当于治疗密度为2.33mg/m2/天)。在上述选项(ii)中，可以在6个周期中以每周期30mg/m2提供180mg/m2的合适累积剂量(相当于3.00mg/m2/天的治疗密度)。在上述选项(iii)中，可以在3个周期中以每周期30mg/m2和在3个周期中以每周期40mg/m2提供210mg/m2的合适累积剂量(相当于治疗密度为3.50mg/m2/天)。在上述选项(iv)中，可以在6个周期中以每周期40mg/m2提供240mg/m2的合适累积剂量(相当于4.00mg/m2/天的治疗密度)。在这些选项中的每一个中，地努妥昔单抗β在除诱导化疗的前2个周期之外的所有周期中都合适施用。[0046]本发明的第一、第二和第三方面已关于一种诱导化疗方案进行了具体举例说明，该方案包括n5(顺铂、依托泊苷和长春地辛)和n6(异环磷酰胺、长春新碱、达卡巴嗪和多柔比星)的6个交替化疗周期，其中周期至少为21天。合适的方案是gpoh(simon t et al.klin padiatr.2017；229(3)：147-67.6；berthold f，lancet onco1.2005；6(9)：649-58)。通常，gpoh的化疗周期为21天，但周期可能更长。包括21、22、23、24、25、26、27或28天的周期持续时间。根据不同的实施方案，嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β以以下施用于患者：(i)160至220mg/m2的累积剂量和/或1.52至2.10mg/m2/天的治疗密度；或(ii)220至280mg/m2的累积剂量和/或2.10至2.67mg/m2/天的治疗密度；或(iii)280至340mg/m2的累积剂量和/或2.67至3.24mg/m2/天的治疗密度；或(iv)320至380mg/m2的累积剂量和/或3.05至3.62mg/m2/天的治疗密度。在上述选项(i)中，可以在2个周期中以每周期30mg/m2和在3个周期中以每周期50mg/m2提供190mg/m2的合适累积剂量(相当于治疗密度为1.81mg/m2/天)。在上述选项(ii)中，可以在5个周期中以每周期50mg/m2提供250mg/m2的合适累积剂量(相当于2.38mg/m2/天的治疗密度)。在上述选项(iii)中，可以在2个周期中以每周期50mg/m2和在3个周期中以每周期70mg/m2提供310mg/m2的合适累积剂量(相当于治疗密度为2.95mg/m2/天)。在上述选项(iv)中，可以在5个周期中以每周期70mg/m2提供350mg/m2的合适累积剂量(相当于3.33mg/m2/天的治疗密度)。在这些选项中的每一个中，地努妥昔单抗β在除诱导化疗的第一个周期之外的所有周期中都合适施用。[0047]在某些实施方案中，联合诱导化疗和地努妥昔单抗β疗法的治疗效果可定义为疾病稳定(即，病变、肿瘤组织和/或大小没有进一步增加)、部分应答(即，病变、肿瘤组织和/或大小减小)和/或完全应答(即所有病变和肿瘤组织完全缓解)。在一些实施方案中，地努妥昔单抗β施用的治疗效果可以是增加对肿瘤的免疫应答，如通过例如免疫系统生物标志物(例如，血液参数，例如淋巴细胞计数和/或nk细胞数；和/或细胞因子)的增加所确定的。在一些实施方案中，治疗效果可以是肿瘤标志物(例如，儿茶酚胺)的减少。在一些实施方案中，治疗效果可通过诸如间碘苯甲基胍闪烁显像(mibg)、磁共振成像(mri)或x射线计算机断层扫描(ct)和/或骨髓组织学(通过抽吸或环钻活检评估)的方法来确定。[0048]适当地，在本发明的任何方面，嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β的施用与没有施用嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β的诱导化疗相比，改善了一个或多个临床参数。park jr et al j clin oncol.2017；35(22)：2580中描述了国际神经母细胞瘤应答标准。合适的临床参数选自总应答率(orr)、完全应答(cr)率、部分应答(pr)率、原发肿瘤体积减小、居里评分、无事件生存率(efs)和总生存率(os)、诱导期间和诱导后(原发性肿瘤、转移)的总体应答以及转移性cr和pr率。efs和os可在3或5年时确定。orr包括cr和pr。临床改善的特征还可以是也用地努妥昔单抗β治疗的患者的诱导治疗期间免疫参数的变化。合适的免疫参数是免疫表型、补体依赖性细胞毒性(cdc)和adcc。[0049]完全应答(cr)可进一步定义如下：[0050]所有可测量和可评估的疾病完全消失，[0051]无新病变，[0052]没有疾病相关症状，和/或[0053]没有可评估疾病的证据，包括，例如，标志物和/或其他异常实验室值正常化。[0054]在一些实施方案中，必须使用与基线相同的技术来评估所有可测量的、可评估的和不可评估的病变和部位。[0055]部分应答(pr)可进一步定义如下：[0056]仅适用于至少有1个可测量病变的患者。[0057]所有可测量病变的垂直直径的乘积总和在基线以下的降低大于或等于50％。[0058]可评估疾病无进展。[0059]无新病变。[0060]本发明的第四方面提供了用于本发明第一方面的方法中的嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β。[0061]本发明的第五方面提供了用于本发明第二方面的方法中的嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β。[0062]本发明的第六方面提供了用于本发明第三方面的方法中的嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β。[0063]本发明的第一、第二和第三方面的优选特征分别同样适用于第四、第五和第六方面。[0064]除非上下文另外规定，否则本发明的给定方面、特征或参数的偏好和选项应该被视为已经与本发明的所有其它方面、特征和参数的任何和所有偏好和选项结合而进行了公开。[0065]所有文件均通过引用整体并入。[0066]现在将在以下编号的段落中描述本发明的实施方案：[0067]1.一种通过结合诱导化疗向患者施用嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β治疗患者中新诊断的神经母细胞瘤的方法，其中在诱导化疗期间以最多500mg/m2的累积剂量向患者施用嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β，其中在患者中治疗新诊断的神经母细胞瘤。[0068]2.段落1的方法，其中在诱导化疗期间以至少100mg/m2的累积剂量向患者施用嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β，例如100至200mg/m2、200至300mg/m2、300至400mg/m2，或400至500mg/m2。[0069]3.一种通过结合诱导化疗向患者施用嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β治疗患者中新诊断的神经母细胞瘤的方法，其中在一个或多个诱导化疗周期期间，以最多每周期100mg/m2的剂量向患者施用嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β，其中在患者中治疗新诊断的神经母细胞瘤。[0070]4.段落3的方法，其中嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β在除前2个周期以外的所有周期内，或除第一个周期外的所有周期内，或诱导化疗的所有周期内施用于患者。[0071]5.段落3或4的方法，其中嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β在诱导化疗期间以对于施用嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β的所有周期相等的每周期剂量施用给患者。[0072]6.段落6的方法，其中嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β在诱导化疗期间以每周期至少10mg/m2的每周期剂量施用至患者，例如每周期10至30mg/m2，每周期20至40mg/m2，每周期30至50mg/m2，每周期40至60mg/m2，每周期50至70mg/m2，或每周期60至80mg/m2。[0073]7.段落3或4的方法，其中嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β在诱导化疗期间以变化的每周期剂量施用于患者，其在施用嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β的不同周期之间变化最多20mg/m2例如最多10mg/m2。[0074]8.段落7的方法，其中嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β在诱导化疗期间对于所有周期以每周期至少10mg/m2的每周期剂量施用至患者，例如对于一个或多个周期，每周期10至30mg/m2并且对于施用嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β的其他周期，每周期20至40mg/m2；或对于一个或多个周期，每周期20至40mg/m2并且对于施用嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β的其他周期，每周期30至50mg/m2；或对于一个或多个周期，每周期20至40mg/m2并且对于施用嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β的其他周期，每周期40至60mg/m2；或者对于一个或多个周期，每周期40至60mg/m2并且对于施用嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β的其他周期，每周期60至80mg/m2。[0075]9.段落3至8中任一项的方法，其中嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β在诱导化疗期间在一个或多个诱导化疗周期期间以20mg/m2、30mg/m2、40mg/m2、50mg/m2、60mg/m2或70mg/m2的每周期剂量施用于患者。[0076]10.段落1或2的方法，其中嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β在诱导化疗期间以段落3至9中任一项所述的给药方案施用于患者。[0077]11.段落3至9中任一项的方法，其中嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β在诱导化疗期间以段落1或2所述的累积剂量施用于患者。[0078]12.一种通过结合诱导化疗向患者施用嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β治疗患者中新诊断的神经母细胞瘤的方法，其中在诱导化疗期间以最多5mg/m2/天的治疗密度向患者施用嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β，其中在患者中治疗新诊断的神经母细胞瘤。[0079]13.段落12的方法，其中嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β在诱导化疗期间以至少1mg/m2/天，例如1至2mg/m2/天、2至3mg/m2/天或3至4mg/m2/天的治疗密度施用于患者。[0080]14.段落l、2或10的方法，其中嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β在诱导化疗期间以段落12或13所述的治疗密度施用于患者。[0081]15.段落3至9或11中任一项的方法，其中嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β在诱导化疗期间以段落12或13所述的治疗密度施用于患者。[0082]16.段落12或13的方法，其中嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β在诱导化疗期间以段落1或2所述的累积剂量施用于患者。[0083]17.段落12或13的方法，其中嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β在诱导化疗期间以段落3至9中任一项所述的给药方案施用于患者。[0084]18.前述段落中任一项的方法，其中嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β以10mg/m2的日剂量每天24小时以连续静脉内输注施用于患者。[0085]19.前述段落中任一项的方法，其中嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β在一个周期的连续天施用至患者，直到已经施用了嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β的每周期的全部剂量。[0086]20.前述段落中任一项的方法，其中诱导化疗包括n5(顺铂、依托泊苷和长春地辛)和n6(异环磷酰胺、长春新碱、达卡巴嗪和多柔比星)的6个交替化疗周期，其中周期至少为2l天。[0087]21.段落20的方法，其中嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β以以下施用于患者：160至220mg/m2的累积剂量和/或1.52至2.10mg/m2/天的治疗密度；或220至280mg/m2的累积剂量和/或2.10至2.67mg/m2/天的治疗密度；或280至340mg/m2的累积剂量和/或2.67至3.24mg/m2/天的治疗密度；或320至380mg/m2的累积剂量和/或3.05至3.62mg/m2/天的治疗密度。[0088]22.段落l至19中任一项的方法，其中诱导化疗包括a(长春新碱、卡铂和依托泊苷)、b(长春新碱和顺铂)、c(长春新碱、环磷酰胺和依托泊苷)的连续化疗周期，b、a、b、c和b，其中周期至少为10天。[0089]23.段落22的方法，其中嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β以以下施用于患者：120至160mg/m2的累积剂量和/或2.00至2.67mg/m2/天的治疗密度；或160至200mg/m2的累积剂量和/或2.67至3.33mg/m2/天的治疗密度；或190至230mg/m2的累积剂量和/或3.17至3.83mg/m2/天的治疗密度；或220至260mg/m2的累积剂量和/或3.67至4.30mg/m2/天的治疗密度。[0090]24.任何前述段落的方法，其中与没有施用嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β的诱导化疗相比，嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β的施用改善了一个或多个临床参数。[0091]25.段落24的方法，其中一个或多个临床参数选自完全应答率、部分应答率、原发性肿瘤体积减小、居里评分、无事件存活期和总存活期。[0092]26.嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β在通过结合诱导化疗向患者施用嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β治疗患者中新诊断的神经母细胞瘤的方法中的用途，其中在诱导化疗期间以最多500mg/m2的累积剂量向患者施用嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β。[0093]27.嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β在通过结合诱导化疗向患者施用嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β治疗患者中新诊断的神经母细胞瘤的方法中的用途，其中嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β在一个或多个诱导化疗周期期间以每周期最多100mg/m2的剂量施用至患者。[0094]28.嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β在通过结合诱导化疗向患者施用嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β治疗患者中新诊断的神经母细胞瘤的方法中的用途，其中在诱导化疗期间以最多5mg/m2/天的治疗密度向患者施用嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β，其中在患者中治疗新诊断的神经母细胞瘤。[0095]29.段落26、27或28的嵌合抗gd2抗体地努妥昔单抗β的用途，其中治疗患者中新诊断的神经母细胞瘤的方法具有段落1至25的任何附加特征。[0096]将在以下实施例中进一步说明本发明，但不限于此。[0097]实施例[0098]实施例1：在新诊断的高危神经母细胞瘤患者中将地努妥昔单抗β与诱导化疗方案相结合的1期研究[0099]原理：本研究旨在对于治疗新诊断的高危神经母细胞瘤患者，确定地努妥昔单抗β与不同诱导化疗方案(德国儿科肿瘤学和血液学[gpoh]或顺铂、长春新碱、卡铂、依托泊苷和环磷酰胺[cojec])联合使用时的安全有效输注持续时间和累积剂量水平，而不会显著超过先前为地努妥昔单抗β单一疗法确定的治疗密度。这些信息将用于规划已建立的诱导化疗方案的未来研究，该方案随机分配至gpoh或cojec，有或没有地努妥昔单抗β。[0100]表3：目标和终点[0101][0102][0103][0104]ae＝不良事件；adcc＝抗体依赖性细胞毒性；asct＝自体干细胞移植；bumel＝白消安和美法仑；cdc＝补体依赖性细胞毒性；cojec＝顺铂、长春新碱、卡铂、依托泊苷和环磷酰胺；cr＝完全应答；dlt＝剂量限制性毒性；efs＝无事件生存率；fdg＝[18f]-氟脱氧葡萄糖；gpoh＝德国儿科肿瘤学和血液学；haca＝人抗嵌合抗体；hdc＝大剂量化疗；inrc＝国际神经母细胞瘤应答标准；inrgss＝国际神经母细胞瘤风险组分期系统；mcr＝转移性完全应答；md＝最小疾病；mibg＝(123i)-间碘苯甲基胍；mpr＝转移性部分应答率；mtd＝最大耐受剂量；os＝总生存率；pet＝正电子发射断层扫描；sae＝严重不良事件；siopen＝国际儿科肿瘤学会欧洲神经母细胞瘤研究网络。[0105]总体设计：[0106]这项研究是地努妥昔单抗β联合2种不同诱导化疗方案(gpoh或cojec)中的1种的多中心、开放标签、双队列、1期研究，在2个队列中每个队列最多25名可评估患者。根据国际神经母细胞瘤风险组分期系统(inrgss)，新诊断为m期定义的高危神经母细胞瘤患者，年龄≥18个月且《18岁将被纳入试验。[0107]计划的累积地努妥昔单抗β剂量(mg/m2)基于gpoh或cojec的可变治疗天数。当推荐的累积地努妥昔单抗β剂量水平已被限定时，可纳入每队列10名可评估患者的确认队列。参加研究的剂量递增和剂量确认部分的最大患者人数将为每个诱导化疗方案的35名可评估患者。剂量递增和递减过程，包括接受给药的患者数量，过程将遵循贝叶斯最佳间隔(boin)设计，以确定新患者入组时推荐的累积地努妥昔单抗β剂量水平。决定地努妥昔单抗β剂量递增和递减的毒性评估将在与地努妥昔单抗β联合的前2个(gpoh)或3个(cojec)诱导化疗周期中进行(图1)。计划进行两次累积剂量水平递增和1次累积剂量水平递减。[0108]数据监测委员会(dmc)将负责整个研究的安全监督以及剂量选择和修改决定。[0109]推荐的2期剂量(rp2d)将由最大耐受剂量(mtd)或最大施用累积剂量水平(如果未达到mtd剂量)决定。[0110]研究人员和研究中心的数量：[0111]预计大约有15名研究人员和研究中心将参与这项研究。[0112]患者人数：[0113]参加研究的剂量递增和剂量确认部分的最大患者人数将为每个诱导化疗方案(gpoh或cojec)的35名可评估患者。[0114]治疗组和持续时间：[0115]对于每位患者，将有长达21天的筛选期、大约126天(gpoh队列)或80天(cojec队列)的治疗期，以及诱导治疗结束时的治疗结束访视。研究结束是在高剂量化疗(hdc)/自体干细胞移植(asct)或者患者开始新的神经母细胞瘤治疗而不是hdc/asct后100天，以较早者为准。每位入组患者的计划总研究时间约为3年。[0116]地努妥昔单抗β将以10mg/m2的固定日剂量施用，作为每个治疗周期内预定天数的24小时连续输注给予(表10和表11)。地努妥昔单抗β与化疗周期的联合将在第二个(gpoh队列与地努妥昔单抗β联合)或第三个(cojec队列与地努妥昔单抗β联合)化疗周期开始。gpoh队列中的患者将接受总共5次地努妥昔单抗β输注，而cojec队列中的患者将接受总共6次地努妥昔单抗β输注以及他们预定的化疗周期。[0117]表4：统计方法[0118][0119]样品量不是基于统计考虑，而是对于这种性质的研究是典型的，并且被认为足以表征计划终点的分布。任何统计测试都将被视为探索性和描述性的。所有比例将以95％的置信区间进行估计。[0120]数据监测委员会：是[0121]1.1活动日程[0122]表5(gpoh)和表6(cojec)汇总了研究程序及其时间安排。[0123][0124][0125][0126][0127][0128][0129][0130][0131]2.0介绍[0132]2.1研究原理[0133]本研究旨在对于治疗新诊断的高危神经母细胞瘤患者，确定地努妥昔单抗β与不同诱导化疗方案(德国儿科肿瘤学和血液学[gpoh]或顺铂、长春新碱、卡铂、依托泊苷和环磷酰胺[cojec])联合使用时的安全有效输注持续时间和累积剂量水平，而不会显著超过先前为地努妥昔单抗β单一疗法确定的治疗密度。这些信息将用于规划已建立的诱导化疗方案的未来研究，该方案随机分配至gpoh或cojec，有或没有地努妥昔单抗β。[0134]2.2背景技术[0135]神经母细胞瘤是儿童中最常见的颅外实体瘤，仍然是儿科肿瘤学面临的主要挑战之一。尽管引入了新的治疗策略，但高危神经母细胞瘤患者的结果仍然很差[2，3]，迫切需要新的有效辅助疗法来进一步改善这些患者的临床结果。[0136]地努妥昔单抗β是一种在中国仓鼠卵巢细胞(cho)中产生的嵌合单克隆抗体，其靶向神经外胚层肿瘤(如神经母细胞瘤、黑色素瘤细胞和其他几种肿瘤)高表达的二唾液酸神经节苷脂gd2抗原。地努妥昔单抗β在欧盟(eu)获得许可，作为qarziba以10mg/m2/天的剂量施用，输注8小时或24小时，需要接受额外监测[4]。己表明地努妥昔单抗β用于治疗以下患者的高危神经母细胞瘤：以前接受过诱导化疗并获得至少部分应答，随后接受清髓性治疗和干细胞移植的12个月及以上的患者，以及有复发或难治性神经母细胞瘤病史而有或无残留疾病的患者。在治疗复发性神经母细胞瘤之前，任何积极进展的疾病都应该通过其他合适的措施来稳定。[0137]在过去的4年里，学术合作团体(gpoh、国际儿科肿瘤学会欧洲神经母细胞瘤研究网络[siopen]和儿童肿瘤学团体[cog])在这种治疗环境中以常规化疗药物的增加强度和不同的组合评估了不同的化疗方案。大多数诱导化疗方案包括铂类化合物(顺铂和/或卡铂)、环磷酰胺、依托泊苷和长春新碱、拓扑异构酶抑制剂(托泊替康)和蒽环类药物。多项报告表明，诱导后达到完全应答(cr)是最有力的结果预测指标之一。欧洲骨髓移植登记处的一项研究表明了这一点，在该研究中，在高剂量化疗前实现cr是多变量分析中无事件生存率(efs)和总生存率(os)的独立预测指标(5)。[0138]gpoh在过去4年中针对高危神经母细胞瘤患者开发和优化了化疗方案。这一开放导致使用n5(顺铂、依托泊苷和长春地辛)和n6(异环磷酰胺、长春新碱、达卡巴嗪和多柔比星)的6个交替化疗周期。那是德国自1997年以来的标准诱导治疗(6)。手术是在诱导治疗期间进行的。55％的患者获得完全应答(cr)和非常好的部分应答。[0139]目前德国对高危神经母细胞瘤患儿的治疗指南参考了n5/n6诱导化疗(7)。[0140]2013年，在siopen hr-nbl1研究中引入了额外的随机化(r3)，以比较cojec与改良的n7诱导化疗方案(8至10)，是在纪念斯隆-凯特琳癌症中心开发的；cog也采用了这种方案。这是一种剂量密集型诱导化疗方案，包括2种推定的非交叉耐药药物组合：大剂量环磷酰胺加多柔比星/长春新碱和大剂量顺铂/依托泊苷(p/e)。对7个周期的原始方案进行了修改，将数量减少到5个周期，使用较低剂量的长春新碱(vcr)并使用粒细胞集落刺激因子(g-csf)。2017年9月在招募最后一名患者后进行了计划中的中期分析，数据监测委员会(dmc)授权提前发布数据用于研究规划目的。结果显示两个组的efs和os曲线完全重叠，但cojec治疗组的毒性特征更好。因此，cojec被保留为未来研究计划的标准治疗组。[0141]因此，本1期研究将调查将地努妥昔单抗β与gpoh或cojec诱导化疗方案联合的可行性评估，并确定每种联合化疗方案的推荐输注持续时间和地努妥昔单抗β累积剂量水平。纳入扩展队列是为了提供额外的安全性和有效性数据，以支持最大耐受剂量(mtd)的选择，并增加对未来研究设计的信心。这些数据将用于进一步为未来的研究设计提供信息，以评估有或没有地努妥昔单抗β的gpoh或cojec诱导化疗方案。[0142]2.3益处/风险评估[0143]在诱导化疗期间使用地努妥昔单抗β的潜在益处是未知的。然而，在最近报道的hu14.18k322a(人源化抗gd2单克隆抗体)的2期研究中表明，在大多数新诊断的高危神经母细胞瘤患者中，将hu14.18k322a添加到诱导化疗中产生了早期部分应答，或产生了更好的应答。肿瘤体积也减小，诱导结束时的(123i)间碘苯甲基胍(mibg)评分改善，并且2年无事件生存率令人鼓舞(11)。地努妥昔单抗β的特别警告和注意事项包括疼痛、超敏反应、眼部神经系统疾病、周围神经病变、毛细血管渗漏综合征、全身感染、血液学毒性和实验室异常(肝功能和电解质)。在研究期间，研究人员将密切监测这些事件症状的发展。附录4描述了在特定产品相关毒性出现症状的事件中应采取的措施。地努妥昔单抗β的输注必须在可立即获得全面复苏服务的环境中开始，章节6.6.1。抗药抗体的开发是单克隆嵌合抗体的类效应。然而，在临床研究中未观察到这些中和抗体对安全性和有效性的明显影响。研究期间将收集血液样品以测量人抗嵌合抗体(haca)。[0144]在妊娠妇女中没有地努妥昔单抗β安全性数据。由于地努妥昔单抗β靶点(gd2)在神经元组织上的表达，特别是在胚胎胎儿发育期间，地努妥昔单抗β的细胞毒性潜能和抗体胎盘转移的潜能，当施用至妊娠妇女时地努妥昔单抗β可能引起胎儿危害。有生育能力的女性患者在入组前将被要求进行阴性妊娠测试，妊娠测试将在研究期间进行，并且患者将被要求同意遵循避孕指导。[0145]由于未曾用地努妥昔单抗β进行药物-药物相互作用研究，不能预测地努妥昔单抗β对儿童可能服用的任何其他药物的影响。附录2中描述了本研究中禁用的伴随药物。[0146]地努妥昔单抗β在《12月龄儿童中的安全性和疗效尚未确定且无可用数据。参加研究的患者年龄在≥18个月和《18岁之间。[0147]由于迄今为止仅对具有足够肾功能和肝功能的患者进行了研究，因此患者入组将仅限于确认具有足够肾功能和肾功能的患者。[0148]有关地努妥昔单抗β的已知和预期益处和风险以及合理预期的不良事件(ae)的更多详细信息可在研究方手册中找到。[0149]如果研究期间有任何额外的安全性或毒理学信息可用，主办方将立即通知研究方。本研究将按照协议、国际人用药品技术要求协调委员会(ich)良好临床规范(gcp)和适用的监管要求进行。与试验性医药产品有关的研究方面将满足欧盟的要求——良好生产规范(good manufacturing practice)(eu gmp)。[0150]3目标和终点[0151]表7研究目标和终点[0152][0153][0154][0155]ae＝不良事件；adcc＝抗体依赖性细胞毒性；asct＝自体干细胞移植；bumel＝白消安和美法仑；cdc＝补体依赖性细胞毒性；cojec＝顺铂、长春新碱、卡铂、依托泊苷和环磷酰胺；cr＝完全应答；dlt＝剂量限制性毒性；efs＝无事件生存率；fdg＝[18f]-氟脱氧葡萄糖；gpoh＝德国儿科肿瘤学和血液学；haca＝人抗嵌合抗体；hdc＝大剂量化疗；inrc＝国际神经母细胞瘤应答标准；inrgss＝国际神经母细胞瘤风险组分期系统；mcr＝转移性完全应答；md＝最小疾病；mibg＝(123i)-间碘苯甲基胍；mpr＝转移性部分应答率；mtd＝最大耐受剂量；os＝总生存率；pet＝正电子发射断层扫描；sae＝严重不良事件；siopen＝国际儿科肿瘤学会欧洲神经母细胞瘤研究网络。[0156]4研究设计[0157]4.1总体设计[0158]这项研究是地努妥昔单抗β联合2种不同诱导化疗方案(gpoh或cojec)的多中心、开放标签、双队列、1期研究，在2个队列中每个队列最多25名可评估患者。研究中心一次将患者纳入1个队列(即仅招募计划接受gpoh或cojec诱导化疗方案的患者)；根据每个队列的招募情况，在研究期间可改变研究中心到治疗队列的分配。如果一个诱导化疗方案队列已完成招募，那么中心可以启动另一个诱导化疗方案队列，以便在主办方或医学监督员批准后为招募速度较慢的队列做出贡献。当推荐的累积地努妥昔单抗β剂量水平已被限定时，可入组每队列10名可评估患者的确认队列。参加研究的剂量递增和剂量确认部分的最大患者人数将为每个诱导化疗方案的35名可评估患者。[0159]根据国际神经母细胞瘤风险组分期系统(inrgss)，新诊断为m期定义的高危神经母细胞瘤患者，年龄≥18个月且《18岁将被纳入试验。[0160]对于每位患者，将有长达21天的筛选期、大约126天(gpoh队列)或80天(cojec队列)的治疗期、诱导治疗结束时的治疗结束访视、以及作为标准护理的大剂量化疗(hdc)/自体干细胞移植(asct)后100天的研究结束随访期。每位入组患者的计划总研究时间约为3年。在研究期间进行的评估在表5(cojec)和表6(gpoh)中详细描述。[0161]gpoh诱导化疗方案将以21天为一个周期(共6个周期)进行。地努妥昔单抗β与诱导化疗周期的组合将在第二个化疗周期开始(图1)。地努妥昔单抗β将以10mg/m2的固定日剂量施用，作为每个治疗周期内预定天数的24小时连续输注给予(表10)。[0162]cojec诱导化疗将以10天为周期(共8个周期)进行10周以上。地努妥昔单抗β与化疗周期的组合将在第三个化疗周期开始(图1)。地努妥昔单抗β将以10mg/m2的固定日剂量施用，作为每个治疗周期内预定天数的24小时连续输注给予(表11)，总共6次输注。[0163]累积剂量水平定义为患者在整个治疗过程中预期接受的地努妥昔单抗β总量。较高的累积剂量水平反映患者将接受更多的总治疗天数(尽管输注率不会更高)。[0164]基于gpoh或cojec的可变治疗天数的计划的累积地努妥昔单抗β剂量(mg/m2)呈现在表。更多细节见章节0。[0165]表8计划的累积地努妥昔单抗β剂量[0166]方案：gpohacojecb组合疗程数量56累积地努妥昔单抗β剂量水平???1190mg/m2140mg/m21(起始剂量水平)250mg/m2180mg/m22310mg/m2210mg/m23350mg/m2240mg/m2[0167]缩写：cojec＝顺铂、长春新碱、卡铂、依托泊苷和环磷酰胺，gpoh＝德国儿科肿瘤学和血液学[0168]a每个21天周期的详细信息参见表10[0169]b每个10天周期的详细信息参见表11[0170]剂量递增和递减过程，包括接受给药的患者数量，将遵循贝叶斯最佳间隔(boin)设计，以确定新患者入组时推荐的累积地努妥昔单抗β剂量水平(章节6.7.3)。决定地努妥昔单抗β剂量递增或递减的毒性评估将在与地努妥昔单抗β联合的前2个(gpoh)或3个(cojec)诱导化疗周期中进行。初级dlt观察期(gpoh的2个诱导化疗周期和cojec的3个诱导化疗周期)由图1中每个方案的灰色阴影区域表示。剂量限制性毒性在章节8.1.1中限定。[0171]计划进行两次累积剂量水平递增和1次累积剂量水平递减。地努妥昔单抗β施用和剂量递增/递减规则的详细信息在章节6.7.3中描述。地努妥昔单抗β施用期间化疗治疗的剂量调整程序在章节6.2中描述。[0172]dmc将负责安全监督以及剂量选择和修改决定。[0173]推荐的2期剂量(rp2d)将由mtd或最大施用累积剂量水平(如果未达到mtd剂量)决定。[0174]4.2研究设计的科学原理[0175]神经母细胞瘤是最常见的儿科颅外肿瘤，仍然是儿童癌症死亡的主要原因。尽管强化多模式治疗——包括化疗、自体造血干细胞挽救的hdc、手术切除原发肿瘤、放疗、残留疾病治疗和用抗gd2单克隆抗体进行免疫治疗——有改善，具有高危神经母细胞瘤的儿童的长期生存率在5年仍然在60％以下。[0176]由于高危神经母细胞瘤最有力的预后因素之一是对诱导治疗的转移性应答，目前改善高危神经母细胞瘤儿童总体结果的努力集中在确定最佳诱导治疗方案上。合作组(如gpoh和cojec)使用的主要诱导化疗方案在单独的临床研究中产生的应答率在50％和75％之间。在诱导化疗期间使用地努妥昔单抗β的潜在益处是未知的。因此，本研究将对地努妥昔单抗β疗法与已建立的诱导化疗方案联合以治疗既往未治疗的高危神经母细胞瘤的可行性和耐受性进行系统评价。[0177]在开始一项随机临床研究之前，有必要确定与化疗方案如gpoh或cojec组合的地努妥昔单抗β的适当累积剂量水平。地努妥昔单抗β将以10mg/m2的固定日剂量作为连续输注给予。目标是确定适当的地努妥昔单抗β累积剂量水平而不会显著超过其先前在每个诱导化疗方案中建立的单疗法治疗密度，以供进一步研究。[0178]4.3剂量的合理化[0179]4.3.1起始地努妥昔单抗β输注持续时间的原理[0180]选择与gpoh和cojec诱导化疗方案一起施用的起始累积剂量是基于以35天间隔施用10天(100mg/m2/疗程)后的药代动力学(pk)数据(12)。[0181]2种计划的治疗诱导化疗方案的地努妥昔单抗β输注持续时间：[0182]·gpoh：起始地努妥昔单抗β输注持续时间＝10mg/m2×5天(50mg/m2/疗程)，治疗间隔为21天。[0183]·cojec：起始地努妥昔单抗β输注持续时间＝10mg/m2×3天(30mg/m2/疗程)，治疗间隔为10天。[0184]4.3.2在诱导化疗方案中地努妥昔单抗β施用的时机选择的原理在诱导化疗方案中延迟开始地努妥昔单抗β施用的原理是通过减少化疗和地努妥昔单抗β的重叠来最小化联合毒性的风险。具体而言，化疗药物诱导的潜在肾毒性与地努妥昔单抗β诱导的毛细血管渗漏的组合被特别考虑以使安全风险最小化。[0185]随着化疗和地努妥昔单抗β的同时施用，逐渐增加的起始输注持续时间增加了天数，以适应周期内的时间安排，这将有助于确定与过度补水联合的可行性。[0186]4.3.3整个诱导方案中剂量方案的合理化[0187]4.3.3.1起始剂量方案的原理[0188]地努妥昔单抗β起始累积剂量水平的基本原理源自gpoh或cojec诱导化疗方案中地努妥昔单抗β的计划治疗密度与siopen单一疗法长期输注(l ti)地努妥昔单抗β研究中使用的治疗密度的比较(11)。[0189]在单一疗法lti地努妥昔单抗β研究(10天；10mg/m2/天；35天治疗间隔，5个周期)中，在维持治疗中在175天内给予的500mg/m2的累积剂量被确定为可行且耐受性良好。然后通过将累积剂量除以维持治疗的持续时间(＝2.86mg/m2×天)来计算治疗密度。[0190]预期在维持和诱导之间的治疗耐受性相似，将2.86mg/m2×天的治疗密度用作计划与诱导化疗方案gpoh(累积剂量水平1)和cojec(累积剂量水平1)联合给予的地努妥昔单抗β的首次输注持续时间的目标范围。[0191]由于诱导化疗方案的长度不同，因此为每个队列的第一个剂量水平计划了不同的累积地努妥昔单抗β起始剂量。这样做是为了在2个队列中的每个队列中实现地努妥昔单抗β治疗密度，该密度与之前在单一疗法lti研究中使用的密度范围相似。该计划的结果列于表9。[0192]表9每个诱导化疗队列的第一剂量水平的累积地努妥昔单抗β起始剂量[0193][0194]缩写：cojec＝顺铂、长春新碱、卡铂、依托泊苷和环磷酰胺；gpoh＝德国儿科肿瘤学和血液学；lti＝长期输注。[0195]4.3.3.2 gpoh或cojec诱导化疗方案规划的剂量计划[0196]在gpoh或cojec诱导化疗方案的背景下，地努妥昔单抗β计划使用多达4个累积剂量水平。它们通过化疗周期内不同的地努妥昔单抗β输注持续时间定义。gpoh或cojec诱导化疗方案的累积剂量水平分别列于表10和表11中。[0197]4.3.3.3地努妥昔单抗β剂量探索策咯与gpoh诱导化疗方案相结合的原理[0198]分配给该研究的第一个gpoh队列的新诊断的神经母细胞瘤高危患者将从累积剂量水平1开始。在整个诱导方案期间，地努妥昔单抗β的输注持续时间将在整个累积剂量水平1中保持一致。如果毒性是可以接受的(估计dlt概率《33％，见章节6.7.3)，则将探索累积剂量水平2。通过在第二组合周期中将输注持续时间1增加到输注持续时间2来实现递增。设计这种递增模式的基本原理是在地努妥昔单抗β疗法的后续周期中观察到的地努妥昔单抗β毒性降低(13)。患者将在第一个联合周期中接受较短的输注持续时间，随后在第二个联合周期中接受较长的输注持续时间。在累积剂量水平3中，所有输注持续时间增加至输注持续时间2并在整个诱导方案中保持一致。[0199]在评估dlt以确定第一个联合周期期间的地努妥昔单抗β剂量递增或递减后，后续联合周期中使用的输注持续时间将不改变，累积剂量水平2的第三个n6周期除外，其中选择输注持续时间2是为了更好地平衡计划的总剂量。[0200]地努妥昔单抗β递减将遵循相同的策略。累积剂量水平-1的递减是通过在第一个联合周期中从输注持续时间1减少到输注持续时间-1(对于gpoh)来实现的，但由于地努妥昔单抗β在后续周期中的毒性特征改善，因此在随后的联合周期中不减少(13)。[0201]表10 gpoh诱导化疗方案联合地努妥昔单抗β的给药天数和总累积剂量水平[0202][0203]缩写：gpoh＝德国儿科肿瘤学和血液学；n5＝顺铂、依托泊苷、长春地辛；n6＝长春新碱、达卡巴嗪、异环磷酰胺、多柔比星；总剂量＝地努妥昔单抗β的总剂量，单位为mg/m2。[0204]整个诱导方案计划的总剂量以mg/m2表示。[0205]灰色阴影联合周期代表主要剂量限制毒性(dlt)观察期。[0206]4.3.3.4地努妥昔单抗β剂量探索策略与cojec诱导化疗方案相结合的原理[0207]分配给该研究的第一个cojec队列的新诊断的高危神经母细胞瘤患者将从累积剂量水平1开始。在整个诱导方案期间，地努妥昔单抗β输注持续时间1将在整个累积剂量水平1中保持一致。如果毒性是可以接受的(估计dlt概率《33％，见章节6.7.3)，累积剂量水平2的剂量递增将通过在第二个联合周期中从输注持续时间1变为输注持续时间2来完成。设计这种递增模式的基本原理是在地努妥昔单抗β疗法的后续周期中观察到的地努妥昔单抗β毒性降低(13)。患者将在第一个联合周期中接受较短的输注持续时间，随后在第二个联合周期中接受较长的输注持续时间。在累积剂量水平3中，所有输注持续时间增加至输注持续时间2并在整个诱导方案中保持一致。[0208]地努妥昔单抗β剂量递减将遵循相同的策略。累积剂量水平-1的递减是通过在前2个联合周期中从输注持续时间1减少到输注持续时间-1(对于cojec)来实现的，但由于地努妥昔单抗β在后续周期中的毒性特征改善，因此在第三个联合周期中不减少(13)。[0209]在评估毒性以确定第一个联合周期期间地努妥昔单抗β剂量递增或递减后，用于后续联合周期的输注持续时间不变。[0210]表11 cojec诱导化疗方案联合地努妥昔单抗β的剂量安排[0211][0212]缩写：cojec＝顺铂、长春新碱、卡铂、依托泊苷和环磷酰胺a长春新碱、卡铂、依托泊苷；b长春新碱、顺铂；c长春新碱、环磷酰胺、依托泊苷；地努妥昔单抗β的总剂量，单位为mg/m2。[0213]整个诱导方案计划的总剂量以mg/m2表示。[0214]灰色阴影联合周期代表主要剂量限制毒性观察期。[0215]4.4研究结束定义[0216]如果患者完成了研究的所有阶段，包括活动计划(soa)表中显示的最后预定程序，则认为患者己完成研究治疗(参见章节1.1)。[0217]研究结束定义为最后一名患者接受标准hdc/asct或开始新的神经母细胞瘤治疗方案代替hdc/asct后100天，以较早者为准。[0218]5.0研究群体[0219]不允许前瞻性批准方案偏离纳入和排除标准，也称为方案放弃或豁免。[0220]5.1纳入标准[0221]如果患者符合以下所有纳入标准，则他们有资格参加研究：[0222]1.根据inrgss，已确定神经母细胞瘤m期诊断。[0223]2.年龄≥18个月且《18岁。[0224]3.体重：》12kg。[0225]4.丙氨酸转氨酶(alt)和天冬氨酸氨基转移酶(ast)《10×正常值上限(uln)，总胆红素《1.5×uln，基于特定年龄的参考范围。[0226]5.肌酐清除率≥70ml/min/1.73m2或肌酐《1.5×年龄校正后的uln。[0227]6.超声心动图缩短分数≥27％或超声心动图射血分数》50％。[0228]7.能够遵守预定的随访和毒性管理。[0229]8.女性患者如果未怀孕、未哺乳且至少符合以下条件的1种，则有资格参加：[0230]i)不是有生育潜力的女性(wocbp)。[0231]or[0232]ii)同意在治疗期间和最后一剂地努妥昔单抗β后至少1年内遵循避孕指导的wocbp。[0233]9.男性患者必须同意在治疗期间和最后一剂地努妥昔单抗β后至少1年内使用避孕措施和在此期间避免捐精。[0234]10.父母或监护人能够表示同意，儿童在适当时表示同意，包括遵守知情同意书(icf)和本方案中列出的要求和限制。[0235]5.2排除标准[0236]如果以下任何排除标准适用，则患者被排除在研究之外：[0237]1.以前针对神经母细胞瘤的癌症特异性治疗。[0238]2.在第一剂地努妥昔单抗β入组前21天内进行过大手术(开放性肿瘤活检或中心线放置不被视为大手术)。[0239]3.严重急性或慢性感染或需要肠胃外治疗的传染病的病史或证据，除非在入组前至少4周完全治愈。[0240]4.有脊髓受累的患者(有症状的患者或如果在影像学检查中发现以确立诊断；没有对所有患者进行脊髓受累筛查)。[0241]5.任何其他疾病、代谢或心理功能障碍、体格检查结果或临床实验室结果合理怀疑禁忌使用研究药物或使患者处于不可接受的治疗并发症风险中的疾病或病症。[0242]5.3生活方式注意事项[0243]参与本研究不需要生活方式限制。[0244]5.4筛选失败[0245]筛选失败定义为同意参与临床研究但随后未进入研究的患者。需要一组最小的筛选失败信息，以确保透明地报告筛选失败患者，以满足报告试验的统一标准发布要求，并响应监管机构的查询。最少的信息包括人口统计学、筛选失败详细信息、资格标准和任何严重ae(sae)。[0246]不符合参与本研究标准(筛选失败)的个人将不会被重新筛选。[0247]6.0研究治疗[0248]6.1研究治疗施用[0249]6.1.1地努妥昔单抗β[0250]本研究中正在研究的研究治疗是鼠-人嵌合单克隆抗gd2免疫球蛋白(ig)gl抗体地努妥昔单抗β，主办方将以液体浓缩物的形式提供给中心，用于制备静脉输注溶液。[0251]将小瓶用涂有碳氟化合物的卤化丁基橡胶塞子封闭，并用铝制翻盖密封。相应批次的地努妥昔单抗β的实际含量将在小瓶的标签上注明。[0252]6.1.2地努妥昔单抗β施用[0253]如药房手册所述，地努妥昔单抗β将在现场用含l％人白蛋白的0.9％氯化钠溶液稀释。10mg/m2/天的个体剂量将根据患者的体表面积计算。[0254]地努妥昔单抗β必须根据本研究方案中描述的程序施用。只有参加本研究的患者可以接受研究治疗。只有授权的现场工作人员可以提供或管理地努妥昔单抗β。[0255]地努妥昔单抗β的连续输注将在每个化疗周期指定的时间点开始(章节6.2)。出于安全原因，建议在早上开始使用地努妥昔单抗β。输注的总持续时间将取决于为每个患者和周期计划的地努妥昔单抗β输注持续时间。每个iv制剂将包含一个针对特定患者的24小时剂量(10mg/m2地努妥昔单抗β)。[0256]地努妥昔单抗β将使用电子输液泵以2ml/h±0.4ml/h的流速通过连续输注递送(有关地努妥昔单抗剂量修改的详细信息，参见章节6.7)。大约每24小时更换一次含有地努妥昔单抗β的iv制剂。[0257]如果可能，患者应在每周期内接受计划总剂量的地努妥昔单抗β。如果在计划施用期间停止输注或流量下降，则计划流量不能超过2ml/h，但治疗时间可延长计划时间的20％，以按计划完成每周期的剂量(每日施用应超过24±4.8小时[允许20％误差＝20％规则]持续时间)。注意，只要不超过当天输液的最大流速和持续时间(28.8小时)，流速的调整可延续到第二天输液。[0258]在冰箱(2℃至8℃)中累积储存72小时后，地努妥昔单抗β的化学和物理使用稳定性已被证明在25℃(50ml注射器)下长达48小时，在37℃(250ml输注)下长达7天。输注溶液必须在无菌条件下配制。打开的装有剩余抗体溶液的小瓶必须立即丢弃。施用于患者的地努妥昔单抗β的制备将在药房手册中描述。[0259]输注时间[0260]剂量递增和递减将通过在给定化疗周期内以10mg/m2/天的地努妥昔单抗β治疗天数的变化来实现，导致不同的总输注持续时间。因为每个iv制剂将包含一个24小时剂量(10mg/m2)，所以具有地努妥昔单抗β的iv制剂的数量对应于治疗天数。[0261]累积剂量水平诱导化疗方案由5个(gpoh与地努妥昔单抗β)或6个(cojec与地努妥昔单抗β)周期组成，用于评估组合。[0262]对于给定诱导方案的所有周期，计划的输注持续时间并不(总是)相同。在给定诱导方案的化疗周期之间使用可变输注持续时间。出现这种差异的原因是预期在后续治疗周期中对地努妥昔单抗β的治疗耐受性增加。[0263]给定诱导化疗方案周期之间输注持续时间的变化导致不同的累积剂量水平。[0264]在gpoh队列(表10)和cojec队列(表11)中诱导化疗与地努妥昔单抗β组合的背景下，地努妥昔单抗β计划的不同累积剂量水平导致剂量递增和递减，并且通过在化疗周期内改变地努妥昔单抗β的输注持续时间限定每个累积剂量水平。[0265]6.1.3化疗[0266]在gpoh(顺铂、依托泊苷、长春地辛、异环磷酰胺、达卡巴嗪、长春新碱和多柔比星)和cojec(顺铂、长春新碱、卡铂、依托泊苷和环磷酰胺)诱导期间施用的化疗药物将由研究中心提供。[0267]施用化疗的详细信息将在药房手册中进行描述，并且应参考相应的产品标签以获取更多信息。在crf中将包含施用的所有治疗的详细信息，包括但不限于剂量、剂量中断和剂量修整。[0268]6.2化疗周期联合地努妥昔单抗β的组成[0269]有关化疗周期的详细信息，参见图1，有关地努妥昔单抗β剂量调整指南的详细信息，参见章节6.7。[0270]一般评论：[0271]·考虑到同时给予的药物数量，包括水化、化疗、地努妥昔单抗β和支持性护理以及pk取样的需要，建议患者具有双腔中心静脉导管以方便他们的护理。[0272]·将根据机构标准使用止吐药。由于免疫抑制活性，不允许使用皮质类固醇。[0273]·不应施用心脏保护剂右雷佐生。[0274]6.2.1地努妥昔单抗β和gpoh诱导化疗[0275]诱导治疗将以21天为周期进行18周。每21天将给予两个不同的疗程。[0276]gpoh诱导化疗方案以21天为周期施用，具体取决于血液学恢复情况和其他器官毒性的恢复情况。[0277]n5的第一个周期将没有地努妥昔单抗β。其余周期将与地努妥昔单抗β联合。[0278]6.2.1.1不用地努妥昔单抗β的n5周期[0279][0280][0281]6.2.1.2使用地努妥昔单抗β的n6周期[0282][0283][0284][0285][0286]6.2.1.3使用地努妥昔单抗β的n5周期[0287][0288][0289][0290][0291]6.2.2地努妥昔单抗β和cojec诱导化疗[0292]诱导治疗将以10天为周期进行10周，并且无论嗜中性粒细胞或血小板计数和感染是否得到控制都会继续进行。每10天将给予三个不同的疗程。如果gfr《80ml/min×1.73m2，请咨询主办方或cro医疗监督员。[0293]cojec诱导化疗方案以10天为周期施用。[0294]建议在诱导周期b期间采用g-csf 5μg/kg/day sc，在最后一次化疗后24小时开始，并在下一个疗程开始前一天停止，最后一次g-csf注射和化疗的开始之间的间隔至少为24小时。[0295]不允许使用聚乙二醇-非格司亭。[0296]由周期a和周期b组成的前2个周期将不用地努妥昔单抗β。其余周期将与地努妥昔单抗β联合使用。[0297]第一周期a和b没有地努妥昔单抗β。[0298]6.2.2.1不用地努妥昔单抗β的周期a[0299][0300][0301]6.2.2.2不用地努妥昔单抗β的周期b[0302][0303][0304][0305]6.2.2.3使用地努妥昔单抗β的周期c[0306][0307][0308][0309]6.2.2.4使用地努妥昔单抗β的周期b[0310][0311][0312][0313]6.2.2.5使用地努妥昔单抗β的周期a[0314][0315][0316][0317]6.3准备/处理/储存/责任[0318]1.研究方或指定人员必须确认所有收到的地努妥昔单抗β在运输过程中都保持了适当的温度条件，并且在使用地努妥昔单抗β之前报告和解决了任何差异。[0319]2.只有参加研究的患者可以接受研究治疗，并且只有授权的研究中心工作人员可以提供或管理研究治疗。地努妥昔单抗β必须根据标记的储存条件储存在安全、环境受控和监控(手动或自动)的区域，仅限研究方和授权的研究中心工作人员接近。[0320]3.研究方、机构或医疗机构负责人(如适用)负责地努妥昔单抗β问责制、核对和记录维护(即接收、核对和最终处置记录)。[0321]4.药房手册中提供未使用的地努妥昔单抗β最终处置的进一步指导和信息。[0322]研究方、研究中心工作人员或医院药剂师必须使用药物责任表保存所有研究药物的接收和分配的充分记录。这些表格必须随时可供查阅。[0323]6.4最小化偏差的措施：随机化和盲法[0324]这是一项非随机化的开放标签研究。[0325]6.5研究治疗依从性[0326]将在研究中心经过适当培训的工作人员的监督下对患者进行研究治疗。[0327]6.6伴随治疗[0328]如果对伴随治疗或既往治疗有任何疑问，应联系cro医疗监督员。[0329]附录2中提供了排除的药物/疗法的清单。[0330]神经性疼痛是地努妥昔单抗β的预期副作用。患者将接受加巴喷丁和iv吗啡。如果患者在首次输注地努妥昔单抗β期间未经历明显疼痛，则可根据研究方的判断修改iv吗啡的使用。预计会出现炎症副作用，需要与退热药联合用药。建议抗组胺药预防和预防胃炎。这些伴随药物的施用说明包含在附录3中。[0331]6.6.1救援医学[0332]地努妥昔单抗β必须由准备处理严重过敏反应(包括过敏反应)的医疗保健专业人员施用。地努妥昔单抗β的输注必须在可立即获得全面复苏服务的环境中开始。[0333]6.7剂量修改[0334]化疗毒性的剂量修改可见章节6.2。[0335]6.7.1地努妥昔单抗β剂量修改的一般指南[0336]之前使用地努妥昔单抗β的经验显示在随后的周期中地努妥昔单抗β毒性降低。因此，在这项研究中，根据本节中描述的剂量修改，在第一个治疗周期中，地努妥昔单抗β输注流速可降低或中断。由于地努妥昔单抗β相关毒性而需要超过2天的治疗中断的患者在与主办方或cro医疗监督员讨论后可能停止研究。，根据章节6.7.1.1，如果在计划的施用期间停止了输注或流速降低，则输注可以恢复至原始输注速率，但不能更高；治疗持续时间可以延长计划时间的20％，以便按计划完成每周期的剂量(例如：如果计划持续5天＝120小时，则允许延长至144小时)(20％规则)。[0337]dmc将监测和考虑在每周期中可以安全施用的地努妥昔单抗β总剂量，以确定推荐的rp2d。[0338]将通过改变输注流速或中断输注来进行地努妥昔单抗β剂量修改。这通常发生在nci-ctcae 5.0版中定义的3级或4级毒性事件中。[0339]6.7.1.1地努妥昔单抗β输注速率修改[0340]地努妥昔单抗β相关≥3级毒性的地努妥昔单抗β输注速率修改如下：[0341]·对通过输血纠正的≥3级血液学毒性没有修改，对与化疗相关的≥3级白细胞减少没有修改。[0342]·对地努妥昔单抗β相关≥3级毒性，除了如下所述，停止地努妥昔单抗β输注。[0343]-如在1天内用支持措施进行了毒性解决或改善至≤2级，则地努妥昔单抗β可在50％流速减低(1 ml/h)下恢复以完成处方剂量。如患者在较低流速下耐受地努妥昔单抗β(即，毒性保持在≤2级)共12小时，剂量可增加至100％流速(2ml/h)。如果在计划的应用期间已经停止输注或流量减少，流量不能超过2ml/h，但治疗时间可以延长计划时间的20％，以完成计划的每周期的剂量(例如：如果计划5天＝120小时的持续时间，则允许最多延长144小时)。如果在延长20％的时间结束时未完成全部剂量，则应停止输注，并记录此时输注的总剂量。[0344]-如果在100％流速(2ml/h)时再次出现毒性(≥3级)，将停止施用并以50％输注速率(1ml/h)重新开始。如果通过支持措施毒性消退或改善至≤2级，则将以较低速率完成规定剂量的输注。流量不能超过2ml/h，但治疗时间可以延长计划时间的20％，以完成计划的每周期的剂量(例如：如果计划5天＝120小时的持续时间，则允许最多延长144小时)。[0345]-如果在较低流速下给予地努妥昔单抗β时再次出现毒性(≥3级)，将终止该周期的治疗。[0346]6.7.2不需要地努妥昔单抗β输注速率修改的预期毒性[0347]观察到以下预期毒性时不需要修改输注速率，前提是这些毒性被研究方以及患者和父母或监护人判断为可以容忍。[0348]·3级疼痛。[0349]·3级发烧。[0350]·3级恶心以及呕吐和腹泻。[0351]·2级皮肤毒性(稳定的3级荨麻疹除外，它保持稳定和可耐受，或在24小时内通过治疗[例如，静脉注射苯海拉明]得到改善)。[0352]·3级电解质失衡(尤其是在没有中枢神经系统[cns]症状和后遗症的情况下低钠血症《130mmol/l)，其在24小时内通过治疗得到改善。[0353]·在下一个地努妥昔单抗β治疗疗程之前恢复到1级的3级肝毒性。[0354]·仅主观发现的3级神经毒性(例如刺痛、手热或冷等)[0355]·性能(30％至《50％，见章节9.2.4)。[0356]·视力调节受损可通过有色或无色眼镜矫正。[0357]·口味改变。[0358]附录4描述了与产品相关的特定毒性，包括早期检测和管理的指南。[0359]6.7.3地努妥昔单抗β剂量递增/递减[0360]地努妥昔单抗β剂量递增和递减过程(剂量探索过程)基于根据boin方法进行的dlt评估(19，19)。[0361]在boin设计下，通过将当前累积剂量水平下观察到的dlt率与预先指定的毒性耐受区间进行比较，确定剂量增加、剂量减少或保持相同累积剂量水平的决定。如果观察到的dlt率小于或等于区间的下限，则累积剂量水平递增。如果观察到的dlt率大于或等于区间的上限，则累积剂量递减。如果观察到的dlt率在区间内，则累积剂量保持不变。[0362]该临床研究的目标dlt率为33％，相应的预先指定的地努妥昔单抗β剂量递增和递减界限分别为0.260(λe)和0.395(λd)。用于确定下一个队列的剂量是否递增、递减或保持不变的观察到的dlt率将基于在当前剂量计划的上述时间窗内经历dlt的患者数量。如果观察到的dlt率是：[0363]·≤0.260，则下一个队列的地努妥昔单抗β剂量递增。[0364]·≥0.395，则下一个队列的地努妥昔单抗β剂量递减。[0365]·0.269《×《0.395，则下一个队列的地努妥昔单抗β剂量保持不变。[0366]在前2名患者单独入组和评估后，患者将以3名患者为一队列进行入组和评估。注意，在决定递增到下一个累积剂量水平之前，必须至少有2名耐受给定累积剂量水平的可评估患者可用。可评估的患者已经完成了主要dlt观察期而没有dlt，或者已经经历了dlt。在做出剂量变化决定之前，所有以剂量水平入组的患者都应该是可评估的。[0367]这种设计不会发生剂量跳跃。如果患者在完成主要dlt观察期之前出于dlt以外的任何原因被中断(并因此无法评估观察到的dlt率计算)，则患者将被替换。替换患者将被分配与不可评估患者相同的累积剂量水平。[0368]除非下文定义的研究停止规则另有要求，否则剂量递增阶段的招募将继续进行，直到达到最大样品量(gpoh和cojec队列中每个队列25名患者)。mtd将被定义为与化疗组合而具有最接近目标dlt率的估计dlt率的累积地努妥昔单抗β剂量水平。[0369]地努妥昔单抗β研究停止规则[0370]将重复每个化疗方案的地努妥昔单抗β剂量探索过程，直到出现以下情况之一：[0371]·包括预定义的可评估患者总数。[0372]·累积剂量水平-1的毒性概率点估计值高于33％。[0373]·10名可评估患者已接受相同累积剂量水平的治疗。[0374]如果在累积剂量水平1的地努妥昔单抗β的dlt评估期早期观察到不可接受的毒性或dlt，dmc将考虑累积剂量水平-1的剂量调整。[0375]6.8研究结束后的治疗[0376]研究结束后(如章节4.4定义)，患者将继续在他们的医生的护理下。[0377]8.0研究治疗的中断和受试者中断/退出[0378]8.1研究治疗的中断[0379]如其他地方所述，dmc有责任监测受试者在研究中经历的ae的性质和频率。[0380]在研究的剂量递增部分中断研究治疗的患者可被替换(见章节8.3)；研究中剂量扩展部分的患者将不被替换。[0381]关于在中断治疗、随访时收集的数据，以及关于需要完成的任何进一步评估，见soa表(章节1.1)。[0382]8.1.1剂量限制性毒性[0383]剂量探索过程的毒性评估将在每个诱导化疗方案的第一个联合周期内完成，因此每个化疗周期与地努妥昔单抗β联合评估一次。[0384]化疗联合地努妥昔单抗β的dlt评估期如下：[0385]·gpoh与地努妥昔单抗β：联合的前2个周期(n6、n5)；cojec与地努妥昔单抗β：联合的前3个周期(疗程c、b、a)。[0386]参见图1：gpoh或cojec诱导化疗方案联合地努妥昔单抗β的研究治疗队列的示意图。[0387]dlt定义为dlt评估期间发生的地努妥昔单抗β相关ae，其导致治疗中断或满足以下标准中的1个：[0388]·≥3级神经毒性。[0389]·≥3级心脏毒性。[0390]·4级严重，持续的神经性疼痛，对持续输注麻醉剂和其他辅助措施(包括利多卡因输注)无应答。[0391]·≥3级毛细管渗漏。[0392]·尽管进行了适当的液体管理，仍出现4级低钠血症(《120mmol/l)。[0393]·4级皮肤毒性。[0394]·3级视力毒性(即每个毒性量表的次全视力丧失)。[0395]·导致管理变化的任何4级毒性(实验室异常或非血液学毒性)定义为：化疗剂量减少或下一个周期的延迟(cojec方案和地努妥昔单抗β＞7天或gpoh方案和地努妥昔单抗β》14天)。[0396]·任何因机械通气/离子型支持/血液滤过的重症监护病房住院。[0397]·任何与疾病进展没有明显关系的死亡(5级毒性)。[0398]nci-ctcae 5.0版将用于所有严重性分级。诱导期延长和化疗剂量减少(由于≤3级毒性)将不被视为dlt，但将由dmc监控和考虑以确定rp2d。[0399]8.2停止规则[0400]8.2.1个体患者停止规则[0401]如果出现以下毒性，患者应停止地努妥昔单抗β并停止研究治疗：[0402]·3级(支气管痉挛)和4级(过敏反应)过敏反应。[0403]·≥3级血清病。[0404]·4级严重，持续的神经性疼痛，对持续输注麻醉剂和其他辅助措施(包括利多卡因输注)无应答。[0405]·任何以下神经毒性：[0406]-完成地努妥昔单抗β治疗后干扰日常活动2周以上的3级感觉变化。[0407]-3级客观运动无力。[0408]-3级视力毒性(即每个毒性量表的次全视力丧失)。[0409]·尽管进行了适当的液体管理，仍出现4级低钠血症(《120mmol/l)。[0410]·4级毛细血管渗漏综合征(4级包括呼吸机支持)。[0411]·4级皮肤毒性。[0412]·≥3级心脏毒性。[0413]·如果发生国际神经母细胞瘤应答标准(inrc)定义的疾病进展，患者将被中断方案，见附录6(18)。[0414]·如果由于毒性，包括地努妥昔单抗β的治疗周期的开始必须延迟超过1周(cojec方案和地努妥昔单抗β)或超过2周(gpoh方案和地努妥昔单抗β)，患者将被中断方案。除非研究方和医疗监督员之间达成协议，以根据延误原因、患者安全和健康而继续患者。[0415]8.2.2研究停止规则[0416]如果有任何患者出现以下毒性事件，则以下毒性事件将暂停dmc进行患者登记和审查：[0417]·4级神经毒性。[0418]·4级心脏毒性。[0419]·任何与治疗相关的死亡(5级毒性)。[0420]dmc将被告知上述任何毒性事件。此时参与研究的患者将继续研究治疗。[0421]dmc将决定：[0422]·修改或不修改的情况下继续研究，或[0423]·治疗队列关闭，或[0424]·终止整个研究。[0425]·修改与目前正在研究的患者相关的程序。[0426]8.3患者中止/退出研究[0427]·出于安全、行为、依从性或行政原因，父母或法定监护人可以随时将患者退出研究，或由研究方自行决定随时退出。[0428]·如果父母或法定监护人撤回同意，为了披露未来的信息，主办方可以保留并继续使用在该撤回同意之前收集的任何数据。[0429]·如果父母或法定监护人让患者退出研究，他/她可以要求销毁任何已采集但未测试的样品，研究方必须将此记录在研究中心的研究记录中。[0430]·根据inrc的进展性疾病(见附录6)。[0431]·需要从方案治疗中去除的不良事件或毒性。[0432]·研究方认为不允许持续参与的不合规行为。[0433]·研究由主办方终止。[0434]·关于在中断研究、随访时收集的数据，以及关于需要完成的任何进一步评估，见soa表(章节1.1)。[0435]如果患者被认为在主要观察期内不可评估，则在可评估患者少于所需数量的情况下，将考虑将新患者纳入当前队列。[0436]如果患者在完成dlt期间的75％天数之前退出研究，而在退出前没有经历dlt，则可以将额外的患者添加到该累积剂量中。[0437]由于治疗相关的毒