3款国产PD1食管癌一线数据谁家强，恒瑞、信达、君实激烈群殴！

　　如果说PDX在食管癌新辅治疗探索刚刚开始，释放的结果多源自小样本、单中心数据，证据级别还较低，目前放化疗/化疗仍是食管癌新辅的标准治疗。

　　那么PDX在晚期食管的应用已经水到渠成，从二线（Attraction-3，Keynote-181，Escort-1st，Rational-302）到一线（Keynote-590， Checkmate-648，Escort-1st，Orient-15，Jupiter-06），国内外已有多个前瞻性、多中心、随机、对照III期释放阳性结果，带来高级别循证医学证据，问题不再围绕是否能用。更多思考的是用谁（哪个产品）？给谁用？（优势人群）？怎么用？（剂量，联用方案，用药时长）安全性管理？ 首先，看疾病特征。2020 Globalcan显示，食管癌全球每年新发60.4w，死亡54.4w；中国每年新发32.4w，死亡30.1w；Informa数据显示，食管癌好发于亚洲，好发于男性（2.23：1）。 食管癌可分为两种组织学类型，鳞癌和腺癌，欧美以腺癌为主，病因学多为肥胖、胃食管反流等；中国以鳞癌为主（＞90%），病因学为吸烟、饮酒、进食腌制食品、热食等。多数国内外专家认为，鳞癌和腺癌应该按照两种疾病来治疗，建议临床研究分开入组，这点BMS做的很好，Checkmate-648仅入组鳞癌人群，腺癌人群则入组胃癌研究Checkmate-649，这与目前食管腺癌参照胃癌治疗相关；相反，MSD的Keynote-590则腺鳞癌一起入组，当然它预设了组织学作为分层因素（腺癌 vs 鳞癌），而单独做的胃癌研究Keynote-062。 食管癌早期症状不明显，进展期和晚期可表现为呕吐、胸背疼、恶质病等，典型特征为进行性吞咽困难。病理学诊断是“金标准”（内镜＋活检），影像学助于分期。早期（20%）诊断困难，发现时多为晚期（40%）。化疗时代晚期中位总生存为1年左右，5年生存率不足20%。免疫时代总生存可延长至13-17个月。 其次，谈治疗。早期以内镜治疗为主；进展期（可切＋不可切），可切的以手术治疗为主，不可切标准疗法为同步放化；晚期以药物为主的综合治疗，今天只谈晚期一线治疗（化疗/化疗＋PDX）。 市场有多大？

　　1. 据此计算晚期人数：60.4×0.4=24.16w（全球）；32.4×0.4=12.96w（中国）2. 晚期PDX市场（不考虑复发及不可且局晚期按晚期治），PDX年治疗费用按照4w RMB算，渗透率50% =12.96W ×4W/2=约 26亿RMB 有哪些药（化疗＋靶向＋免疫）？

　　1. 化疗药：化疗方案多以铂类为基础的双药治疗；欧美喜欢用CF方案（铂＋氟尿嘧啶），而中国则常用TP方案（铂＋紫衫）。2. 靶向药：目前食管癌未见明确驱动基因，靶向药开发停滞不前，参照胃癌，有HER-2突变可能使用抗HER-2治疗，剩下就是万金油抗血管生成类药物。3. 免疫药：以PDX为主，近年研究最火的，也是今天的主角。目前国内有一线适应症本土PDX只有恒瑞的卡瑞利珠单抗（2021年获批），君实、信达在路上（NDA状态），预计今年H1获批。药品适应症的获批是基于注册研究结果一般来说，适应症对应研究纳排标准人群，特例情况下缩小适应症是参照了亚组分析，发生在取得阳性结果的研究里，所谓优中选优，如：EGFR-TKI-吉非替尼最开始是全人群做的，全人群取得了优效性结果，开始也是批了全人群，后来为什么改为突变人群呢？人们发现，无论是亚组分析，还是同类研究，这类药获益仅体现在EGFR突变人群中，而非突变人群疗效反而不及化疗，由此缩小适应症“精确人群“，也开启了靶向药时代。小小联想下：PDX 参与的研究OS KM曲线几乎都存在早期交叉现象，与最开始不分人群的EGFR-TKI研究相似，提示目前在PDX治疗里，我们还没有选到最合适的biomarker（单一/组合）来分开两条曲线，找到最获益人群。有效性主要参照研究结果，考虑到伦理因素，特殊人群一般会被排除在研究外，这部分人群的疗效主要通过回顾性汇总分析、上市后的临床研究等来判断。安全性亦是参照研究结果，研究本身样本量终归是有限的，一些罕见/少见的不良反应就可能不被发现，因此新药获批后一般会开展IV期研究（广泛人群中探索安全性），各国药品监管机构也会要求药企在新药上市后，做好AE监测，主动监测，并在一定时间内进行汇报，不断修正产品说明书，也就是为什么我们经常会在产品说明书中见到“上市后安全性“这一项的原因。 最后主菜上场：扒一扒恒瑞、信达、君实三个本土PDX食管一线 III期研究。这里强调非头对头研究，不建议进行跨研究比较，这里只是给大家一个参考。 看下概况

　　看下基线

　　信达的样本量最高（可能与较多分层因素有关）；恒瑞的女性比例偏低，较年轻，既往放疗比例较高，但是也是唯一一个只纳入转移人群的研究，按照现有指南治疗来说这是最规范的，不可手术的局部进展期标准治疗模式为同步放化疗，而非直接按照晚期来治；PD-L1表达，恒瑞只测了TPS，君实只测了CPS，信达CPS/TPS都测了，根据TPS，恒瑞与信达相似，根据CPS，信达纳入更高比例的高表达人群，君实人群CPS条件最优。 看结果

　　总结来说，三个研究ORR都在70%左右，DCR在90%左右，mDoR为5.6-9.7个月，mOS为15.3-17个月，mPFS为5.7-7.2个月，≥3级TRAE发生率在60%左右。恒瑞的ORR，DCR最高，信达ORR提升是（较对照组）最高的；mDoR最长，且提升最高；君实的mOS最长，且HR最低为0.58；信达的mPFS最长，HR与恒瑞相同为0.56。