临床试验注册概述及其在神经病学领域的应用
临床研究数量庞大，研究质量参差不齐，临床试验注册使研究过程公开化、透明化，注册制度不仅有利于避免重复研究，更有利于减少发表偏倚、增加研究过程的规范性和结果的可信度，目前大量期刊要求临床试验提供注册号和原始研究数据，研究注册和数据共享已成为当今发展的主流趋势[-]。本文将概述临床试验注册的相关内容及其在神经病学领域的应用。
临床试验注册早期定义为在临床试验的初始阶段，在临床试验注册机构进行在线登记注册，填写注册表，将试验基本信息（包括注册标题、课题正式名称、申请者及研究负责人的基本信息及联系方式、研究机构实施地点、研究目的、研究类型、研究设计类型、伦理审查批件、研究计划书、知情同意书、纳入排除标准、干预措施、观察指标、受试者的基本信息、招募状态、研究统计方法、统计结果、数据采集管理以及数据共享信息等）公开上传，并在临床试验结束后公布临床试验结果，任何对该项目感兴趣的人（包括科研人员、试验赞助者、卫生从业人员、临床医生、受试者等）都可通过网络免费查询和评价已注册的临床试验，从而增加临床试验设计和实施的透明度[]。世界卫生组织（World Health Organization，WHO）将试验注册视为有关临床试验设计、过程和管理的国际公认信息的公开发布，这些详细信息都刊登在可公开访问由符合 WHO 标准的注册中心管理的网站上[]。
国际医学期刊编辑委员会（International Committee of Medical Journal Editors，ICMJE）的最新规则要求：所有发表在其成员杂志的临床试验都必须提供注册号，前瞻性临床试验须在纳入第 1 例受试者之前完成临床试验注册[]。临床试验注册不仅是在优秀期刊包括 JAMA、BMJ、NEJM 发表论文的必备条件，也是医学研究伦理的需要，是临床试验研究者的责任和义务。临床试验注册制度使临床研究的信息公开化，使研究过程更加规范化，增加试验结果的可信度；通过原始数据的共享，可促进多中心国际研究的发展；同时临床试验注册可提高类似或相同试验的知晓度，从而减少不必要的重复研究；此外，试验结果上传可减少发表偏倚，避免研究者选择性发表阳性研究结果而忽略或掩藏阴性结果[-]。
1970 年，美国为了减少临床研究结果的发表偏倚，首次提出“临床试验注册”的概念[]。1977 年美国癌症临床试验注册中心成立，是全球首个临床试验注册中心[]。2000 年美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）与美国医学图书馆依照 FDA 现代化法案的要求，共同创建了美国临床试验数据库（ClinicalTrials.gov）[]。2007 年世界卫生组织国际临床试验注册平台（World Health Organization International Clinical Trial Registration Platform，WHO ICTRP）建成，确认澳大利亚-新西兰临床试验注册中心、美国临床试验数据库、英国国际标准随机对照试验号注册库为首批一级临床试验注册机构，为临床试验提供全球统一的注册号，WHO ICTRP 的正式运行标志着临床试验注册制度在全球正式建立并运行。同年 6 月，中国临床试验注册中心（Chinese Clinical Trial Registry，ChiCTR）通过 WHO ICTRP 认证，成为全球第 4 个 WHO ICTRP 的一级注册机构[]。
ICMJE 认可任何 WHO ICTRP 的一级注册中心，包括 ClinicalTrials.gov 和 ChiCTR。目前 ICMJE 认可的临床研究注册平台共有 18 个，所有注册平台都由非盈利机构负责管理，并向公众免费开放，接受全球各地临床试验注册，可实现电子信息检索。
目前临床试验注册平台数量逐渐增加，各注册平台注册标准各异、监管水平参差不齐、平台间缺乏相互合作等问题逐渐暴露。为实现各注册平台的统一管理，WHO 牵头成立 WHO ICTRP，用于制定符合伦理及科学要求的国际临床试验注册的标准和规范，使参与卫生保健决策的人员能完整地查看试验相关信息，从而提高试验透明度，使临床试验结果更加真实可靠[]。
WHO ICTRP 主要由注册机构协作网和一站式检索入口构成，目前尚未提供临床试验注册服务，但 WHO ICTRP 的所有一级注册机构以及世界各地的注册中心都应向 WHO ICTRP 提交临床试验注册记录、实施过程及试验结果，并由 WHO ICTRP 面向公众公开全球所有临床试验，研究者、患者、临床医生等所有对此感兴趣的人都可在其检索平台免费查询正在进行或已完成的临床试验。WHO ICTRP 可指导临床试验在相应国家和地区注册，其主要功能包括：① 制定临床试验注册的规范和标准，提供试验注册及试验主要责任人等相关信息；② 提供符合 WHO 特定质量标准的临床试验注册网站链接；③ 设立协作程序，为临床试验提供全球唯一的临床试验注册编号，以鉴别在不同注册平台进行重复注册的同一临床试验；④ 建立世界范围内的注册检索查询平台，可通过临床试验编号或 WHO 临床试验数据集中的项目进行检索。
ClinicalTrials.gov 是全球首个也是目前使用最广泛、注册研究数量最大、区域最广的临床试验在线注册网，其网址为 https://clinicaltrials.gov/，该平台建立初期仅供美国临床试验注册，直至 2004 年才面向全世界公民提供免费的临床试验注册和检索服务。目前全球有 203 个国家共 272 177 个临床研究项目在 ClinicalTrials.gov 注册，其注册项目主要来源于美国，达 108 382 项，其次是欧洲，截至目前中国有 11 201 个临床研究项目在该平台注册，主要来源于台湾、北京、上海和广东地区，在四川省的主要医疗机构中，四川大学华西医院在该平台注册量位居首位。ClinicalTrials.gov 访问界面友好，注册制度完善，拥有良好的质量控制系统，被认为是国际化、透明化的临床试验注册平台典范。
2006 年由中国循证医学中心、Chinese Cochrane Centre 以及国际临床流行病学网华西资源与培训中心，联合 48 家国内核心期刊（目前为 52 家），共同成立中国临床试验注册与发表协作网，建立中国临床试验注册和发表机制。ChiCTR 凭借以上平台的支撑，逐步发展完善，成为 WHO ICTRP 的一级注册机构，符合 WHO ICTRP 和 ICMJE 的标准，其网址为 http://www.chictr.org.cn。四川大学华西医院是 ChiCTR 的主要办事所在地。目前共有 15 567 个临床研究项目在 ChiCTR 注册，其中源于中国的临床试验项目有 14 304 个。按项目主办单位进行统计，四川大学华西医院的试验注册数量位居第一。该平台注册内容按照 WHO 的最低注册要求，我国大陆和台湾需中、英双语注册，我国香港和其他国家/地区可英语注册。ChiCTR 不仅提供临床试验注册，还对临床试验质量进行监管，为研究者提供科研方法学指导和科研培训，使临床试验设计更加完善，网站还提供中央随机化分组和隐蔽分组服务，此外，ChiCTR 还参与指导研究报告及论文的写作发表[]。
目前 WHO ICTRP 要求所有的前瞻性随机对照试验都必须在试验开始前进行注册，干预性试验都应注册，但对观察性研究尚无统一要求，某些期刊杂志要求观察性研究提供注册号，可见未来观察性研究仍有需要注册的趋势[]。ChiCTR 要求所有在人体中进行的试验和采用取自人体的标本进行的试验都需要进行注册和公告，包含：① 各种干预措施的疗效和安全性的有对照或无对照试验（包括随机对照试验、队列研究、病例对照研究及非对照试验）；② 病因学研究；③ 预后研究；④ 包括各种诊断技术、试剂、设备的诊断性试验[]。
各个临床试验注册平台都提供申请注册指南，详细介绍注册具体程序及注意事项，概括总结为以下 5 步：① 建立该注册中心的申请者账户，设置用户名及登录密码，获取登录权限；② 登录用户界面，填写新项目注册信息表，上传伦理审查批件等相关文件；③ 完成注册，待审核结束后 2 周左右获取临床试验注册号；④ 上传试验原始数据，同步更新试验实施信息；⑤ 上传试验结果。
ICMJE 成员期刊要求拟发表的临床试验提供注册平台的名称及试验注册号。跨国进行的多中心临床试验，可在其实施所在国的 WHO ICTRP 一级机构分别进行注册，但需要进入 WHO ICTRP 去获取通用识别码，并将其填入注册表“在其他机构的注册号”栏内。非跨国实施的临床试验，在 ICMJE 推荐的临床试验注册平台进行注册，请勿在不同国家注册机构重复注册，以免增加双方注册机构和 WHO ICTRP 的鉴定工作。在中国实施的临床试验，推荐在 ChiCTR 注册，注册后信息会上传至 WHO ICTRP，不需要在其他国际一级机构进行重复注册。不同期刊杂志对临床试验的注册平台要求不同，部分期刊对注册平台有明确的限制，因此，在临床试验起始以及投稿前，应该仔细阅读目标期刊对注册平台的要求，选择恰当的期刊杂志。
ICMJE 新规则要求，所有临床试验进行动物伦理和临床试验的伦理审核。按照 WHO ICTRP 的规定，所有申请注册的临床试验均需提供伦理审查批件，鉴于有的伦理委员会要求研究者先注册后进行伦理审查，因此提交伦理审查批件的时间可在填报注册申请表的同时，也可于注册完成后提交，即先填注册表，获得注册号后研究者再提交伦理委员会审查；获得伦理审查批件后必需立即与网址工作人员联系上传伦理审查批件。对于尚未获得伦理审批的临床试验，也可在中国注册临床试验伦理审查委员会申请伦理审查，但需缴纳每项 3 000 元的临床试验伦理审查费用[]。
ICMJE 新规则要求临床试验注册的数据必须全部公开，2018 年 7 月及以后提交到 ICMJE 期刊的临床试验报告必须包含数据共享声明；2019 年 1 月 1 日后开始入组受试者的临床试验，必须在临床试验注册平台上提交数据共享计划。WHO 2017 年 6 月 19 日关于临床试验透明化联合声明要求，临床试验结果数据应上传至注册机构共享。ChiCTR 鼓励研究者使用临床试验公共管理平台（网址 http://www.medresman.org），进行临床试验管理和原始数据共享[]。
目前，神经病学领域的临床试验主要集中在 ClinicalTrials.gov 和 WHO ICTRP 的一级注册中心进行注册，最常见的脑卒中在 ClinicalTrials.gov 的注册量达 4 091，居神经科疾病首位，阿尔茨海默病、多发性硬化、癫痫的注册量分别为 1 872、1 660、1 401，且年注册量呈逐渐上升趋势。在 PubMed 中检索“癫痫”相关临床试验总共有 5 005 篇文献报道，近 10 年的临床研究报道量为 1 439，近 5 年研究报道量 685；WHO ICTRP 中截至目前“癫痫”相关临床试验注册总量为 1 607，近 10 年注册量为 723，近 5 年注册量 468。可见 WHO ICTRP 成立以来，癫痫相关的临床试验注册比例越来越高，但仍然有大量研究未经注册实施发表。神经系统其他常见疾病如脑卒中、阿尔茨海默病及多发性硬化等的临床试验研究注册情况与癫痫相似。
临床试验注册使试验过程更加规范化、透明化，试验原始数据及结果的公开有助于提升临床试验结果的可靠性及公信度，电子化信息管理使多中心临床试验实施更方便可行，推动脑卒中、多发性硬化等临床试验质量的提升。脑卒中等神经系统疾病发病率高，相关临床试验数量庞大且质量不齐，临床试验注册在一定程度上有助于避免相同课题的重复试验，利于研究人员寻找对共同研究领域感兴趣的合作方，促进多中心大样本临床试验的实施。研究者在产生新的科研想法时，需要及时检索查阅相关试验注册情况，及时进行新项目的注册。
目前，试验注册中心网站向注册的临床研究提供技术指导及监管，但具体试验质量的把控力度不够，加强专业人员对临床试验注册及实施过程中的督促指导，在试验开始阶段对试验计划和实施严格审核，可提升临床试验注册的应用价值。临床试验结果的公开有助于减少发表偏倚，但目前仍有 30%～50% 已完成的临床试验未发表[]。Lampert 等[]的研究结果显示，在 ICMJE 临床试验注册计划实施 10 年后，有 1/4 的小儿抗癫痫干预Ⅲ期临床试验未发表，选择性报告所致的发表偏倚可能会影响儿童癫痫治疗相关证据体系的建立。区域性临床试验注册中心网站常使用当地语言，使研究者阅读应用更加便捷，这也是推荐中国神经病学领域研究首选 ChiCTR 注册的原因之一，但是目前临床试验注册应用最多的还是 ClinicalTrials.gov。中国的脑卒中相关临床试验在 ClinicalTrials.gov 注册量为 295，在 ChiCTR 的注册量为 181，最主要的原因是目前各大期刊及评奖体系都认可 ClinicalTrials.gov，而 ChiCTR 等区域性注册中心虽然符合 WHO ICTRP 和 ICMJE 的标准，但仍存在部分期刊限制区域性临床试验注册中心的使用。目前，中国临床试验申请 ClinicalTrials.gov 注册时，较难获取该网站协议注册及结果系统账户，该网站建议中国的临床试验在 ChiCTR 注册，而 ChiCTR 注册的认可度低于 ClinicalTrials.gov。
WHO ICTRP 建立以来，临床试验注册越来越受重视，注册制度日益完善，但仍存在改进提升空间。对于临床试验注册的发展，我们建议：① 采用各种方式加大临床试验注册宣传力度，提升研究者的注册意识，举办临床试验注册相关培训讲座；② 制定相关政策及法律法规，强制要求在所有期刊发表的临床研究都必须注册；③ 提升各大期刊对临床试验阴性结果的报道意识，减少发表偏倚；④ 完善临床试验注册中心对临床试验的监督管理，从研究计划开始，加强临床试验技方法指导；⑤ 统一协调期刊对临床试验注册的要求，推广 ChiCTR 等区域性注册中心的应用。
总之，临床试验注册是提高科研质量、提升医学研究公信度的关键步骤之一，其面向公众提供免费的注册和查询服务，确保临床试验的关键信息公开化和规范化。临床试验研究者都有责任和义务进行注册。