GCP专栏笔记｜李宾：一起来读ICH-GCP E6(R2)（七）

时间：2023-08-14

　　（本篇笔记根据录音整理而成，未经研师审阅，完整视频可以前往金玉良研服务号观看）

　　各位同仁，大家下午好！很荣幸今天下午和大家一起再次学习ICH GCP的一些内容。尽管学习ICH GCP很枯燥，但是ICH GCP里面的每个字都是非常非常重要的，每一个字都需要有正确的理解，都要记住。最近，中国要加入ICH成为ICH成员之一，这对我们来说是个很好的消息。所以认真学习ICH GCP显得更加重要。

　　现在我们来看幻灯片5.19-稽查

　　申办方做稽查要考虑哪几个方面？稽查的目的就是要保证临床研究高质量的实施，同时符合方案，SOP，ICH GCP和有关法律法规的要求。大家对AUDIT可能没有清晰的定义，实际上它有以下几个特点。

　　首先稽查是独立的，独立于项目之外。稽查是质量控制的一部分，质量控制有一个特点，自己不能对自己做的事进行质量控制，要由一组独立的人对自己做的事进行质量控制，这样才能达到质量控制的目的。比如说我们CRA，临床研究不是CRA做的，是研究者做的，研究者可以自己检查自己的质量，但是研究者很难发现自己的问题，所以我们需要CRA，CRA自己没有做临床研究，但是作为一个独立的团队来检查研究者临床研究的质量，这是一种质量控制。CRA有两个职能，一个是质量控制一个是项目管理，因为CRA参与项目之中，所以我们还需要稽查部门。稽查部门是完全独立于项目之外，这是稽查的一个重要特点。

　　申办方必须指派一个临床研究之外的或者临床研究系统之外的稽查员。所以稽查员不能是临床试验项目管理团队的一员，必须是临床试验管理团队之外的人员才可以。

　　另外，申办方必须确保稽查员经过相关的培训，有稽查的经验，这个稽查员的合格性要有书面的记录。稽查员要受过相关的培训，培训包括GCP的培训，SOP的培训还有有关稽查的培训。必须有稽查的经验，但是一个稽查员刚入行，没有经验，那怎么做稽查员呢？有两种办法，如果他有临床研究的经验或者监查的经验这也可以算是经验；第二，可以参与一些稽查，在稽查过程中得到锻炼，这样也可以来做稽查。

　　稽查员是否一定要有临床研究监查的经验或临床研究别的方面的经验？从现在来看，也不一定，有很多的稽查员实际做监查员的时间特别短，可能只做了几个月的监查就开始做稽查，也有可能之前完全没有做监查的经验也可以加入到稽查的队伍之中，从助理的稽查员开始做起，现在这样的情况都是有的，而且有的做的也不错。有的CRA和广大的稽查员觉得稽查比监查要高一级，我之前在加拿大做监查员时候，有一次在飞机上遇到一个女孩在电脑上做有关临床研究的事情，我就问她是否也是做监查员的，她说她是稽查员，口气里面显得比监查员要高一等。实际上不是这样的，只是工作的分工不同。这里也顺便提到一句，有的朋友认为做CRC比做CRA要低一等，实际上也不是这样的，发展的路线不一样，有的人认为CTA比CRA要低一等实际上也不是这样的，CTA可以做成高级的CTA，然后做QC manager，只是说不同的工作模块有不同的发展方向而已。

　　申办方要保证稽查是按照申办方的SOP来进行的，必须是书面的SOP，比如稽查什么？怎样做稽查？多长时间稽查一次？稽查报告的内容和形式是什么样的？

　　稽查有很多方面，我们最常见的是对研究者site的稽查，这是保证临床研究质量最重要的一个步骤。其他方面的稽查还包括对CRO的稽查，对CRO文件的稽查，对CRO办公室的稽查，对数据管理部门的稽查，对统计分析部门的稽查等等。但是最常见的、工作量最大的就是对研究者site的稽查。

　　稽查要按照稽查的程序来进行。比如我们要先发预约函确定稽查时间，稽查的时候要先开一个会说明稽查如何进行，让site准备哪些文件，让被稽查方准备哪些文件，然后是查看文件，有些文件需要copy时怎么走程序，然后稽查之后我们要出一份稽查报告要有跟进的CAPA计划，最后我们要发audit certificate等等。

　　项目经理在项目计划书里面要确定稽查计划。项目要做稽查，是在项目开始的时候做一次，项目进行过程中做一次还是项目结束的时候做一次等等都可以在项目计划里面进行确定。

　　稽查报告的书写一般是按照各公司的SOP进行，都是大同小异。稽查的计划和程序要与临床试验的具体情况相适应。比如一个研究是pivot study，是关键研究需要上报药监局，申报上市能否批下来，这样audit计划就要做得更勤一些、多一些，涉及的site也要多一些。也跟研究的种类和复杂程度有关，比如一二三期的临床研究稽查就要多一些，四期的研究稽查少一些，如果是registry真实世界研究稽查频率和程度就更低一些。所以不同的临床研究有不同的要求。临床研究越复杂对稽查的要求也更高一些。

　　美国FDA推出的risk based approach to clinical trial monitoring指导原则里面提到保证临床研究质量最关键的因素是方案的设计，我们在新药的研发过程中我们要尽量避免过度复杂的方案设计，方案设计越复杂问题越多，越难follow。

　　还有一个是受试者风险的程度，如果是仿制药的研究就可以放松一点，因为它的疗效我们是知道，如果是一类新药就要更谨慎一些。

　　稽查过程中的发现和观察到的事项需要做书面的记录。

　　为了保持稽查的独立性、客观性，通常来讲药监管理部门不会向申办方要稽查报告。申办方的稽查部门做了稽查，即使有很严重的稽查发现也是没有义务上报药监管理部门的，只是在特殊的情况下才需要报告药监局，比如说明显有违背GCP的情况或者在打官司的情况下。

　　如果有要求的话，申办方可以提供一个稽查证明。稽查证明是一个证书，上面列有项目名称，稽查时间，稽查发现等等，来证明做过稽查。

　　实际上围绕稽查还有很多内容，做CRA的朋友最主要学会如何应对稽查或准备稽查。顺便提一下GCP以外的几点，如何来应对稽查。

　　稽查工作是对临床研究整个工作的稽查，要确认整个临床研究是否合格，所以我们作为监查员需要配合稽查员的工作，但是也不要主动发掘问题，一般稽查员询问监查员问题时，只要问什么答什么，不要主动交代问题，这是稽查需要注意的一点。稽查过程中发现的问题不要马上和稽查员进行争论，如果要争论一定要拿出证据，即使能马上拿出证据也不要马上争论。如果稽查员发现什么问题，CRA或者被稽查的其他人员需要做的是把问题记录下来再去讨论找出答案，这样有些问题就会顺利的解决。

　　我在加拿大工作的时候，有一次我的site被加拿大卫生局稽查，CRC是一个老太太，她工作很认真，但是有点偏执狂，她不允许工作有任何一点问题，对每个问题都一丝不苟，是个很好的CRC。当加拿大的稽查员要过来的时候我就提醒她，如果稽查员发现什么问题不要和稽查员争论，把问题记下来就可以了。她回答说稽查不可能发现任何问题，后面稽查员来了，也是个老太太，稽查员在site工作了5天两个老太太整整吵了5天。最后稽查员终于发现了一个问题让CRC哑口无言，那个受试者妊娠验孕棒是从美国直接寄过来的，没有通过加拿大卫生局的批准，这就被作为一个稽查发现记下来了。其实这和CRC没有关系，但是CRC被气病了好久没上班，所以没有必要和稽查员争论，稽查员本来就是要发现问题的。

　　稽查员如果发现的都是小问题，只要不是关键问题，发现多一点也没有关系，后面解释清楚就解决了。不要逼着稽查员去发现关键问题。那个有关验孕棒没有经过加拿大卫生局批准的消息一周就传遍加拿大，所有的临床研究中心就重新去当地买试纸才解决这个事。临床研究本来就是个找问题的行业，想做的没有问题是非常难的。

　　Non-compliance就是方案违背但是比方案违背的范围广一些，只要是不依从都叫Non-compliance。

　　任何违背方案、GCP、相关法律法规的行为，不管是研究者还是申办方的人员，都要立刻引起申办方的关注，要采取行动。

　　Adendum的内容是2016年ICH GCP更新的部分，一旦发现比较严重的方案违背（一种是影响受试者安全性，受试者保护，第二是影响研究结果可靠性的）申办方要进行析因分析，采取适当的改正和预防措施。这一点加的很好，因为在ICH GCP增加这部分内容之前我们也经常有关于方案违背的讨论，什么样的方案违背才是严重的方案违背，什么样的是不严重的、一般的方案违背，实际上不同的公司、不同的项目都有不同的定义。但总体来讲，哪种方案违背是比较严重的呢？首先是影响受试者权益的算严重的，二是影响主要疗效指标的方案违背也是严重的方案违背。影响主要评价指标就是影响试验结果的，就是比较严重的，这是申办方需要采取措施的，我过去的经验，对方案违背进行规定的不是申办方、CRO，而是伦理委员会。

　　美国、加拿大的CRA一旦发现方案违背，第一件事情就是通知伦理委员会，但是伦理委员会的人力和判断力是有限的，所以伦理委员会就规定哪些方案违背伦理委员会收，哪些不收，比如影响受试者权益或安全性的，影响主要评价指标的，影响入排标准的方案等比较严重的方案违背伦理委员会就会收。但是CRA怕犯错误，还是所有的方案违背都报告给伦理委员会。后面伦理委员会就想办法，不收纸质版的方案违背报告，直接到网上报告，但是在网上报告就遇到问题，报告里面有个选项，该方案违背是否影响受试者安全性，如果你选择NO就无法上报，就通过这种方式拦截了部分报告。所以这一版的ICH GCP就对严重的方案违背进行了界定。

　　如果在监查或稽查过程中发现有严重的non-compliance行为，申办方要终止研究者参与临床研究并向药政管理部门进行汇报。方案违背也有几种说法，有的叫protocol deviation，翻译成中文是方案偏离，有的叫protocol violation，方案违反，有的规定方案偏离和方案违反等同，有的规定比较轻度的叫方案偏移、比较严重的叫方案违反。所以不同的公司定义不同。总体来说是有protocol deviation的多一些，因为方案违背的缩写是PD，如果缩写成PV容易与药物警戒混淆。

　　如果临床研究停止或暂停，申办方应该立即通知所有的研究者和药政管理部门，还要告知终止原因。现在临床研究终止的情况较少，我就碰到过一次，因为药品的疗效有问题。同时要通知伦理委员会。

　　不管临床研究最终完成还是中途停止，申办方都要准备临床研究报告提交给药政管理部门。临床研究总结报告缩写是CSR（clinical study report），使用clinical trial report的比较少。

　　临床研究总结报告的内容要求可以参见ICH GCP E3，ICH GCP E3对CSR有详细的说明。

　　对于多中心研究所有的研究者都要使用同一个方案，知情同意书每个site根据各个伦理委员会的要求可以有每个site的版本，但是方案每个site必须统一。

　　临床研究过程中要开研究者会。研究者会主要是把所有的研究者集中到一处一起进行方案的培训。最常遇到的一个问题是研究者在会上不同意研究方案，这就会对临床研究造成很大的困扰，研究者会开完了方案要修改确定不下来，这种情况是要尽量避免的，我们花很大的精力组织一次研究者会，但是会后方案却没有定下来，这个研究者会可以说是白开了，后面还要再开研究者会。所以开研究者会之前一定要各方沟通，使各方所有的研究者都了解方案、都同意方案，然后再开研究者会，不要在没有充分沟通的时候开研究者会。

　　临床研究选研究者是有标准的、有程序的，首先由一个feasibility study可行性研究，我们通过可行性研究在全国范围内甚至全球的范围内，寻找对我们研究有兴趣的研究者，这是临床研究的第一步，这个feasibility我们不需要与研究者面对面，通常是通过给研究者发信发问卷就可以了。这里大家就会有疑问，不和研究者见面只发信和问卷，研究者完全可以不理我们、不理睬这个研究，这也是可行性研究的一个部分，如果研究者不理睬问卷就说明研究者对研究不感兴趣，我们本来就不该选择这样的研究者，feasibility就是要选择对本研究感兴趣的研究者。通过feasibility从1000家中挑出100家，再对这100家做site selection visit/site qualification visit/pre-study visit，筛选出符合我们研究要求的研究者，同时也筛选出同意我们方案的研究者，这个过程中我们需要和研究者就方案进行初步的沟通，同意我们方案的研究者才可以参与研究，然后再开研究者会。这样就可以在一个统一的方案下开展临床研究，这是多中心临床研究的特点。

　　CRF表是用来收集试验数据的，各中心应该使用统一的CRF。对某些个别的中心可能需要收集额外的数据，这样就要提供额外的CRF，比如，一个三期临床研究在10个site进行，其中一个site的20个病人需要额外收集PK数据，这些病人就需要有额外的CRF，这种情况是可以的。

　　协调研究者和其他参与研究者的职责要在研究开始时进行书面的说明记录，这个体现在与研究者的合同中。在中国，协调研究者就是牵头单位的研究者，协调研究者的职责一般记录在与研究者签署的合同里，目前还没有额外的声明。研究者职责的另外一个记录是在研究者方案签字页protocol signature page上，方案签字页上有一个声明，研究者同意方案并愿意按照研究方案开展临床研究，开展临床研究要符合GCP，药品管理法规等要求。这也是一个记录。

　　所以研究者要按照统一的方式执行方案，按照方案的要求用统一的标准对临床研究的有关参数实验室检查发现进行评估，用统一的方式完成CRF表。为保持一致，多中心临床研究也经常使用中心实验室，报告更加一致。对实验室检查异常值，研究者也应该有一致的判断，但是在实际的临床研究过程中，不同的研究者对同一个实验室检查异常值的判断可能不同，比如转氨酶升高，有的研究者判断有意义需要报AE，有的研究者判断无意义，但是申办方应该有medical monitor，他会总体来看这些数据，如果认为研究者的判断有误，可以提出query，与研究者进行商量。

　　研究者之间的沟通要加强，使之更为顺畅。研究者之间的沟通有以下几个方面，比如协调研究者，比如一个site很长时间没有入组，CRA沟通无效果，但是如果牵头单位的PI出面沟通一下效果就会好很多。再一个就是研究者会，所有的研究者聚到一起进行交流，还有研究者中期会和总结会等交流。

　　今天的内容就到这里，谢谢大家！

　　互动答疑荟萃：

　　Q1：稽查员是否需要接受ISO质量管理标准的培训？

　　A：这个我没有听说过，稽查员一般是接受公司稽查部门的培训。可能有的公司有这个培训，不是所有的公司都有这个培训。

　　Q2：一个中心接受稽查后需要对一些问题进行整改，那么这些问题是否整改，改的怎样由谁来核实？

　　A：稽查发现的问题肯定是需要整改的。在临床研究这个行业对已经发生的问题是无法挽回的，比如说有一个字没有签，一个患者的知情同意书没有签，这是非常严重的一个稽查发现，已经无法改了。所以有的稽查发现只是做一个记录，还有的就是要有预防措施预防以后再次发生，一般监查员和项目经理要写出一个整改计划。整改执行的情况核实是一个双方的责任，可以改正的由项目经理报告给稽查员，稽查员同意就可以了，有的是无法修改的，也是由CRA上报项目经理，项目经理和稽查员在CAPA里签字来确定如何结束这个事件。

　　稽查发现不是改了就没事，比如知情同意书没签字，稽查发现了已经无法改正。

　　Q3：QA和QC有什么区别？

　　A：QA是指quality assurance，QC是指quality control。以前在昆泰接受的培训是，QA是对整个程序的质量控制，QC是对文件的质量控制。比如QA做稽查要求对参与临床研究的人进行询问，询问事件发生的过程，但是QC我们一般是查文件，从文件的完整性、准确性来倒推出临床研究的质量。具体的工作也是不一样的。QA做稽查是一个独立的团队，QC有两种，一种是CRA的工作，实际就是一种QC，还有一种是对文件的QC，有的公司有专门的QC部门对文件进行质量控制，也有QC的计划。QA是直接隶属于总经理，但是QC是隶属于临床研究部门。还有QA是有频率的，整个临床试验过程中不是时刻进行QA，而是QA几次，但是QC是个持续进行的过程

　　Q4：有的多中心临床研究有2个组长单位，即2个大PI，是不是要等着两家中心伦理审批都通过后才过分中心伦理？

　　A：这个要看具体的情况，也要看各个分中心伦理的要求，实际上每个伦理委员会都是独立的，有的医院的伦理要求中心伦理通过后再过分中心伦理，有的医院不需要中心伦理就可以自己审，这跟有几个大PI没有关系。

　　Q5：在中国多中心研究的牵头PI对试验的把控与国外的PI相比有差距吗？

　　A：我个人的体会是中国的牵头单位的PI对分中心的影响更大一些，话语权更强一些，这只是我个人的体会，在国内做临床研究我知道牵头单位的PI是谁，但是国外牵头单位的PI我们都不知道是谁。国外有两个特点，很少知道谁是牵头单位的PI、谁是科主任，即使知道也很快忘记，一般就是找医生；还有一点国外的协调PI不一定招募病人，可能一个病人都不找，只做协调PI。

　　Q6：中国试验如果暂停是否也必须要向药监局汇报？

　　A：根据ICH GCP的要求是需要的，但是在国内如果试验暂停我不记得中国GCP是否有要求，我个人建议汇报为什么暂停研究。

　　Q7：Medical monitor的主要职责是什么？

　　A：这个问题比较大，medical monitor主要是参与药品安全性的部分，对不良事件的评估，不良事件的报告还有医学监查等等。一般medical monitor plan对medical monitor的职责有规定。一般就是安全性评估还有方案违背评估入排标准的判断。Medical monitor还要参与研究总结报告的书写，比如不良事件的编码归纳分析。Medical monitor必须有临床背景，是医生才可以。