从利培酮到帕利哌酮战略

　　来源：雪球App，作者： 无忧价投，（https://xueqiu.com/5139466601/220657103）

　　北交所辅导企业$圣兆药物(NQ832586)$ 在研项目棕榈酸帕利哌酮注射液（1月制剂）在精神分裂症患者中的随机、开放、多剂量、两制剂、两周期自身交叉的生物等效性试验（“人体生物等效性试验”）已通过广州医科大学附属脑科医院伦理委员会审批，并在国家药品监督管理局药品审评中心BE试验备案平台备案，备案号为202200438-1。该制剂为公司第五个进入到临床BE试验阶段的产品，也是公司第三个开展临床BE试验的精神类药物长效注射剂产品。

　　从利培酮到帕利哌酮长效肌肉注射液的研发历程，是一部值得所有制药人学习和借鉴的延长药品周期的经典案例。那么我们就按照时间顺序来看看是怎么通过一步步的布局完成这一切的。

　　在利培酮改良之路上的策略非常清晰，共进行了几步升级：

　　利培酮常规制剂（片剂）→利培酮速释制剂（口崩片、口服液）→长效注射剂（Risperdal Consta）→代谢产物的缓释制剂 （Invega）→代谢产物前药的长效注射剂（Invega Sustenna） →代谢产物前药的超长效制剂（Invega Trinza）。

　　利培酮剂型改造历史

　　 得益于强有力的策略性布局，在利培酮常规制剂的专利悬崖后，改良型利培酮系列产品的市场迎来了突飞猛进的增长。2015 年Risperdal Consta，Invega，InvegaSustenna 三个产品仅在美国的市场销售额就已经逼近25 亿美金。第一步，利培酮到利培酮缓释微球

　　利培酮是一款抗精神分裂的经典药，并且已经上市 20 多年。但是由于利培酮口服片、口服液、口崩片三个产品的专利分别于 2008、2009 及 2012 年到期。这就让面临一个问题——专利悬崖。

　　       

　　众所周知，精神病治疗周期长，患者依从性差，为了解决这一问题，也为了应对"专利悬崖"。Alkermes和杨森共同开发了利培酮微球注射剂（Risperdal Consta），利培酮缓释微球给药频率为两周一次，这也让患者有更好的依从性。

　　Risperdal Consta基于Alkermes公司内部开发的Medisorb?技术，将活性药物嵌入可生物降解的PLGA颗粒中。当颗粒被身体分解时，药物被释放。

　　图源:《Alkermes Changing The Standard Of Care For Schizophrenia》

　　微球(Microrspheres)是指将药物溶解或分散于天然或合成高分子材料中所形成的微小球体或类球体，粒径一般在1~250 μm。微球将药物包埋或吸附在聚合物分子的表面,通过皮下或肌肉注射进入体内后，通过载体表面快速释放、药物扩散、聚合物溶蚀降解等方式，实现药物的缓慢释放,可大大延长药物的半衰期。

　　图源:《In Vitro-In Vivo Correlation of Parenteral Risperidone Polymeric Microspheres》

　　 Risperdal Consta是由Alkermes与合作开发，Alkermes获得7.5％的销售制造收入和2.5％的净销售使用费。这些金额在2013财年达到1.336亿美元，是Alkermes单一最大的收入来源。    

　　采用微球技术的药物

　　相比于Risperdal 常规制剂销量的"断崖式"下滑，利培酮微球注射剂销售额的下滑也更加平缓，此外值得留意的是，Risperdal常规制剂在2008年出现销售下滑，而利培酮微球注射剂成功接力，在这也体现了高技术难度的新型制剂在延长产品生命周期方面的持久性。 

　　数据来源:《小“微球”大本领-医药微球制剂行业专题研究 》—安信证券

　　微球制剂具有控制药物的释放速度实现长效的特点，也极大地提高了病人的服药依从性，但是其缺点也很明显，那就是工艺复杂成本高，由于工艺复杂也让灭菌成本激增。微球生产过程复杂，且药物和聚合物容易降解，成品无法灭菌，只能采用全程无菌操作。

　　2013年就发起了一项药物主动召回，强生旗下杨森公司发现药物长效注射剂(Risperdal Consta)利培酮中含有霉菌，对批号为4212AAP1(药品批号)/309316(包装批号)的注射用利培酮微球25mg进行了主动召回.第二步，利培酮到代谢产物帕利哌酮

　　帕利哌酮是利培酮的主要代谢产物。不同于利培酮主要通过CYP450酶系的2D6和3A4代谢，帕利哌酮59%以原型形式经肾排泄。 

　　帕利哌酮在降低药物相互作用风险的同时，也为轻中度肝功能损害的精神分裂症患者提供了新的选择。其药理活性较利培酮低，但是其具有更短的半衰期和更高的稳态血药浓度。

　　 Invega为帕利哌酮控释片，也就是前面视频中的三层缓释片，这也是全球第一个获批用于分裂情感性精神病的口服制剂。    

　　技术上，Invega 采用了ALZA公司的OROS平台技术，也就是推拉式渗透泵（Push-Pull Osmotic Pump）。与普通制剂相比，OROS 技术可使该药血药浓度更平稳，在提高顺应性的同时，降低了不良反应。

　　第三部，从缓释片到长效肌肉注射液

　　当然，强生公司还在做更长远的布局，其与Elan Drug Technologies（EDT）公司合作，利用纳米晶体技术（Nanocrystal technology）开发了Invega Sustenna （棕榈酸帕利哌酮注射剂）这款产品。

　　2009年12月Invega Sustenna在美国首次上市，获批适应症：一是精神分裂，二是情感分裂性精神病的情绪稳定及抑郁。

　　半衰期变化

　　 通过利培酮、帕利哌酮到棕榈酸帕利哌酮的结构变化，药物的半衰期产生了明显变化，为开发长效注射液奠定了基础。但是该药活性成分为棕榈酸帕利哌酮，帕利哌酮与棕榈酸成酯后溶解度变得极低。

　　 不过Elan Drug Technology（EDT）的纳米晶体技术解决了这一点，该技术涉及将不溶性药物颗粒研磨成非常小且均匀的粒径。高度不溶性药物的缓慢溶解速率保证了药物从注射部位的缓慢释放，均匀的颗粒尺寸确保了相对恒定的药物释放速率。Invega Sustenna 肌肉注射后，在人体酯化酶的作用下缓慢释放出帕利哌酮起效，释放周期 4 周，为 Risperdal Consta 的两倍。

　　   Invega Sustenna的专利保护在美国到2019年，在欧盟到2022年。Risperdal Consta的专利保护在美国到2023年，在欧盟到2021年。

　　注：五个药物Patent Life 信息来源J.P.Morgan Healthcare Conference（2013年）一个PPT中提到的数据（12页）。PPT地址：

　　使用 Invega Sustenna 后，疾病复发率能够控制在 13% 以下。相较于 Risperdal Consta 用药后 30% 的复发率，Invega Sustenna 对疾病复发率的控制有了更大的突破。 

　　图源：

　　从Invega Sustenna与的 Risperdal Consta 的销售情况来看，Invega Sustenna也同样成功接力Risperdal Consta （利培酮微球注射剂），把产品周期继续延续了下去。     

　　从最新查询的Invega Sustenna销售数据看，2017-2018年一二季度，销售额仍在增长。

　　数据来源：Johnson & Johnson's Earnings ReleasesInvega Trinza 之后呢？

　　在Invega Sustenna之后，再接再厉，开发出了一年用药4次的Invega Trinza。该药于 2015 年 6 月在美国上市，用于治疗用 Invega Sustenna 充分治疗至少 4 个月的精神分裂症。

　　数据来源：

　　临床上，Invega Trinza与安慰剂组相比的复发率分别为7%、23%。

　　数据来源： 

　　纵观利培酮普通片到Invega Trinza这一路的技术升级，每一次的改进，疾病的复发率都得到了更大的降低，而Invega Trinza 则在 Invega Sustenna  13%的复发率基础上又降了快一半，达到了7%。

　　相信，以这么优秀的临床结果，Invega Trinza大概率会接班Invega Sustenna成为在精神药物领域的主力。不过有一点需要说，Invega Trinza制剂的专利在2018 年 5 月到期，对于未来的销售肯定有影响。小结

　　在利培酮升级之路上坚持走了 20多年，而且还继续在前进。这个过程中你能看到清晰的研发战略（普通片——微球缓释注射剂——缓释片——长效注射剂——超长效注射剂）、有效的技术策略（ Alkermes 的 Medisorb技术、ALZA 的OROS技术、Alkermes 的 NanoCrystal 技术）。这一系列的操作，对于大多数还在做仿制药的中国医药企业来说都是可以借鉴的典范"操作"，更值得国内药企以谦逊的态度多多学习。

　　同时，还有一点是也是国内企业应该注意到的，在国内并没有一家以载药技术见长的公司，这也是客观上制约国内制药技术进步的一个原因。小编也希望国内药企在这方面能够获得突破，最好能诞生一家牛X的以载药技术见长的技术型企业。

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