个案分享｜天使综合征
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天使综合征
“天使”一词对我们来说是美好的，而每一个宝宝又如天使一般来到人间，然后却有极小一部分的宝宝在来到人间的时候，上帝遗忘了他们的翅膀，而这一类宝宝就是我们口中所说的Angelman，而在我们康复中心就有一位患了天使综合征的宝宝乖乖（化名）。
什么是天使综合征
Angelman综合征(Angelman syndrome，AS)又称天使综合征，是以15q11～13染色体区域基因异常引起的神经发育性疾病，其发病率约为1/50 000～1/24 000。临床上表现以严重发育迟缓、智力低下、语言障碍、共济失调、癫痫发作、睡眠及喂养问题、特殊面容、特异性刻板行为以及异常的脑电发放。典型症状通常在1岁后比较明显。
临床表现
在所有的天使患儿中几乎都呈现的典型情况：
严重的发育迟缓，智力障碍通常更为显著。
运动及平衡障碍，通常表现为步态共济失调、步伐僵硬、或者四肢震颤。
独特的行为，包括爱笑、不合时宜发笑，总是表现很开心、很容易兴奋及激动，如拍手。
语言发育障碍，几乎或者很少使用词语，或者仅会一些重复性或者接受性语言。
约80%的天使患儿中存在的表现：
出生时头围一般正常，但头围增加缓慢，2岁后常表现为小头（小于正常2个标准差）。
癫痫发作，通常在3岁之前起病，随着年龄增长，癫痫的严重程度会减弱，但是会持续到成年。
异常的脑电图，常呈现特殊的脑电波型，但脑电图的异常程度和癫痫发作并不完全平行。
约20%－80%的天使患儿中可能存在的表现：
枕骨（后脑勺）较平或者凹陷。
喜欢伸舌头、吐舌，有些存在吸吮障碍，经常流口水。
婴儿期喂养困难，有些存在婴儿期肌张力低下。
凸下颌，大嘴，牙距宽皮肤少色素沉着，头发及瞳孔颜色偏淡（与其家族中其他人相比）。
存在过度咀嚼样行为，做怪脸及看似滑稽样行为，斜视。
行走时，喜欢上抬胳膊 ；存在足外翻，步态宽
睡眠周期异常，可表现为睡眠需求少。
喜爱水，脊柱侧凸，便秘。
分型
母源 15q11～13 缺失 (70%)
母源15q11~13缺失最常见，多数约长5～7 Mb。该部位遗传物质缺失的形成原因是15q11～13区带内各复制子之间发生非平衡易位。
父源单亲二倍体 (2%～7%)
这类患者15号染色体均来源于父亲，患者染色体结构、数量并无异常，形成原因可能为亲代初级性母细胞在减速分裂过程中等位基因未分离。
印记中心缺陷 (3%～5%)
IC缺陷在精子或卵子期间就已形成。形成原因为卵子发育过程中印记建立失败(并无DNA序列异常)，或印记中心的亚显微结构缺失。
突变 (10%)
UBE3A 点突变或小片段缺失引起基因表达异常。已发现的有终止密码子缺失、错义突变、5～12个外显子缺失。
AS的治疗
药物治疗是疾病治疗必不可少的一个环节，同时也是有效治疗AS疾病的重要途径。
常用的药物如类固醇再摄取抑制剂氟西汀可以帮助修复已损毁的糖皮质激素传导信号，同时上调神经元间的正性清蛋白，能改善AS患儿的孤独及内向行为，米诺环素可以改善AS患儿的语言功能与社会适应能力。
“ω-3 脂肪酸”可以帮助恢复损伤UBE3A基因下游失活的片段，在治疗中也有一定效果。
对于重度发育迟缓并且伴有癫痫频繁发作的患儿，必须要将抗癫痫药物加入合并用药的方案进行治疗。
对AS患者而言，由于会表现出不同的症状，所以在用药方面也必须具有针对性。必要时联合用药。
分子靶向治疗即便这将是唯一可以治愈AS的方式，分子靶向治疗目前尚处在专家开展动物研究阶段。UBE3A 通过对底物的泛素化修饰，来调节蛋白的水平与功能。在神经元中，UBE3A是一个印记基因：主要表达来自母方来源的等位基因，极少表达或不表达父方来源的等位基因。UBE3A母源等位基因的缺失会导致神经发育性疾病天使综合征。与基因缺失相反，UBE3A基因重复或三拷贝则与孤独症密切相关。因此，探究UBE3A在神经系统中的作用以及筛选其泛素化底物仍是了解和治疗UBE3A相关疾病的关键突破口。在该研究中，研究人员发现PP2A的活性在天使综合征小鼠脑组织中显著上调。相比之下，研究人员并没有发现PP2A的各个亚基在蛋白水平和mRNA水平上的变化。研究者结合稳定同位素标记哺乳动物氨基酸以及定量质谱的策略，解析天使综合征小鼠脑组织中发生变化的蛋白质。结果显示，PP2A的激活因子PTPA在天使综合征小鼠中显著上调。泛素化反应以及质谱分析泛素化位点等实验表明，PTPA是UBE3A的一个泛素化底物。天使综合征小鼠模型中，PTPA的上升导致了PP2A催化亚基的甲基化水平上调，进而引起PP2A全酶组装的增加，最终导致PP2A活性的上升。在功能研究上，研究者发现在神经元中过表达PTPA部分模拟了天使综合征小鼠的表型，表现为成熟树突棘比例的下调。通过遗传手段，降低天使综合征小鼠中PTPA的水平，挽救了该疾病模型中的树突棘形态异常。通过药理学手段抑制PP2A活性后，天使综合征小鼠在树突棘形态、突触传递水平以及运动行为等不同层面上，都得到了改善。这一研究不仅发现UBE3A-PTPA-PP2A作为一个重要的信号通路在神经系统中发挥着重要作用，同时为UBE3A相关的天使综合征与孤独症机理提供了一个新的分子机制，为治疗相关疾病提供了新的药物靶点和手段。
但基于伦理原则和AS 疾病本身的特殊性，目前的研究大都停留在动物实验阶段，离临床转化仍有一段距离。
乖乖的基本情况
乖乖，男，孕38+5W顺产，BW2950g，现35个月。
健康状况：天使综合征，言语发育，生长发育和精神运动发育迟缓。
身体结构或功能：头控可，能自主翻身，能完成坐位到四点位之间的转换，可以抓物站起，扶站可，上肢肌力3级，下肢肌力3级，肌张力偏低，关节松弛，可以全手抓握及松开1cm左右的物品，言语认知方面，偶尔有意识发“b，m”音，无言语交流意识及模仿能力。
活动：不能独走，出行需坐婴儿车，日常生活活动依靠他人，可以自己手拿食物进食
参与：外出参与受限，依赖他人，与同龄人无交流。
环境因素：与父母同居，较多情况下在妈妈的陪同下来康复中心训练，父母都支持康复且都积极配合治疗，并能承担康复费用。
个人因素：认知较差，与治疗师无互动，对于指令的理解与执行力差，训练中好动，难以静止下来，对于玩具喜欢放入口中咬。
相关评估
粗大运动功能方面：
头控可，能自主翻身，坐，四点支撑，抓物经高爬位站起，穿矫形器下可扶栏迈1～2步，辅助下可推车跪走1m左右，但多依赖，患儿重心转移欠佳，不能四爬，独跪，站立及行走。
精细运动功能方面：
双手可过中线，可以全手抓握及松开1cm左右的物品，双手传递及把玩物品欠佳，手眼协调及操作稳定性欠佳，常掉落或抓空物品。
言语认知方面：
有咿呀语，偶尔有意识的“b，m”音，但情况较少，无言语交流意识及模仿能力，认知可被逗笑，对亲人有明显依赖，对日常简单物品不能指认。
物理治疗目标
短期目标：
可以独自推小车跪走1m左右，双膝立位下可以保持1～2s，家长用玩具诱导下可以四爬1m左右。
长期目标：
在脚踝处给予沙袋负重下可以独自抓栏杆侧走3步以上，家长用玩具诱导下可以四爬3～4米，辅助下可以推助行器扶走2～3米。
物理治疗计划
双膝，单膝跪立位训练：增加骨盆躯干的稳定性。
推小车跪走训练：增加重心转移能力。
玩具诱导下四爬训练：增加患儿四爬能力。
站立平衡训练：增加平衡能力。
助行器下扶走训练：增加辅助下移动能力。
康复效果
一个月后：
父母在患儿前面用玩具诱导时，患儿可以四爬1.5米，但四爬时基底面较宽，稳定性较差，易由四点位转换成俯卧位；双膝立位下，患儿可保持1～2秒，达到预期水平。
三个月后：
在患儿脚踝给予沙袋负重后，患儿可以独自扶栏杆侧走5～6步；四爬时，患儿可在玩具诱导向前四爬4～5米左右，四爬时基底面仍偏宽，且四爬途中易被周围事物吸引而停下来；少量辅助下患儿可以在玩具诱导下推助行器扶走5米，但此过程中，患儿多次由立位转换成坐位。
编者寄语：限于篇幅，本文未展开言语、认知和社会交往的训练方案及效果。
参考文献
1.CRISTIAN RA, NEAGU A, MIHALACHE MR, et al. Long -term administration of omega-3 fatty acids alleviates Angelman syndrome -like phenotype in an Ube3a mutant strain of Drosophila melanogaster [J]. Biointerface Research in Applied Chemistry, 2015.
2.Mertz LG，Christensen R，Vogel I，et al. Angelman syn[1]drome in Denmark. birth incidence，genetic findings，and age at diagnosis [J]. Am J Med Genet A，2013，161A(9)：2197-2203
3. Leyser M，Penna PS，de Almeida AC，et al. Revisiting epilepsy and the electroencephalogram patterns in Angelman syndrome [J]. Neurol Sci，2014，35(5)：701-705
4.Vermeiden JP，Bernardus RE. Are imprinting disorders more prevalent after human in vitro fertilization or intracytoplasmic sperm injection? [J]. Fertil Steril，2013，99(3)：642-651.
5.Cheron G，Marquez-Ruiz J，Kishino T，et al. Disruption of the LTD dialogue between the cerebellum and the cortex in Angelman syndrome model：a timing hypothesis [J]. Front Syst Neurosci，2014，8：221.
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二〇一九年九月
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