您的中药临床试验方案中存在伦理问题吗？

　　

　　中药临床试验方案科学审查背后的伦理问题

　　作者：张宏，慕杨娜，赵磊，梁茂新，李国信

　　随着中医药临床研究的不断深入，基于受试者安全和权益保护的伦理审查已受到广泛重视。对临床试验方案的伦理审查，主要包括伦理审查和科学审查两个方面。一般说来，伦理审查的内容比较直观、现实，具有即时性和针对性。科学审查的伦理学意义通常易被忽略，伦理委员会成员亦不习惯从伦理角度评估临床试验方案科学性；或未能建立各项科学审查隐藏伦理问题的自觉意识。因此，揭示中药临床试验方案科学审查背后的伦理问题非常必要。

　　中药不良反应报告不全的伦理问题

　　在中药临床试验方案和知情同意书中，均需简要报告Ⅱ期临床前毒理学研究结论，或前期临床不良事件（adverseevent，AE）和不良反应（adversedrugreaction，ADR）情况，以便在随后开展的临床研究中注意监控和防范；对受试者来说，可在充分知情的前提下，慎重做出是否参与研究的决定。不过，毒性和药物ADR报告得越充分、越具体，受试者为了规避风险拒绝参与和随时退出研究的概率可能增大，这是申办者不愿意看到的。在临床试验方案和知情同意书中，通常药效和疗效介绍比较全面，毒性轻描淡写；AE未能报告细节，对是否试验药物引起的ADR倾向做出无关的判断。针对这种情况，理应要求补充详细具体的毒性和ADR内容，提供AE的具体表现形式，以供安全性评估和受试者知情选择。

　　中药不良反应预警

　　中药ADR的预警，包括已知和未知毒性预警两个方面。所谓已知，是毒理学研究明确的药物毒性和毒靶器官，以及前期临床试验发现的ADR。围绕已知毒性制定临床试验监控指标和方法，以及一旦发生时的应急处理预案，是中药ADR预警的重要部分。一般说来，当前的临床试验方案大体解决了这个问题。不过，对未知毒性做出预警，是保护受试者权益的超前意识，因具体操作有一定困难，故在临床试验方案中通常未予体现。这恰好是确保用药安全和维护受试者权益的重要科学和伦理问题。我们认为，科学审查时有必要针对受试药物处方中是否含有毒药物、十八反、十九畏组合、妊娠禁忌药、作用较强的活血化瘀药、毒性药物的同科属药物，以及新近国内外报道有明确毒性的药物，提请研究者和申办方予以重视。如有必要，也应建立预警机制，进而将受试者的风险降到最底程度。

　　疗效过度渲染的伦理问题

　　在中药临床试验方案和知情同意书中，客观介绍药效和前期临床疗效无可厚非，但有一种介绍疗效的方式与此不同，即借用名人效应渲染试验药物的疗效。如在临床试验方案和知情同意书中，可以看到“×××品种为某院士（或首席科学家、全国名老中医等）研制”的字样。其用意是，利用人们对权威的崇拜和信任，诱导受试者非理性参加临床试验，因而违反了充分告知、全面知情、受试者不受干扰独立做出判断的一般原则。对此，应建议申办者和方案设计者对有关内容做出必要修改。

　　安慰剂设计的伦理问题

　　 

　　为了验证中药的疗效，有时需要设计安慰剂组进行模拟剂对照，借以确立受试中药的疗效优势。由于安慰剂组是在不使用药物的情况下带病参加临床试验，就给此组受试者带来一定的风险。因此，伦理审查要十分关注安慰剂设计的合理性。一方面，临床试验方案中是否对安慰剂对照的伦理问题做出认真、客观地说明；另一方面，是否采取了必要的补救措施，如设计了基础用药或应急处理预案，以及基于人文关怀的后续治疗承诺和必要的补偿。如果这些方面存在不足，就应要求做出必要的补充与完善。

　　中药阳性对照药选择的伦理问题

　　在试验药物与阳性对照药之间，因后者为上市品种，基于安全性角度，伦理审查时人们更为重视前者存在的安全问题。实际上，中药阳性对照药同样存在已知与未知的安全问题，同样需要对其ADR和潜在的安全问题做出预警。此外，阳性对照药品的选择，还涉及间接的伦理问题。首先是阳性对照药选择的合理性，即是否具有可比性问题。以往在中药临床试验伦理审查时，即曾发现试验药物为中药注射剂和黏膜给药制剂，阳性对照药品却选择口服制剂，给药途径截然不同，显然没有可比性。即使互设安慰剂，也不能改变这一根本事实。或者同类品种中，未能采用普遍公认、疗效上乘者作为对照药品，违反了对照药品的择优原则。表面看来，此类问题都没有给受试者造成直接伤害，但是，由于中药阳性对照药选择不合理，进而把一些作用平平的中药通过非劣性检验堂而皇之地开发出来，上市后最终受伤害的则是广大的罹患者。当前不少上市中药品种多年已不生产，这种普遍存在的现象与其疗效较差不无关系。因此，科学审查应当注意阳性中药对照药的选择及其背后的伦理问题。

　　剂量设计的伦理问题

　　试验药物剂量设计，应结合药效学、毒理学、Ⅰ期临床和其他各期临床研究结论综合确定。在试验药物高、中、低3个剂量的探索中，当不同剂量的疗效差别不显著时，从用药安全考虑，应推荐使用低剂量。可以注意到，有的临床剂量设计，仅依据高剂量的疗效率高出低剂量几个百分点（并无统计学意义），就决定使用高剂量，这显然是不合理的。在这种情况下，选择高剂量等于同时选择了高风险。因此，临床试验方案中剂量设计选择高剂量，或最初使用低剂量，后续临床试验又提高了给药剂量，从临床试验用药安全考虑，均需阐明提高药量的客观依据和充足理由。不然，这样的要求理应遭到拒绝。

　　疗程设计的伦理问题

　　中药临床试验疗程的设计，应结合疾病自身演变规律、药物干预的时效关系、药物作用强度和体内代谢速率等综合做出。有的治疗感冒中药的临床研究，把疗程设计为7d，难以判断是试验药物的作用，还是自身康复的结果，甚至把自限性疾病自我恢复误作药物确有疗效，借助不适当的疗程设计把基本无效的药物开发出来，由此给患者带来的伤害是滞后而不易被察觉的。至于慢性、退行性病变的疗程一般均比较长，如乙型病毒性肝炎至少需要用药半年，如果设计疗程为3个月，显然不符合临床实际，此时疗程便应适当延长。而增加疗程，就会面对可能出现的药物体内蓄积中毒问题，这就需有开展长期毒性实验的毒理学研究结论的支持。倘若没有这方面的资料，简单地增加疗程，似乎符合临床实际，却增加了临床试验的安全隐患。由此可见，疗程设计或长或短，都有各自潜在的伦理问题，在伦理审查时，应当予以重视，必要时提出合理的建议。

　　适应证设计的伦理问题

　　六类中药新药通常开展一病一证的临床研究。适应证在申请中药新药临床研究时，在预先草拟的医学标准中已经确定，参照执行即可。可是，由于最初适应证设计未能体现理、法、方、药有机结合的原则，即未能做到适应证、处方功能、药物组成之间的彼此照应，相互吻合，因而为临床试验适应证的选择制造了麻烦。多中心临床试验单位在讨论临床试验方案时，常常为此争论不休，足以说明这个问题绝对不是个案。适应证设计不仅要求理法方药有机结合，还涉及与相关辨证标准的关系问题。可以注意到，不少中药新药适应证的确定没有执行《中药新药临床研究指导原则》[2]和《中医病证诊断疗效标准》[3]等的辨证标准，表现为很大的灵活性和随意性。这一学术问题不仅涉及中医辨证的规范性和客观性，同样潜藏着伦理问题。显而易见，适应证选择失范，直接导致辨证诊断标准和纳入病例标准的不确定性，进而导致临床试验结果和试验药物疗效的不确定性。因此合理、客观地设计试验药物的适应证，已经成为科学审查非常棘手但又必须解决的重要问题。

　　基础用药设计的伦理问题

　　在中药新药临床试验设计中，出于安全性和客观性考虑，通常在各组施加相同的基础治疗。如评价某种中药新药干预慢性稳定性心绞痛的疗效，通常允许给予硝酸甘油常规治疗；评价某种中药新药治疗糖尿病周围神经病变的疗效，则允许使用化药调解血糖。诸如此类，不同类型的基础用药，与试验药物的关系就比较复杂，直接影响最终疗效的客观和科学判定。以往有一种倾向，在基础用药的疗效评价，通常忽略基础用药的干预效应，把疗效全部归属中药新药。在客观性和科学性之外，涉及的伦理问题在于，中药新药上市后医患均不知道该品种疗效确定的基本过程，把本属辅助用药和联合用药获取的疗效，按照独立获效的方式用于临床，这就存在潜在的应用风险。因此，基于伦理审查的角度，预先明确此类临床试验的性质是必要的。

　　疗效级别设计的伦理问题

　　一般说来，根据干预疾病的性质不同，临床试验疗效级别的确定会有多种形式。常见的有显效、有效、无效3个级别，临床痊愈、显效、有效和无效4个级别，以及痊愈、显效、有效和无效4个级别。对于急性病、自限性疾病等，其最高疗效级别可以确定在“痊愈”，而慢性、退行性疾病，在实施干预后基本上不存在临床痊愈或痊愈的问题，因而不宜将其作为最高级别的疗效而纳入临床试验方案之中。然而，在试验方案伦理审查时，常常遇到此类违反常规提高疗效级别的问题。申办者要求如此安排的潜台词是：只有设计了“临床痊愈”和“痊愈”这样的疗效级别，才能指望把这样的疗效评价出来。在当今中药新药临床试验双盲设计尚不够十分严密的背景下，疗效级别如此设计的结果是，极易催生某些疗效虚高的中药新药。其对受试者的伤害是潜在的、滞后的、甚或是持久的。因此应当在伦理审查时注意这方面的问题，力求做到防患于未然。

　　选择不同检验方法的伦理问题

　　把检验方法与伦理问题挂钩，似乎有点耸人听闻。其实，这同样是一个非常重要的伦理问题。通常对临床试验数据采用优效性和非劣性检验，而两种检验方法分别针对不同的试验设计。若与安慰剂对照或以提高疗效为目的的剂型改革，则应做优效性检验；若与择优中药品种和化药相对照，则可采用非劣性检验。但在中药临床试验方案设计中，确实可以看到本应做优效性检验却莫名其妙地采用非劣性检验的情况。如此设计的结果是，把疗效一般甚或压根没有疗效的中药品种的“疗效”评价出来，由此引出的伦理问题便不言而喻了。当前，组分中药和单体中药的研制已成为中药现代化的标志，似乎提的越纯科技含量越高，这显然是一种倾向性误解。我们认为，无论组分或单体中药，其现代化程度和研制水平一定要以疗效性和安全性为基本标志，故而这些中药新药的临床试验方案设计在阳性对照药和统计分析方法选择上，理应提出更高的要求，选择优效性检验以证实疗效。

　　 

　　事实说明，中药新药临床试验方案伦理审查中的每一个科学问题，都直接或间接涉及伦理问题，涉及受试者的安全性和合法权益问题。与显而易见的伦理问题区别在于：科学问题背后的伦理问题具有潜藏性、间接性、滞后性、群体性和严重性等特点，应当引用伦理审查的高度重视。（参考资料略）★

　　本文由我会主办期刊《中华中医药杂志》（http://www.zhzyyzz.com）供稿，详见中华中医药杂志(原中国医药学报)2016年1月第31卷第1期(28-30页)。文章仅代表作者本人观点。

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