药物治疗青年药师专刊第3期
苏州大学附属第一医院药学部学科介绍
苏州大学附属第一医院药学部是以“为病人服务为中心，以保障药品供应为基础，以药学创新转化为核心”，集药学服务、教学、科研为一体的综合性药学技术服务部门。药学部是我省唯一获批的全国16家临床药学重点专科之一，为卫生部合理用药网络INRUD中国中心组“个体化药物治疗组”组长单位、卫生部临床药师培训基地、全国临床合理用药示范基地；多次被评为全国青年文明号单位；是苏州大学药物研究与转化交叉研究所所长单位，荣获十三五重大新药创制药物临床评价示范平台。药学部连续6年获复旦大学医院管理研究所临床药学专科声誉全国提名，2020年度中国医院专科排名：全国排名13，华东第二，江苏第一。
药学部下设药品调剂科、制剂科、药品采供科、临床药学科，其中临床药学科分设临床药理室、临床药师组、临床药学教研室等部门。临床药理室是苏州市药物临床研究和个体化治疗重点实验室、卫生部临床检验中心的临床基因扩增检验实验室，并于2011年通过了ISO/IEC17025实验室认证。科室现有148名职工，其中博士16人，硕士34人，本科94人；正高18人，副高42人，中级62人。
药学部致力于药学学科技术创新，在个体化药物治疗技术研究及临床服务平台、药物临床综合评价技术平台、新药临床研究及转化技术平台、临床用药安全性评价技术平台、新制剂开发与临床研究平台及药学信息技术应用平台上积极开展专科特色的各项技术，努力建设先进的药学服务技术中心。
科室推崇党建引领文化建设，外塑形象、内强素质，倡导创设“宽松、和谐、相互依赖”的氛围，充分发挥每个员工的主观能动性和主人翁责任感，构筑科室良好服务形象，实施药学品牌服务战略。
我院率先启用了江苏省内第一套自动化发药系统，快速地将其工作重心转到“以患者为中心，加强药学专业技术服务与参与临床合理用药”上。在智慧化建设过程中，实现药房智慧化闭环管理。组建临床药学专科服务团队，联合临床药师、科研药师、信息药师、慢病管理药师等，成立审方中心；组建临床亚专科团队；提供个体化药物治疗技术支撑，同时利用互联网、大数据与人工智能等现代化技术，落实药学服务全程化。
近5来，承担十三五重大专项1项、国家自然科学基金9项（面上1项），省部级及市厅级课题20余项；获华夏医学科技奖、江苏省科学技术奖、江苏省医学新技术奖等10余项；发表SCI论文60余篇，中华及北图核心期刊120余篇；获发明专利7项，实用新型专利8项；软件著作权10项。
本期责任主编单位风采
药物快讯：苏州大学附属第一医院团队
一、剖宫产术后急性疼痛管理策略比较
董文彬（翻译），昆山市第一人民医院药学部 郑晓娴（审核），苏州大学附属第一医院药学部
原文：A comparison of acute pain management strategies after cesarean delivery
Macias DA, Adhikari EH, Eddins M, et al. A comparison of acute pain management strategies after cesarean delivery. Am J Obstet Gynecol. 2021 Sep 14: S0002-9378
背 景：美国每年约有120万例的剖宫产手术，传统的术后镇痛方案严重依赖阿片类药物，目前医务人员正逐步转向使用多种非麻醉性镇痛药的低阿片方案。这种多模式疼痛管理策略已被包括妇科在内的其他外科所采用，但其用于剖宫产术后镇痛的数据仍然有限。
目 的：明确与传统的吗啡自控镇痛相比，剖宫产术后多模式镇痛能否减少吗啡用量，并充分控制疼痛。
研究设计：这是一项在大型县医院开展的剖宫产术后镇痛前瞻性队列研究，从传统的吗啡自控镇痛方案转换到包括非甾体抗炎药和对乙酰氨基酚在内的多模式镇痛方案，并根据需要使用阿片类药物。该研究收集了转换前后6周内的数据。主要结局是术后48小时内吗啡的用量。次要结局包括连续疼痛评分、出院时间和纯母乳喂养率。排除标准为需要全身麻醉或有药物滥用史的女性。
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结 果：研究期间共有877名妇女接受了剖宫产手术，778名符合纳入标准，其中378名采用传统的吗啡自控镇痛，另外400名采用多模式镇痛。与传统组相比，术后48小时内多模式组的吗啡用量显著减少（28mg vs 128mg，P<0.001）。另外，多模式组中更多女性48小时内疼痛评分≤4（88% vs 77%；P<0.001）；计划纯母乳喂养的女性中，多模式组在出院前使用配方奶粉的比例较低（9% vs 12%；P<0.001）；出院时间则无显著性差异（P=0.32）。
结 论：剖宫产术后由传统的吗啡自控镇痛转换为多模式镇痛可减少阿片类药物的用量，并能充分控制疼痛。同时多模式镇痛方案与早期成功的纯母乳喂养正相关。
二、《2021年CHEST指南：静脉血栓栓塞（VTE）的抗栓治疗》浅析
朱小丽1，万叶2，周玲3（1.玉林市红十字会医院药学部，玉林 537000；2.唐山中心医院药学部，唐山 063008；3.苏州大学附属第一医院药学部，苏州 215006）
原文：Antithrombotic Therapy for VTE Disease: Second Update of the CHEST Guideline and Expert Panel Report
Stevens S M, Woller S C, Kreuziger L B, et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: Second Update of the CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest，2021，160（6）：e545-e608.
深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）是血液在
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深静脉内不正常凝结引起的静脉回流障碍性疾病，常发生于下肢。血栓脱落可引起肺动脉栓塞（pulmonary embolism，PE），DVT和PE统称为静脉血栓栓塞症（VTE），是同种疾病在不同阶段的变现形式。DVT的主要不良后果是PE和血栓形成后综合征（post thrombotic syndrome ,PTS），可以显著影响患者的生活质量，甚至导致死亡。
2021年12月，美国胸科医师学会(ACCP)对静脉血栓栓塞（VTE）抗栓治疗的第九版指南进行了第2次更新。此次指南通过检索2014年8月1日至2020年11月30日的文献，就17个PICO（人口、干预、比较、结果）问题提出了指导建议，制定了29份指导性声明，其中13份为强烈的推荐，涵盖了从初始管理到血栓后综合征的二级预防和风险降低的VTE抗血栓管理的各个方面的内容。具体指导意见如表1：
表1. 2021年CHEST指南：静脉血栓栓塞的抗栓治疗指导意见
序号 对象 指导意见 初期管理 1 急性孤立性下肢远端DVT的患者 (i)如无严重症状及血栓进展危险因素，建议2周内连续复查影像学（Ⅲ B） (ii)如有严重症状或存在血栓进展危险因素，建议抗凝治疗（Ⅲ C）。 2 接受连续复查影像学的急性孤立性下肢远端DVT患者 (i)如果血栓无进展，不推荐抗凝（I B） (ii)如果血栓进展但仍限于远端静脉，建议抗凝（Ⅲ D） (iii)如果血栓进展近端静脉，推荐抗凝（I B）
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序号 对象 指导意见 3 亚段肺栓塞(PE)（不涉及近端肺动脉）和无下肢近端DVT的患者 (i)复发VTE低风险，建议临床监测（Ⅲ C） (ii)复发VTE高风险，建议抗凝治疗（Ⅲ C） 4 偶然发现的无症状性PE患者 建议采用与有症状性PE患者相同的起始和长期抗凝治疗（Ⅲ B） 5 有脑静脉/静脉窦血栓形成的患者 推荐至少前3个月进行抗凝治疗（I C） 6 急性下肢DVT的患者 建议单纯抗凝治疗优于介入治疗（溶栓、机械或药物机械治疗）（Ⅲ B） 7 无高出血风险的急性PE伴低血压(如收缩压<90mmHg)的患者 建议给予系统溶栓治疗（Ⅲ C） 8 大多数与低血压无关的急性PE患者 不推荐进行系统溶栓治疗（I C） 9 未出现低血压和出血风险的经抗凝后病情恶化的急性PE患者 建议系统给予溶栓治疗（Ⅲ C）。
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序号 对象 指导意见 10 急性PE患者的溶栓治疗 建议使用外周静脉全身溶栓治疗优于导管定向溶栓(CDT)（Ⅲ C） 11 伴有低血压的急性PE患者 (i)高出血风险，(ii)全身溶栓失败 (iii)在全身溶栓生效前可能导致死亡的休克（如数小时内），如具备专业介入技术和条件，建议导管辅助血栓清除(Ⅲ C） 12 急性下肢DVT患者 已接受抗凝治疗的患者，不推荐使用下腔静脉(IVC)过滤器(I B） 13 急性下肢近端DVT存在抗凝禁忌症的患者 推荐使用IVC过滤器（I B） 14 低风险PE患者 在具备门诊、家庭环境护理能力的前提下，推荐门诊治疗而不是住院治疗（I C）。 15 VTE(下肢DVT或PE)患者 推荐阿哌沙班、达比加群、艾多沙班或利伐沙班，优于维生素K拮抗剂(VKA)作为前3个月的抗凝治疗（I B）。 16 癌症（癌症相关血栓形成）的急性VTE患者 推荐口服Xa抑制剂（阿哌沙班、艾多沙班、利伐沙班）优于低分子肝素(LMWH)作为治疗的起始和治疗阶段（I B）。 17 已接受抗凝治疗的抗磷脂综合征患者 建议在治疗阶段调整VKA剂量(目标INR2.5)而不是直接口服新型口服抗凝药(DOAC)治疗（Ⅲ C）
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序号 对象 指导意见 18 进展为DVT或PE的风险增加的下肢浅表静脉血栓形成(SVT)患者 建议使用抗凝治疗45天，优于不抗凝（Ⅲ B） 19 接受抗凝治疗的浅表静脉血栓形成(SVT)患者 建议磺达肝癸钠每日2.5mg，优于其他抗凝治疗方案（如预防或治疗剂量的LMWH）（Ⅲ C）。 20 拒绝或不能使用肠外抗凝的浅表静脉血栓形成(SVT)患者 建议利伐沙班每日10mg作为磺达肝癸钠每日2.5mg的替代方案（Ⅲ C） 抗凝治疗期的疗程 21 没有抗凝禁忌症的急性VTE患者 推荐进行3个月的抗凝治疗阶段（I B） 延展期治疗 22 诊断为继发于可逆危险因素的VTE患者（存在于VTE诊断前3个月内） 不推荐长期抗凝治疗（I B）
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序号 对象 指导意见 23 诊断有继发于可逆危险因素的VTE患者（存在于VTE诊断前2个月内） 不建议长期抗凝治疗（Ⅲ B） 24 无诱发因素或持续高危因素的VTE患者 推荐使用DOAC的进行延展期抗凝治疗（I B）。 25 无诱发因素或持续高危因素的VTE患者 如果不能接受DOAC，建议使用VKA进行延展抗凝（Ⅲ B）。 26 延展期抗凝治疗的患者 建议使用小剂量的阿哌沙班或利伐沙班，而非全剂量（Ⅲ C） 27 延展期抗凝治疗的患者 推荐小剂量DOAC而非阿司匹林或不进行治疗（I C），并建议利伐沙班而非阿司匹林（Ⅲ B）。 28 停用抗凝治疗而无阿司匹林禁忌的无诱发因素的近端DVT或PE患者 建议服用阿司匹林以预防VTE复发优于不使用阿司匹林（Ⅲ C） 其他问题 29 急性下肢DVT的患者 不建议常规使用压力弹力袜来预防血栓后综合征(PTS)（Ⅲ C）。
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与2012年第九版和2016年第一次更新版指南相比，此版指南增加了四个新的指导声明，分别为建议5.对有脑静脉/静脉窦血栓形成的患者推荐至少前3个月进行抗凝治疗（I C）；建议17.对已接受抗凝治疗的抗磷脂综合征患者建议在治疗阶段调整VKA剂量(目标INR2.5)而不是进行新型口服抗凝药(DOAC)治疗（Ⅲ C）；建议20. 对于拒绝或不能使用肠外抗凝的浅表静脉血栓形成(SVT)患者，基于随机对照试验的证据，增加了支持低剂量利伐沙班每日10mg作为磺达肝癸钠每日2.5mg的合理替代方案（Ⅲ C）；建议26.对于延展期抗凝治疗的患者DOAC的剂量，建议使用小剂量的阿哌沙班或利伐沙班，而非全剂量（Ⅲ C）。此外其他推荐意见也有修改之处，如在第二次更新中，对癌症患者VTE的治疗，考虑到大量比较口服因子Xa抑制剂和LMWH的新RCT证据，指导声明修改为推荐口服因子Xa抑制剂而不是LMWH，而阿哌沙班或LMWH可能是胃肠道恶性肿瘤患者的首选选择；对于延展期的抗凝治疗额外比较了利伐沙班与阿司匹林的抗栓优势等等。这些指导建议的提出与修改对于中国目前的VTE指南共识也是一次更新，为进一步开展临床实践和相关研究提供指导意见。
三、《ANCA相关性血管炎患者的血浆置换和糖皮质激素剂量：临床实践指南》推荐意见
朱红（翻译），苏州九龙医院药学部，苏州 215006 杭永付（审核），苏州大学附属第一医院药学部，苏州 215006
原文：Plasma exchange and glucocorticoid dosing for patients with ANCA-associated vasculitis: a clinical practice guideline
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Zeng L, Walsh M, Guyatt G H, et al. Plasma exchange and glucocorticoid dosing for patients with ANCA-associated vasculitis: a clinical practice guideline. Bmj，2022，376：e064597.
摘 要：临床问题：抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）患者治疗前6个月，血浆置换的作用是什么？糖皮质激素的最佳剂量是多少？?当前实践：关于AAV中血浆置换的使用，现有的指南建议各不相同，对于诱导治疗期间糖皮质激素的减量方案缺乏明确的推荐。
推 荐：该指南小组对有低或中低风险发展为终末期肾病（ESKD）的患者不建议进行血浆置换（弱推荐），而对有中高或高风险发展为ESKD的患者则建议进行血浆置换（弱推荐）。对于无肾脏受累的肺出血患者，专家组不建议使用血浆置换（弱推荐）。专家小组强烈建议减少糖皮质激素的剂量，而不是标准剂量方案，因为在治疗的前6个月，糖皮质激素的减量速度更快，累积剂量更低。
本指南是如何创建的：包括患者、护理人员、临床医师、内容专家和方法学专家在内的指导小组使用GRADE并遵循值得信赖的指导标准制定了这些建议。这些建议是基于两个相互关联的系统评价。专家组从患者个人的角度来制定本建议。
证 据：血浆置换的系统性回顾确定了9项随机对照试验（RCT），纳入1060例AAV患者。血浆置换可能对死亡率或疾病复发影响很小或没有影响（中度和低确定性）。血浆置换有可能降低1年内ESKD风险（低风险患者降低约0.1%，中低风险患者降低2.1%，中高风险患者降低4.6%，高风险患者或需要透析的患者降低16.0%），但增加1年内严重感染的风险（低风险组增加约2.7%，中低风险组增加4.9%，中高风险组增加8.5%，高风险组增加13.5%）（中度至高度
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确定性）。指导小组一致认为，大多数有低或中低风险发展为ESKD的患者会认为其危害大于益处，而大多数中高或高风险的患者会认为其益处大于危害。根据间接证据，对于无肾脏受累的肺出血患者，血浆置换可能对死亡有很少或没有影响（非常低的确定性），但在1年里，严重感染可能会显著增加（大约增加6.8%，低确定性）。对糖皮质激素不同剂量方案的系统回顾发现了两个低偏倚风险的RCT，分别有704例和140例患者。在6个月至1年以上的随访中，糖皮质激素的减量方案可能降低严重感染的风险约5.9%至12.8%，可能不会增加ESKD的风险（两种结果的中等确定性）。
理解该推荐：提出这些建议的是基于这样一种理解，即患者会高度重视ESKD的减少，而较少重视避免严重感染。专家组得出结论，大多数（50~90%）完全知情的发生ESKD低风险或中低风险伴的伴有或不伴有肺出血的AAV患者会放弃血浆置换，而大多数具有中高风险和高风险或需要透析的伴有或不伴有肺出血的AAV患者会选择接受血浆置换。专家组还推断，大多数知情的无肾脏受累的肺出血患者会放弃血浆置换，所有或几乎所有（≥90%）完全知情的AAV患者会在治疗的前6个月选择糖皮质激素的减量方案。
核心内容摘译：
表1. ESKD危险人群
分级 低风险 中低风险 中高风险 高风险 基线血清肌酐水平 ≤200μmol/L ＞200-300μmol/L ＞300-500μmol/L ＞500μmol/L 1年发生ESKD的基线风险 ≤2.5% ＞2.5%-7.5% ＞7.5%-25.0% ＞25.0%
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表2. 主要推荐意见
推荐意见1 对于患有低或中低风险发展为 ESKD 伴或不伴肺出血的 AAV 患者，我们建议单独使用免疫抑制而不是增加血浆置换（弱推荐）。 推荐意见2 对于患有中高或高风险发展为 ESKD 或需要透析，伴或不伴肺出血的 AAV 患者，我们建议血浆置换联合免疫抑制，而不是单独免疫抑制（弱推荐）。 推荐意见3 对于无肾脏受累的 AAV 和肺出血患者，我们建议单独进行免疫抑制治疗而不进行血浆置换（弱推荐）。 推荐意见4 我们推荐在 AAV 患者治疗的前6个月内糖皮质激素减量方案而不是标准剂量方案（强烈推荐）。
表3.ANCA相关性血管炎患者使用血浆置换的实际问题
实际问题 血浆置换+标准护理 标准护理 程序和设备 血浆交换方案的异质性 - 护理协调 需要进行血浆置换的静脉输液管，这可能会导致不适、感染或出血 - 护理协调 对血浆置换血液制品的潜在需求 - ADE、相互作用和对策 血浆置换可能会影响某些药物的药代动力学 - 成本和准入 可能需要转移到另一个中心进行血浆置换 血浆置换的成本很高，可能不在医疗保险范围内 -
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表4. ANCA相关性血管炎患者使用口服糖皮质激素（泼尼松或泼尼松龙）减量方案的实际问题
实际问题 减量方案 标准剂量方案 用药常规 第1周的初始剂量与标准剂量方案相同 第2周，剂量减少约 50% 第3至第6周，每2周剂量减少5mg 第7至第14周，剂量每2周减少2.5-1mg，直至第15周达到5mg/天 6个月时，口服糖皮质激素的累积剂量＜标准剂量方案组的60% 前2周的初始剂量为： 体重＜50 kg，50 mg/天 体重 50-75 kg：60 mg/天 体重＞75 kg，75 mg/天 从第3周到第6周，剂量每2周减少10 mg 从第7周到第22周，剂量每2-4周减少5-2.5mg，直到第23周达到5mg/天 用药常规 对口服糖皮质激素不耐受或有口服糖皮质激素禁忌症的患者可给予等效的每日静脉剂量 ADE、相互作用和对策 糖皮质激素的不良事件包括空腹血糖受损、骨密度降低、骨折、体重增加、情绪变化等
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超说明书用药立法后的药师启示
钱 鑫，陈琦，张家兴，熊世娟（贵州省人民医院药剂科，贵阳 550002）
摘 要 目的：超说明书用药立法背景下，探讨药师工作启示。方法：回顾国内超说明书用药立法之路及既往案例引发的警示，深度解读新《医师法》，结合国外超说明书用药的立法现状，发现亟需解决的问题。结果：超说明书用药对医疗机构的管理水平以及药师工作内容和范畴提出了更高的要求，虽然有立法依据，但用药仍须谨慎，循证医学证据仍不可少，还需要密切监测不良反应。结论：超说明用药立法后，药师今后参与医疗机构药事管理工作，应认真学习说明书、谨慎监测患者用药、合理解读循证医学证据。
关键词 超说明书用药；医师法；药师；启示
一、国内超说明书用药的立法之路
超说明书处方用药是指医师在开出处方药物时，并没有按照国家药品监督管理局批准的说明书登记内容对患者进行用药的一种非常规处方制度。药物说明书登记的内容主要包括适应证、用法用量、疗程、途径或人群等情形，而超说明书处方用药主要通过调整上述内容以达到适用于其他病症、治疗其他疾病的目的。当然，超说明书用药行为是存在风险的，其风险有两方面，其一是患者，其二是医师。患者的风险主要是超说明书用药未达到预期疗效，甚至出现未曾预料的副作用和并发症，这有赖于医师对超说明书用药的掌握和病情适应证的把握。医师的风险主要是由于缺少标准和规范，有的超说明书用药是在诊疗指南推荐下或有较充分临床证据基础上使用，而有些则缺乏相关证据甚至是盲目应用。超说明书用药
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在医疗纠纷中并非少见。面对广泛存在的超说明书用药现实问题，国内开始探索对超说明书用药的规范和监管。早在2010年，广东省药学会《药品未注册用法专家共识》曾提出超说明书用药5大原则：1、在影响患者生活质量或危及生命的情况下，无合理的可替代药品；2、用药目的不是试验研究；3、有合理的医学实践证据；4、经医院药事管理与药物治疗学委员会及伦理委员会批准；5、保护患者的知情权。2015年，中国药理学发布的《超说明书用药专家共识》指出超说明书用药必须具备4个条件：1、尚无有效或者更好治疗手段等特殊情况；2、取得患者明确知情同意；3、具有循证医学证据；4、医疗机构应当建立管理制度。
经过多年的实践和探索，《中华人民共和国医师法》于2022年3月1日起正式施行，首次将诊疗指南和循证医学证据下的超药品说明书用药写入法条。其中第二十九条规定，医师应当坚持安全有效、经济合理的用药原则，遵循药品临床应用指导原则、临床诊疗指南和药品说明书等合理用药。在尚无有效或者更好治疗手段等特殊情况下，医师取得患者明确知情同意后，可以采用药品说明书中未明确但具有循证医学证据的药品用法实施治疗。医疗机构应当建立管理制度，对医师处方、用药医嘱的适宜性进行审核，严格规范医师用药行为。新医师法明确了医师在特殊情况下可以采用具有循证医学证据的超药品说明书用法的权利，为医师基于循证医学证据进行超说明书用药提供了法律保障。
超药品说明书用药合法化是一个历史性突破，也是多年来不断呼吁的事情。随着循证医学的发展和科技进步，发现部分药品有了新的临床适应证。超药品说明书用药，如果合理合法、科学严谨得到实施，可以较创新药缩减研发的时间成本和经济成本。一般情况下，新药研发至少要10年、且花费巨大、成功率低，如果拓展药品新的适应证，最短可能只需要3-5年左右，超说明书用药可以让患者更快的得到治疗的药品，实现药物可及。
· 综? 述 ·
二、超说明书用药曾引发的警示
案例：患者，女性，51岁，因腰腿痛到某三甲医院就诊，既往腰椎间盘突出术后12年，医师拟行腰椎间盘突出症封闭术。就诊当天，医师给予地塞米松5mg、2％利多卡因0.2g、维生素B12 1mg、注射用水20ml混合液于腰压痛点行第一次封闭治疗，术后状况良好。一周后按疗程进行同样的第二次封闭，术后约2min，患者突发昏迷、呼吸心跳骤停，抢救后呈植物人状态。神经根封闭疗法为国内治疗腰椎间盘突出的常用治疗手段，基本操作方法是将局麻药和糖皮质激素类药物混合液注射于疼痛的部位，达到消炎、镇痛的目的。在本案司法鉴定中，鉴定专家推断引起患者呼吸心跳骤停的几个可能原因均属药物因素，为利多卡因或维生素B12的不良反应。维生素B12注射液的说明书用法仅为肌注，有的厂家虽注明可用于穴位封闭，却只有肌注用量（每日0.025～0.1mg），而无封闭治疗用量。此外，地塞米松注射液说明书适应证也未注明用于封闭治疗。由于案例存在适应证、用法用量超说明书用药行为，并且不排除超说明书适应证和用量所致药物不良反应，导致患者死亡后果。最终，法院判决采信鉴定机构意见认为患者呼吸心跳骤停原因可能为利多卡因或维生素B12过敏导致的过敏性休克，手术后局部组织改变造成利多卡因吸收过快过多，或者药物进入椎管引起神经阻滞等。医师在询问过敏史、病历书写、履行告知义务方面存在过错，未尽到与当时的医疗水平相应的诊疗义务，在对患者的损害后果中占主要责任。其实，临床实践中因用药产生的医疗诉讼、司法鉴定，评判的主要标准之一仍然是药品说明书，说明书也成为界定医方用药是否规范的一个重要依据，但在合理范围内的超说明书用药是可行的，除了药品说明书，诊疗规范（如国内、国际的指南共识、教科书籍等）也属于鉴定和判决的主要依据。《医疗机构药事管理规定》、《医疗机构处方审核规范》也认可将临床诊疗规范、指南、临床路径作为用药及处方审核的依据。
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根据《药品管理法》第七十二条规定，医疗机构应当坚持安全有效、经济合理的用药原则，遵循药品临床应用指导原则、临床诊疗指南和药品说明书等合理用药，对医师处方、用药医嘱的适宜性进行审核。对患者无依据的治疗及用药是有风险的，对此引发的不利后果医疗机构及其人员将承担责任。因此，临床需要开具超说明书用药时，应有权威性数据证据，同时按照所在机构管理规定填写超说明书用药申请、经药事管理委员会批准备案，并在医嘱前落实患者知情同意，方可有效防范可能出现的医疗纠纷和用药风险。
三、国外超说明书用药的立法现状
在美国，1992年美国卫生系统药师协会将超说明书用药定义为药品使用的适应证、给药剂量不在美国食品药品监督管理局批准的说明书之内[1]。1997《Food and Drug Administration Modernization Act of 1997》规定，超说明书用药可通过电子和纸质途径传播，但不得口头传播，医药企业不得干预研究进程[2]。2005年美国颁布《Federal Food, Drug, and Cosmetic Act》允许超说明书用药。在法国，2011年通过《The Health and Safety Law》法案，明确规定了在医师的监护下，若患者同意，可使用超说明书用药。2012年，通过了“暂时性推荐用法（Temporary Recommendations for Use，RTU）法令，保证一个相对较长的观察期（3年），评估已上市药物超说明书用药的获益和风险，收集信息以确保安全使用，公司必须对药物使用情况进行监管[3-4]。在德国，2010年颁布《联邦委员会药品法》规定，在治疗有严重致残风险或可能危及生命的疾病时，若通过现有治疗药物无法获得完全治疗，允许使用药品的未批准用法[5]。在荷兰，2005年荷兰药品评价委员会和荷兰卫生健康视察局声明，仅允许在有充分科学证据时使用超药品说明书用药。随后《Dutch Medicines Act》颁布，自2007年生效，规定允许超说明书用药[6]。在意大利，1998年颁布《Law
· 综 述 ·
94/98》对超说明书用药个案作出规定，允许主治医师在有疗效证据的基础上，获得患者知情同意后，在直接负责的情况下使用超说明书用药。2003年颁布《Decree Law》规定了仍在研究阶段的药物，在疾病威胁生命或对生命质量造成长期严重障碍时，若无其他可替代药物，且已有较好的有效性数据，也可用于疾病治疗[7]。在日本，1999年厚生劳动省发布《关于超说明书用药相关处方的处置》的通知，认可超说明书用药的潜在获益，指出如果有足够的证据证明超说明书用药的安全性和有效性，可减免进一步提交补充申请的临床试验[8]。在印度，1956年颁布法案《The Indian Medical Council Act》禁止超说明书用药，然而对于是否应禁止超说明书用药，印度国内仍存在着争议[9]。
从上述国家立法来看，强调了超说明书用药应当掌握科学、全面的医学证据，需在医师监护下使用，特别是尊重患者的知情同意权，因为知情同意权是医患关系稳固的基石。2021年1月1日起施行《民法典》以后，《侵权责任法》同时废止。关于知情同意的内容作了部分修订，《侵权责任法》第五十五条规定，医务人员在诊疗活动中应当向患者说明病情和医疗措施。需要实施手术、特殊检查、特殊治疗的，医务人员应当及时向患者说明医疗风险、替代医疗方案等情况，并取得其书面同意，不宜向患者说明的，应当向患者的近亲属说明，并取得其书面同意。《民法典》第一千二百一十九条规定，医务人员在诊疗活动中应当向患者说明病情和医疗措施。需要实施手术、特殊检查、特殊治疗的，医务人员应当及时向患者具体说明医疗风险、替代医疗方案等情况，并取得其明确同意；不能或者不宜向患者说明的，应当向患者的近亲属说明，并取得其明确同意。通过两个法规的比较，我们可以看到“明确同意”实际上包含了书面同意，也包括录音、录像等方式，只要能够证明患方明确同意的，均视为有效告知。《民法典》该修改增加了医方告知的途径和方式，比只能“书面”告知灵活，也是适应了社会发展的
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需要。落实超说明书用药知情同意，也就落实了法律规范，充分体现了伦理不伤害原则。印度正是实施患者知情同意较为困难，因此超说明书用药在法律层面上仍被禁止。除了允许超说明书用药，部分国家的相关制度中还规定了制药企业不得宣传药品的超说明书用法，不得干预相关研究。
四、仍然亟需解决的几个问题
深度解读新《医师法》，不难发现新《医师法》确立了按照说明书用药是基础、超说明书用药是例外的法律原则。新《医师法》第二十八条中，明确规定医师选择使用药物必须是依法批准或者备案的药品，显然，依法批准的药品包括了批准的药物说明书。医师使用药物的基本原则依然是按照说明书用药。新《医师法》第二十九条第二款才是超说明书用药条款，从立法外在形式和逻辑编排上，第二款属于第二十九条的例外条款，对超说明书用药作了严格限制，也将监管规范超说明书用药的责任授予了医师所在的医疗机构。要求医疗机构必须建立超说明书用药的相关管理制度，并对医师超说明书用药的适宜性进行审核批准。这对医疗机构的管理水平以及药师工作内容和范畴提出了更高的要求，也提醒着我们超说明书用药虽然有立法依据，但用药仍须谨慎，循证医学证据仍不可少，还需要密切监测不良反应。
英国《优良处方和医药器械管理准则》规定，医师使用未注册用药处方时，必须掌握足够的医学证据证明用药的安全有效，并对未注册用药处方负责，观察和跟踪患者情况，准确、清晰记录用药情况及未注册药品的使用原因。在处方后若遇到药品不良事件需及时向英国药品和健康产品管理局汇报。西班牙建立了超说明书用药专门管理机构，监督医疗机构及药物授权持有者上报超说明书用药不良反应事件及相关信息。法国则要求药企跟踪药物使用的安全性
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及有效性，记录药物的真实使用情况，并将数据定期发送给药监局，以用来调整、暂停甚至撤销该超说明书用药。
虽然《医师法》明确规定可以实施超药品说明书用药，但是具体实施细则以及管理办法仍然没有出台，比如各医疗机构是否需要经伦理委员会或（和）药事管理委员会批准，美国食品药品监督管理局规定治疗性使用的超说明书用药无需向伦理委员会提交申请，仅适用于研究性用药。另外，超说明书用药是否需记录用药原因及疗效，超说明书用药不良反应是否实施必要监测、超说明书用药是否可以进入医保范畴等问题也亟需解决。只有处理好这些问题，超说明书用药才能得以合理地实施。
五、新《医师法》对药师工作的启示
超说明书用药立法后，药师在工作中应如何规避说明书用药风险，如何更好地参与医疗机构的药事管理工作，我们可以考虑以下几点：
第一，应认真学习说明书。目前药品说明书内容很多，并且说明书并非一成不变，会持续更新，不同版本说明书内容可能会有所不同。因此，需要经常将常用药物说明书进行回顾性学习，注意同种药物不同厂家的说明书差异。
第二，应谨慎监测患者用药。全面了解患者的病史、过敏史、用药史，超说明书用药期间，应当对患者身体状况、用药效果进行监测并做书面记录，随时根据治疗情况对用药进行调整，对可能出现的用药风险进行积极准备。如出现药物不良反应，及时采取有效措施并实施监测，尽量将药物伤害降至最低。
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第三，合理解读循证医学证据。超说明书用药在不同的群体可能有不同的风险，具有获益或受损的不确定性。医疗机构药事管理委员会要及时收集各种可参考的专家共识或相关专著等循证医学证据，保证超说明书用药的合理性。这就要求药师要对本机构内超说明书用药存在的必要性和合理性定期评价； 在超说明书用药备案评估时，需把握几个用药原则：1、超说明书用药的目的只能是为了患者的利益，该药物无可替代，而不是以试验、研究或其他关乎医师自身利益为目的而使用；2、超说明书用药必须充分考虑药品不良反应、禁忌证、注意事项等，权衡利弊，保障患者利益最大化，特别要把握适应证可以扩大，禁忌证不可逾越的原则；3、超说明书用药必须充分进行循证医学查证支持；4、超说明书用药须经所在医疗机构药事管理与药物治疗学委员会和（或）伦理委员会批准并备案后方可实施；5、超说明书用药需保护患者的知情权并尊重其自主决定权；6、定期进行监测与评估，防控用药风险。
参考文献
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托法替布（tofacitinib）可能会增加严重心脏 相关问题、癌症和感染风险
蒙 龙，曹燕妮，单雪峰（重庆医科大学附属第一医院药学部，重庆 400016 ）
作为首个JAK通路抑制剂，托法替布是一种新型的口服蛋白酪氨酸激酶抑制剂。托法替布的临床应用逐渐扩大，该药于2012年首次获批用于治疗对甲氨蝶呤疗效不佳的成人类风湿关节炎（RA）。2017年，FDA批准托法替布用于治疗银屑病性关节炎。2018年，FDA批准该药物用于治疗溃疡性结肠炎。托法替布通过降低人体免疫系统活性发挥作用；而过度活跃的免疫系统可导致类风湿关节炎，银屑病性关节炎和溃疡性结肠炎。
随着人们对托法替布的安全性逐渐了解，在上市10年后，对托法替布的安全性质疑慢慢显现。继美国FDA后，2022年加拿大卫生
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该警报是基于一项2022年发表在新英格兰医学杂志关于托法替布的安全性评价研究[2]。作者开展了一项随机、开放、非劣性试验（口服类风湿性关节炎试验[ORAL]）。研究纳入的患者为：大于50岁的成年人；患有活动性类风湿性关节炎；排除甲氨蝶呤治疗；至少有一个额外的心血管危险因素。最终有1455名患者被随机分配到托法替布（5mg，每天两次）组，1456名患者被分配到托法替布（10mg，每天两次）组，1451名患者被分配到肿瘤坏死因子抑制剂（阿达木单抗或依那西普）组。该研究的主要终点指标为主要心血管不良事件（心血管疾病引起的死亡，非致命性心肌梗死或非致命性中风）和癌症（排除非黑色素瘤皮肤癌）。患者中位随访时间为4年。
最终研究发现，相对肿瘤坏死因子抑制剂组，托法替布组（5mg和10mg两组）的主要心血管不良事件（3.4% [n=98] vs. 2.5%[n=37]）和癌症（4.2% [n=122] vs. 2.9%[n=42]）更高。最常见的主要心血管不良事件是心肌梗死，而最常见的癌症是肺癌。主要不良心血管事件的风险比（hazard ratios）为1.33(95% CI, 0.91-1.94)，癌症的风险比为1.48(95% CI, 1.04-2.09)，这意味着托法替尼未能显示出与TNF抑制剂的非劣效性。但是，托法替布（10mg，每天两次）组相比于托法替布（5mg，每天两次）组，主要心血管不良事件的风险比为1.15（95% CI，0.77-1.71），癌症的的风险比为1.00（95% CI，0.70-1.43），均显示出非劣效性。
同时，托法替布（10mg，每天两次）组相比于肿瘤坏死因子抑制剂组的静脉血栓和死亡的发生频次更高。相对肿瘤坏死因子抑制
· 综 述 ·
部（Health Canada）再次发出托法替布的药物安全性警报[1]。加拿大卫生部的安全性审查表示：托法替布与严重心脏相关问题和癌症风险增加存在的联系，特别是增加老年患者、吸烟或有吸烟史患者及心血管或癌症患者的风险。
基于该研究，美国FDA新批准的托法替布说明书中有以下黑框警告：
托法替布增加严重细菌、真菌、病毒和机会性感染的风险，会导致住院或死亡，包括肺结核。当发生严重感染时，中断治疗托法替布，直到感染控制。 托法替布治疗前和治疗期间的对潜伏结核感染进行检查；用药前治疗潜伏结核感染；在治疗期间监测所有患者的活动性结核病，即使患者最初的潜伏性结核检测呈阴性。 托法替布增加患者的全因死亡，包括在类风湿性关节炎患者中，托法替布相对于TNF抑制剂有更高的心血管猝死比例。 接受托法替布的患者可能会发生恶心肿瘤。在类风湿性关节炎患者中托法替布相对于TNF抑制剂有更高的肺癌、淋巴瘤比例。 类风湿性关节炎患者中，相比于TNF抑制剂，托法替布增加患者的主要心血管不良事件（心血管疾病引起的死亡，非致命性心肌梗死或非致命性中风）。 在接受托法替布治疗的患者中发生血栓。在类风湿性关节炎患者中托法替布相对于TNF抑制剂有更高的肺栓塞、静脉和动脉血栓发生率。
在2022年的托法替布药物安全性警报中，加拿大卫生部同时也给出了以下建议[3]：
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另外，研究表明三组的疗效相似。患者病情从第2个月得到改善并一直持续到试验结束。
剂组，托法替布组的机会感染（包括带状疱疹和肺结核），带状疱疹和黑色素瘤皮肤癌发病率也更高。
在开始或继续使用托法替布治疗之前，考虑个体患者的受益和风险，特别是在老年患者、吸烟或有吸烟史患者、有其他心血管或恶性肿瘤风险因素的患者、已经诊断恶性肿瘤的患者，未得到控制的非黑色素瘤皮肤癌患者。 告知患者托法替布可能会增加他们发生主要不良心血管事件的风险，包括非致命性心肌梗塞。告知所有患者，尤其是老年患者、吸烟或有吸烟史患者，或有其他心血管危险因素的患者，警惕心血管事件的症状和体征。 告知患者托法替布可能会增加他们患某些癌症的风险，并且已经在服用托法替布的患者中观察到肺癌、淋巴瘤和其他癌症的发生。指导患者告知他们的医疗保健提供者，如果他们曾经患有任何类型的癌症。 建议患者停止服用托法替布，如果他们出现任何血栓形成症状（突然气短、呼吸时胸痛恶化、腿部或手臂肿胀、腿部疼痛或压痛、发红或变色），请立即致电其医疗保健专业人员受影响的腿或手臂的皮肤）。 在血栓高危患者避免使用托法替布。 在托法替布治疗期间和之后密切监测患者的感染体征和症状。 如果患者出现严重感染、机会性感染或败血症，应中断托法替布。如果患者在使用托法替布治疗期间出现新的感染，应当视他们为免疫功能低下患者，并给予诊断和治疗。 对于溃疡性结肠炎患者，以最低有效剂量和最短持续时间的托法替布方案。
参考文献
[1] Health Canada. Health Canada safety review finds link between the use of Xeljanz and Xeljanz XR (tofacitinib) and increased risk of serious heart-related issues and cancer [EB/OL].[2022-03-12].
· 综 述 ·
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《亚太肾病学会关于正确使用低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂的建议》述评
朱红1，杭永付2（1. 苏州九龙医院药学部，苏州 215006；2.苏州大学附属第一医院药学部，苏州 215006）
（指南全文连接：Nephrology. 2021，26(2):105-118. https://doi.org/10.1111/nep.13835）
肾性贫血是慢性肾脏病（CKD）患者常见且重要的并发症之一，其发生率随着CKD的进展而增加。肾性贫血的治疗传统上包括补铁和红细胞生成刺激剂（ESA）。低氧诱导因子（HIF）是一种主要参与细胞调控和氧气输送效率的关键转录因子。低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）通过调节HIF靶基因促红细胞生成素（EPO）和优化铁利用的基因，促进内源性促红细胞生成素的生成，改善铁的吸收和利用，降低铁调素，从而成为肾性贫血管理的一种新方法。
HIF-PHI作为一种全新机制的口服药物用于治疗肾性贫血，自2018年在中国实现全球首发后，在日本、韩国等国家也先后获批，
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2021年欧盟委员会也批准其用于治疗肾性贫血。鉴于HIF-PHI的新颖性，来自亚太地区的11名具有临床经验或曾参与HIF-PHI研究的肾病专家组成亚太肾病学会HIF-PHI推荐委员会，对HIF-PHI的临床前和临床研究数据进行了审查和讨论，发表了本建议，建议指出HIF-PHI可以是NDD/DD-CKD患者纠正和维持血红蛋白的另一种选择，疗效不劣于ESA，但是它的安全性及潜在益处仍然有许多不确定性，需要更多的长期的临床研究来证实。
该建议从HIF-PHI的临床应用，安全性问题以及潜在的益处，为临床合理使用HIF-PHI提供了多方面指导（表1）。
表1. 2020APSN关于正确使用HIF-PHI的主要建议
1.HIF-PHI的临床应用 1.1HIF-PHI替代ESA的策略 推荐意见1.1.1 医师可以考虑HIF-PHI作为ESA替代方案，用于纠正和维持透析依赖和非透析依赖的CKD患者肾性贫血的血红蛋白水平。 1.2HIF-PHI使用过程中铁的补充与铁指标监测 推荐意见1.2.1 在使用HIF-PHI之前，应评估铁的状态，建议所有CKD患者在开始HIF-PHI治疗前纠正缺铁（铁蛋白＞100ng/ml，转铁饱和度＞20%）。 1.3HIF-PHI的适宜人群与优势人群 推荐意见1.3.1 对于G3-G5、G5T和G5D期的CKD患者在充分补铁后，ESA或HIF-PHI都是可以使用的。
· 综 述 ·
推荐意见1.3.2 如果药物依从性良好的患者由于各种原因（如NDD、PD患者的就诊频率和ESA注射侵入性）而希望口服治疗，HIF-PHI优于ESA。在使用HIF-PHI治疗的情况下，可进行多药物治疗。 推荐意见1.3.3 如果ESA的推荐剂量无法使Hb达标，需评估原因，如果ESA反应低下的原因未知，或由于铁利用率低或合并微炎症状态或其他原因导致难治性贫血，HIF-PHI更优，应考虑转换为HIF-PHI。 2.HIF-PHI的安全性问题 2.1恶性肿瘤 推荐意见2.1.1 在处方HIF-PHI之前，应确认是否存在恶性肿瘤及其风险，对于恶性肿瘤患者，应谨慎使用。 2.2视网膜病变 推荐意见2.2.1 考虑到视网膜病变的理论风险，对于在用药后报告视力障碍的患者，应立即进行眼科评估。 2.3肝功能不全 推荐意见2.3.1 肝损伤在HIF-PHI治疗的CKD患者中相对少见，常规监测肝功能有助于早期发现HIF-PHI相关的肝损伤。 2.4高钾血症 推荐意见2.4.1 目前无证据表明HIF-PHI和高血钾有关，但考虑到高血钾的严重后果，在使用HIF-PHI治疗期间应监测血钾。 2.5高血压 推荐意见2.5.1 没有临床数据表明HIF-PHI会升高血压，但仍应注意使用HIF-PHI患者的血压控制。
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2.6肺动脉高压与心力衰竭 推荐意见2.6.1 临床研究没有证据表明HIF-PHI会加重肺动脉高压或心力衰竭，考虑到对肺动脉高压的理论影响，应注意接受HIF-PHI的患者的心功能变化。 2.7血栓和血管钙化 推荐意见2.7.1 临床数据和基础研究提示HIF-PHI或与血栓和血管钙化相关。建议有血栓事件病史的患者限制使用HIF-PHI，有心血管疾病的患者谨慎使用HIF-PHI。 2.8囊肿生长 推荐意见2.8.1 当多囊肾病患者使用HIF-PHI时，应随访囊肿的大小。 2.9癫痫发作或神经系统并发症 推荐意见2.9.1 临床研究没有证据表明HIF-PHI会导致癫痫发作或神经系统并发症。
HIF-PHI作为治疗肾性贫血的新型药物，其有效性已经过多项II、III期临床实验验证，该建议明确了在充分补铁前提下HIF-PHI与ESA可以互相替换，在非透析及腹膜透析患者、合并微炎症状态者、铁利用障碍者和对ESA反应低下者中，HIF-PHI更具优势。
目前尚无对HIF-PHI治疗的给药时机、治疗靶目标及合适的铁剂治疗等研究，我国指南沿用了ESA治疗肾性贫血的建议。对于存在绝对缺铁患者（NDD及PD患者SF<100ng/ml和/或TSAT<20%，HD患者SF<200 ng/ml和/或TSAT<20%），应先纠正缺铁，对于NDD患者，建议使用口服铁剂。对于DD患者，建议首先尝试口服铁剂，不能耐受口服铁剂或医师认为需要静脉铁剂的患者，可以考虑使用静脉铁剂。HIF-PHI治疗维持阶段的最佳铁蛋白和TSAT水平尚不明
· 综 述 ·
确，建议铁蛋白水平不低于100 ng/ml，TSAT不低于20%。临床医师在使用HIF-PHI时需结合患者的体重、既往使用ESA的剂量、Hb基线水平、铁代谢指标及营养状况等以小剂量起始个体化给药，用药期间需监测Hb水平，调整剂量，在实践中观察与摸索HIF-PHI的最佳给药剂量与给药间隔。HIF-PHI从转录水平上调靶基因EPO生理浓度的表达，理论上不存在大剂量ESA时体内EPO水平的过度升高，这可能减少大剂量ESA所带来的心血管不良事件，是否有更合适HIF-PHI治疗的Hb靶目标使临床获益更多还有待临床研究。
ESA低反应的最常见原因包括缺铁和炎症，以及继发性甲状旁腺功能亢进、透析不足、营养不良和伴随用药等。HIF-PHI的临床试验已经证明无论炎症、铁状态或透析方式如何，都能增加Hb并降低铁调素，可能是ESA低反应患者的一种选择，已有初步研究及个案报导HIF-PHI可能对这些患者有利，但是尚缺乏专门研究评估其对ESA低反应性患者的疗效。ESA低反应的管理是多管齐下的，临床医师因应努力消除炎症和感染源，确保充分透析和营养，纠正ESA低反应患者的绝对和功能性缺铁等。
尽管该建议提示目前的研究表明HIF-PHI与对照组(安慰剂或ESA)在不良事件或严重不良事件的风险方面没有显著差异，但是鉴于临床研究的局限性，有关高钾血症、高血压、血栓栓塞、合并恶性肿瘤或心血管事件的担忧仍然存在。HIF-PHI可以通过抑制PHD稳定低氧诱导因子，从而激活一系列靶基因的转录，这就可能使HIF-PHI产生脱靶效应，包括肿瘤进展、视网膜病变、心衰、血栓、肾纤维化和加速囊肿生长，迄今为止的试验没有结论性证据。HIF-PHI的这些靶向效应与药物药理学特征及给药间隔相关，医师应根据临床试验数据了解每种HIF-PHI的药理学特征，以适当的剂量启动HIF-PHI，并调整剂量以达到指南中规定的Hb目标。
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对于HIF-PHI除改善贫血外的潜在获益如对CKD患者肾功能及缺血性疾病（缺血性心脏病、卒中、外周动脉疾病和急性肾损伤等）的保护作用，目前还没有可靠的临床证据。HIF-PHI治疗后患者血脂水平降低，这种作用可能是药物特异性的，HIF-PHI引起的代谢变化的长期结局仍有待阐明。
综上，HIF-PHI问世时间尚短，其有效性已经得到了充分肯定，但是其远期疗效与安全性以及对ESA低反应的患者的疗效，仍然需要长期、大规模临床研究来进一步验证与评估。
· 综 述 ·
高效液相色谱法测定非那雄胺片含量的不确定度评定
徐硕，金鹏飞*，徐文峰，张闪闪（北京医院药学部，国家老年医学中心，中国医学科学院老年医学研究院，北京市药物临床风险与个体化应用评价重点实验室（北京医院），北京100730）
摘 要 目的：对高效液相色谱（HPLC）法测定非那雄胺片中非那雄胺含量的不确定度进行评定。方法：按照2020版《中华人民共和国药典》中非那雄胺片的含量测定方法，通过建立数学模型，对各个不确定度分量进行计算，评定测定结果的不确定度。结果：本法测量扩展不确定度为1.78%，测定非那雄胺片中非那雄胺的标示量百分含量可表示为99.58% ± 1.78%（k = 2）。结论：对照品和供试品的重量不确定度是主要的不确定度来源，可为有效控制该含量测定方法的准确性提供理论依据。
关键词 高效液相色谱；非那雄胺片；含量测定；不确定度
Uncertainty Evaluation for Content Determination of Finasteride Tablets by HPLC
XU Shuo, JIN Pengfei*, XU Wenfeng, ZHANG Shanshan (Department of Pharmaceutical Science, Beijing Hospital, National Center of Gerontology, Institute of Geriatric Medicine, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing Key Laboratory of Assessment of Clinical Drugs Risk and Individual Application (Beijing Hospital), Beijing 100730, China)
ABSTRACT OBJECTIVE: To evaluate the content uncertainty of Finasteride Tablets determined by HPLC method. METHODS:
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According to the HPLC method of Chinese Pharmacopia (2020 edition), mathematical model was established, every component in the uncertainty was assessed, and content uncertainty of Finasteride Tablets was evaluated. RESULTS: The expanded uncertainty for the content determination of finasteride tablets was 1.78%, and the labeled content for determination of finasteride in Finasteride Tablets can be expressed as 99.58% ± 1.78% (k = 2). CONCLUSION: Weight uncertainty components of the reference substances and samples were main uncertainty factors, which can provide theoretical basis for accuracy control of the content determination method.
KEYWORD HPLC; Finasteride Tablets; content determination; uncertainty
测量不确定度简称不确定度，是与测量结果相关联的参数，它表征了可以合理地赋予被测量的量值分散程度[1]。测量不确定度通常包括很多分量，对测量、试验结果的可信性、可比性和可接受性均具有重要意义。在相同的条件下进行测量时，合理赋予被测量的任何值，均具有相同的测量不确定度，即测量不确定度仅与测量方法有关[2]。中国合格评定认可委员会进行实验室认可评审时，要求开展测量不确定度的评定[3]，不确定度对于控制实验质量具有重要意义。HPLC测定技术是药品含量测定的主要方法之一[4-5]，非那雄胺为一种四氮杂甾体化合物，是5α-还原酶特异性抑制剂，它能通过抑制睾酮向双氢睾酮转化，使前列腺及血浆中的双氢睾酮水平降低，在维持正常生理范围内的基础上略微升高睾酮水平，并且非那雄胺不存在和雄激素受体的亲和力，几乎不会对性功能产生影响[6]。非那雄胺片适用于治疗和控制良性前列腺增生以及预防泌尿系统事件[6-8]，收载于2020年版《中华人民共和国药典》（以下简称
· 药学研究 ·
《中国药典》）二部[9]，采用HPLC法测定该药品中非那雄胺的含量。本文根据国家质量监督检验检疫总局发布的计量技术规范《测量不确定度评定与表示》[1]以及中国合格评定国家认可委员会发布的《化学分析中不确定度的评估指南》[10]，并参照其他相关文献[11-19]，评定利用HPLC法测定非那雄胺片中非那雄胺含量的测定不确定度，找出不确定度产生的主要来源，并对不确定度各个分量进行评估，得到检测结果的扩展不确定度，为实验过程的控制和客观评价非那雄胺片中非那雄胺含量测定结果提供科学依据。
1实验部分
1.1仪器与试药
Agilent 1260型高效液相色谱仪（美国安捷伦科技有限公司），由北京市计量检测科学研究院检定为合格计量器具；XP-205型电子天平（0.1 mg/0.01 mg，瑞士梅特勒-托利多仪器有限公司），经北京市东城区计量检测所检定为①级工作天平；实验使用的单标线容量瓶（100 mL）经北京市计量检测科学研究院检定，结果显示为A级。非那雄胺片（保列治）（规格：含非那雄胺5 mg?片-1，批号：S018079，生产厂家：美国默沙东药厂有限公司）；对照品（批号：100611-201302，纯度：99.6%，中国食品药品检定研究院）；乙腈 [色谱纯，批号：192855，赛默飞世尔科技（中国）有限公司]；Milli-Q超纯水处理系统（美国密理博公司）。
1.2 实验方法
1.2.1 色谱条件与系统适用性[9] 色谱柱：Alltima C18分析柱（150 mm × 4.6 mm, 5 μm）；流动相：乙腈-水（50∶50）；流速：1.0 mL?min-1；检测波长：210 nm；柱温：30 ℃；进样体积：20 μL。理论板数按非那雄胺峰计不低于3000。
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1.2.2 对照品溶液的制备[9] 精密称取非那雄胺对照品10.38 mg，置于100 mL单标线容量瓶中，加入乙腈-水（50∶50）适量使溶解并稀释至刻度（V0），摇匀，经0.22 μm微孔滤膜滤过。
1.2.3 供试品溶液的制备[9] 取非那雄胺片20片，精密称定为3.0742 g（MT），置于乳钵中研细，精密称取药品粉末0.3093 g（MX）（约相当于非那雄胺10 mg），置100 mL单标线容量瓶中，加入乙腈-水（50∶50）60 mL，振摇使非那雄胺溶解并稀释至刻度，摇匀，经0.22 μm微孔滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液。
1.2.4 测定和计算 对照品和供试品溶液各进样20 μL，记录色谱图并测得峰面积值，计算出含量。在本实验中，对照品溶液平行制备2份，分别进样3次，峰面积都折合成称量10.38 mg（M0）对照品计算，平均峰面积（A0平均）为4404；供试品溶液平行制备3份，分别进样2次，峰面积都折合成称量药品粉末0.3093 g（MX）计算，平均峰面积（AX平均）为4268，通过建立的数学模型计算，非那雄胺（C23H36N2O2）含量为标示量的99.58%。
1.3 数学模型的建立和不确定度计算 根据HPLC外标法以峰面积计算含量的基本原理，非那雄胺片中非那雄胺含量的数学表达式如下：
式中：
代入则有：
式中：X：非那雄胺为标示量的百分含量[ % ]；CX：供试品溶液的浓度[ mg?mL-1 ]；C0：对照品溶液的浓度[ mg?mL-1 ]；VX：供试品溶液的定容体积[ mL ]；V0：对照品溶液的定容体积[ mL ]；AX：供
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试品溶液峰面积；A0：对照品溶液峰面积；MT：20片药品的重量[ g ]；MX：精密称取供试品的重量[ g ]；M0：精密称取对照品的重量[ mg ]；P：对照品的纯度，为99.6%；标示量：非那雄胺（C23H36N2O2）5 mg?片-1。
假设u [ X ]，u [ AX ]，u [ VX ]，u [ MT ]…分别是X，AX，VX，MT…的不确定度，u [ X ]/X，u [ AX ]/AX，u [ VX ]/VX，u [ MT ]/MT…分别是X，AX，VX，MT…的相对标准不确定度，则相对标准不确定度计算公式如下所示：
在计算标准不确定度时，根据《化学分析中不确定度的评估指南》[10]，对证书或其他说明书给出区间，而没有给定置信水平，且认为极端值可能时，如对照品的纯度、温度对溶液定容体积的影响等，通常假定其为矩形分布（包含因子k = √3）计算不确定度。对于给出区间，没有给定置信水平，且认为极端值不可能时，如容量瓶、移液管等玻璃仪器的校正不确定度，可假定为三角形分布（k = √6）计算不确定度。通过对随机变化过程的重复观测得到的估计值，即不确定度分量是通过重复测量的分散性来评估时，如电子天平称量、容量瓶稀释定容、液相色谱仪测定的重复性等引入的不确定度，可利用实验的标准偏差表示。
1.4不确定度来源分析
依照上述数学模型与不确定度计算公式，VX，V0，AX，A0，MT，MX，M0和P为非那雄胺定量分析结果( X )的不确定度分量。根据各分量的性质，以上8个不确定度来源分为体积类不确定度
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（VX，V0）、峰面积类不确定度（AX，A0）、重量类不确定度（MT，MX，M0）以及对照品纯度类不确定度（P）。对于每个不确定度分量，又应考虑其相应影响因素，直至影响因素变得足够小，对结果的影响可忽略为止。本实验不确定度分量的因果关系图见图1。
图1. 不确定度因果关系图
2 不确定度分量的量化
2.1对照品纯度不确定度
非那雄胺对照品纯度为99.6%，分散区间半峰宽a = 0.05% ( p = 100%)，依照矩形分布（均匀分布）计算，取包含因子k =√3 ，对照品引入的不确定度u [ P ] = 0.05%/√3= 0.0289%，相对标准不确定度u [ P ]/P = 0.0289%/99.6% = 2.90 × 10-4。
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2.2 体积类不确定度（VX，V0）
2.2.1对照品溶液定容体积（V0）的不确定度
（1）100 mL单标线容量瓶体积校准不确定度 玻璃仪器校准时有限的准确度是容量瓶体积校准不确定度来源。经查阅《常用玻璃量器检定规程》[20]，单标线容量瓶（100 mL）A级品的容量允差是±0.10 mL，考虑到中心区的分布几率大于极值附近，按照三角形分布进行计算，k = √6，不确定度为0.10 mL/ √6 = 0.0408 mL。
（2）温度引起的不确定度 该类不确定度属于B类，其来自和校准温度不同所导致的体积差异。空调实验室的环境温度一般处于19～25 ℃之间，最大温差为6 ℃，水溶液的体积膨胀系数α水约为2.1 × 10-4/℃，玻璃的体积膨胀系数α玻约为1.5 × 10-5/℃，由于溶液的体积膨胀明显大于容量瓶的体积膨胀，因此可以仅考虑前者的影响，玻璃的体积膨胀系数可忽略不计，按矩形分布计算，则100 mL单标线容量瓶的不确定度为6 ℃ × 2.1 × 10-4/℃ × 100 mL/ √3 = 0.0727 mL。
（3）单标线容量瓶体积重复性不确定度 该类不确定度为A类不确定度，通过称量法得出，其来自于连续核查排出的满刻度体积液体的标准偏差。对一单标线容量瓶（100 mL）A级品的重复性做出评定，称得液体重量分别如下：99.903 g，99.905 g，99.897 g，99.879 g，99.881 g，99.907 g，99.895 g，99.886 g，99.908 g和99.871 g；按照贝塞尔（Bessel）公式[1]计算： 标准偏差（S）=? ? ? ? ? ? ? ??（式中：Xi是第i次测量的测得值，n是测量次数，X是n次测量所得一组测得值的算术平均值），计算得到体积重复性不确定度为0.0132 mL。
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（4）合成以上不确定度来源，计算对照品溶液体积（V0）的不确定度u [ V0 ] =? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?= 0.0844 mL，则相对标准不确定度u [ V0 ]/V0 = 0.0844 mL/100 mL = 8.44 × 10-4。
2.2.2 供试品溶液定容体积（VX）的不确定度 供试品溶液的定量稀释也是采用单标线容量瓶（100 mL）A级品，其计算原理及结构与“2.2.1”部分一致，即u [ VX ]/VX = 8.44 × 10-4。
2.3 重量类不确定度（MT，MX，M0）
2.3.1 20片药品重量（MT）的不确定度
（1）天平校准不确定度 该不确定度来源于天平校准时有限的准确度，使用的梅特勒电子天平（d = 0.1 mg）为①级工作天平，经查阅电子天平检定证书，其给出最大允差为± 1.0 mg，按照三角形分布进行计算，不确定度为1.0 mg/ √6 = 0.408 mg。
（2）重量重复性不确定度 此类不确定度属于A类不确定度，来自称量同一样品所得重量的标准偏差，取非那雄胺片20片，重复称量10次，得到其重量值分别如下：3.0740 g，3.0743 g，3.0739 g，3.0742 g，3.0742 g，3.0738 g，3.0742 g，3.0744 g，3.0740 g和3.0743 g，根据Bessel公式计算得出重量重复性不确定度是0.195 mg。
（3）合成以上不确定度来源，计算单次称量不确定度为：? ? ? ? ? ? ? ?= 0.452 mg，因称量过程采用减重法，故u [ MT ] =? ? ? ? ? ? ? ?= 0.639 mg，则相对标准不确定度u [ MT ]/MT = 0.639 mg/3.0742 g = 2.08 × 10-4。
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2.3.2 供试品重量（MX）的不确定度
（1）天平校准不确定度 所用电子天平与“2.3.1”部分一致，不确定度是1.0 mg/√6 = 0.408 mg。
（2）重量重复性不确定度 对一约0.30 g的供试品粉末，将其重复称量10次，称量结果分别如下：0.3084 g，0.3084 g，0.3084 g，0.3083 g，0.3084 g，0.3083 g，0.3083 g，0.3084 g，0.3085 g和0.3085 g，根据Bessel公式计算得到重量重复性不确定度为0.0738 mg。
（3）合成以上不确定度来源，计算单次称量不确定度为：? ? ? ? ? ? ?= 0.415 mg，由于供试品的称量采用减重法，故u [ MX ] =? ? ? ? ? ? ? = 0.587 mg，则相对标准不确定度u [ MX ]/MX= 0.587 mg/0.3093 g = 1.90 × 10-3。
2.3.3 对照品重量（M0）的不确定度
（1）天平校准不确定度 使用的梅特勒电子天平（d = 0.01 mg）为①级工作天平，查阅电子天平检定证书，其给出最大允差为± 0.15 mg，按照三角形分布进行计算，不确定度为0.15 mg/ √6 = 0.061 mg。
（2）重量重复性不确定度 对一约10 mg的非那雄胺对照品，将其重复称量10次，得到重量分别如下：10.42 mg，10.44 mg，10.42 mg，10.45 mg，10.45 mg，10.43 mg，10.42 mg，10.44 mg，10.45 mg和10.42 mg，通过Bessel公式，计算得到重量重复性不确定度为0.014 mg。
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（3）合成以上不确定度来源，计算单次称量不确定度是：? ? ? ? ? ? ?= 0.0626 mg，因使用减重法进行称量，故u [ M0 ] =? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? = 0.089 mg，则相对标准不确定度u [ M0 ]/M0= 0.089 mg/10.38 mg = 8.57 × 10-3。
2.4 峰面积类不确定度（AX，A0）
2.4.1 对照品溶液峰面积（A0）重复性不确定度 该类为A类不确定度，其来自于采用对照品溶液重复进样时所测得峰面积的标准偏差。在本实验中，对照品溶液平行制备2份（对照品取样量分别为10.38 mg和10.55 mg），分别进样3次，按照对照品取样量10.38 mg计算，非那雄胺色谱峰的校正峰面积（A0）分别如下：4402，4408，4408，4402，4404和4401，平均值为4404，根据Bessel公式计算：u [ A0 ] =? ? ? ? ? ? ? ? = 3.13，则相对标准不确定度u [ A0 ]/A0 = 3.13/4404 = 7.11 × 10-4。
2.4.2 供试品溶液峰面积（AX）重复性不确定度 在本实验中，供试品溶液平行制备3份（供试品取样量分别为0.3093 g，0.3090 g和0.3094 g），分别进样2次，按照供试品取样量0.3093 g计算，非那雄胺色谱峰的校正峰面积（AX）分别如下：4267，4266，4272，4268，4270和4265，平均值为4268，根据Bessel公式计算得到u [ AX ] = 2.61，则相对标准不确定度u [ AX ]/AX= 2.61/4268 = 6.12 × 10-4。
2.5 不确定度分量汇总表
通过将以上不确定度分量进行汇总，能够明确表示出各分量的大小，如表1所示。
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表1.? 各不确定度分量汇总表
不确定度分量? 不确定度来源 相对标准不确定度 u [ P ] 对照品纯度不确定度 2.90 × 10-4 u [ V0 ] 对照品溶液定容体积不确定度 8.44 × 10-4 u [ VX ] 供试品溶液定容体积不确定度 8.44 × 10-4 u [ MT ] 20片药品重量不确定度 2.08 × 10-4 u [ MX ] 供试品重量不确定度 1.90 × 10-3 u [ M0] 对照品重量不确定度 8.57 × 10-3 u [ A0 ] 对照品溶液峰面积重复性不确定度 7.11 × 10-4 u [ AX ] 供试品溶液峰面积重复性不确定度 6.12 × 10-4
3 不确定度合成与评定
3.1 不确定度的合成
根据计算公式合成各不确定度分量后，得到非那雄胺标示量百分含量（X）的相对标准不确定度u [ X ]/X = [ (2.90 × 10-4)2 + (8.44 × 10-4)2 + (8.44 × 10-4)2 + (2.08 × 10-4)2 + (1.90 × 10-3)2 + (8.57 × 10-3)2 + (7.11 × 10-4)2 + (6.12 × 10-4)2]0.5 = 8.92 × 10-3，则含量不确定度u [ X ] = 8.92 × 10-3 × 99.58% = 0.89%。
3.2 扩展不确定度
扩展不确定度是被测量的值以一个较高的置信水平存在的区间
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宽度，扩展不确定度U = k × u [ X ]，k为包含因子，取k = 2（大于95%的置信水平），则有U = 2 × 0.89% = 1.78%。
3.3 结果的表示
根据以上评定结果，本实验测定非那雄胺片中非那雄胺的标示量百分含量可表示为X = 99.58% ± 1.78%（k = 2）。
4 讨论
4.1 对于不确定度的主要来源分析
通过得出的各不确定度分量可知，重量类不确定度中的对照品重量不确定度（u [ M0 ]）和供试品重量不确定度（u [ MX ]）为非那雄胺片测定中的主要不确定度来源。对照品和供试品溶液稀释时的定容体积、对照品和供试品峰面积重复性不确定度对实验结果影响不大，这两类不确定度相对较小。非那雄胺对照品纯度不确定度很小，几乎可以忽略不计。由此可见，在实验操作中需要注意对照品和供试品的称量过程，该操作步骤会主要影响样品测定结果。
4.2 对于重量类不确定度的影响因素分析
依照《中国药典》规定的称样量称取样品时，称量对照品和供试品的重量、天平精度会对重量类不确定度产生影响，实验应严格按照标准操作规程进行，注意规范操作，在此基础上，由天平不确定度导致对于测定结果的影响大小与称量样品的重量有关，所称对照品或供试品重量越大，则影响越小。另外，使用通过计量检定的高精度天平（d = 0.01 mg）可降低不确定度，从而使检测结果的可靠性提高。
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4.3 对于体积类和峰面积类不确定度的影响因素分析
实验中所用玻璃仪器可影响对照品和供试品定容体积不确定度，采用通过计量校准的A级玻璃容器，将有助于降低体积类不确定度对定量分析结果的影响。对照品和供试品溶液在利用高效液相色谱仪分析过程中受进样体积重复性、泵流速的稳定性、组份在色谱柱滞留变化、检测器的稳定性、分离的重复性等随机变化的影响，由于在实际测定中，液相色谱仪误差导致的不确定度在得出的色谱峰面积结果中已体现出来，故可将上述因素合并为进样重复性进行测量，属A类不确定度。实验所用高效液相色谱仪的级别可影响峰面积类不确定度，使用的液相色谱仪应具有稳定的检定参数，提示要对实验仪器进行定期检定和维护，使仪器状态保持稳定，并且在操作过程中使实验室环境参数如温度尽量与仪器校准时的环境参数相接近，将有利于降低峰面积类不确定度对定量分析结果的影响，对提高测定结果的准确性具有一定指导意义。
4.4 通过对采用HPLC法测定非那雄胺片中非那雄胺含量的测定不确定度进行评定，结果表明药品检验只有按照标准操作规程规范操作，注意控制实验室环境及条件，依据例如《中国药典》等标准进行样品配制时尽量减少不必要的稀释步骤，对实验所用的电子天平、高效液相色谱仪、玻璃仪器等进行定期计量检定，使其处于良好的运行状态，才能减少不确定度的影响因素。另外，也提示在日常药品检验过程中，当测定结果处于所规定的含量边缘值时，应注意评估检验方法的不确定度之后再对检测结果是否合格进行判断。
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临床药师参与3例肝硬化自发性真菌性腹膜炎 患者治疗的实践体会
邱新野，朱晓虹，刘 炜*（首都医科大学附属北京佑安医院，药学部，北京 100069）
摘 要 目的：探讨临床药师在肝硬化自发性真菌性腹膜炎治疗中的作用,为临床安全、合理用药提供参考。方法：临床药师通过熟练掌握抗真菌药的药理学、不良反应以及其防治措施，对3例肝硬化自发性真菌性腹膜炎患者进行药学监护。结果：针对3例肝硬化自发性真菌性腹膜炎的典型病例,临床药师从严重肝功异常患者氟康唑与卡泊芬净的选择、肝硬化自发性真菌性腹膜炎患者首选治疗方案及影响真菌(1-3)-β-D葡聚糖检验结果因素等方面对临床提出合理性意见与建议，患者最终顺利完成治疗。结论：肝硬化自发性真菌性腹膜炎临
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床较为少见，通过临床药师参与患者药物治疗方案调整，提高了临床治疗效果及用药安全性，确保患者合理用药。
关键词 临床药师；自发性真菌性腹膜炎；肝硬化；用药分析
ABSTRACT OBJECTIVE：To explore the role of clinical pharmacists in the treatment of spontaneous fungal peritonitis of cirrhosis, and to provide reference for clinical safe drug use. METHODS：By mastering the pharmacology, adverse reactions and preventive measures of antifungal drugs, clinical pharmacists took pharmaceutical care of 3 patients with spontaneous fungal peritonitis of cirrhosis．RESULTS：For 3 typical cases of liver cirrhosis spontaneous fungal peritonitis, clinical pharmacist provided reasonable opinions and suggestions in the selection of fluconazole or caspofungin in the patients with abnormal liver function, the preferred treatment in patients with liver cirrhosis spontaneous fungal peritonitis and influence fungi (1-3) - beta glucan D inspection results factors for clinical, finally successfully completed treatment. CONCLUSION：The clinical pharmacists participating in drug treatment regimens can improve the clinical treatment effect and increase the safety of drug use. It promotes the rational use of drugs.
KEYWORD Clinical pharmacist; Spontaneous fungal peritonitis; Liver cirrhosis; Analysis of drug use
自发性真菌性腹膜炎是终末期肝硬化中较为少见且十分凶险的并发症，但随着广谱抗菌药物、免疫抑制剂及各种侵袭性操作在临床中广泛应用，自发性真菌性腹膜炎发生率较前明显增加[1]。既往
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研究表明，肝硬化患者中真菌所导致的自发性腹膜炎发生率约为3.6%，28天死亡率高达56%-73.3%[2-4]。目前临床药师参与此类病例治疗的报道并不多见，笔者作为临床药师，共参与过3例肝硬化自发性真菌性腹膜炎患者的治疗，现将治疗过程报道如下，以期为药师参与此类病例的治疗提供参考。
案例一
患者男性，57岁，因腹胀、皮肤黄染入院。肝硬化失代偿期，间断服用恩替卡韦抗病毒治疗。入院查体大量腹水，上腹轻压痛，无反跳痛。考虑为腹腔感染，给予头孢噻肟钠舒巴坦钠4.5g q12h静脉滴注治疗。治疗第3天，患者腹胀较前略减轻，实验室检查：白细胞（WBC）1.91×109/L，中性粒细胞百分率（NEUT%） 46.6 %，降钙素原（PCT）<0.05 ng/ml，细菌内毒素检测41.0 pg/mL；腹水常规：外观淡黄色微浑，李凡它试验阳性，细胞总数 2.433×109/L，单个核细胞 0.411 个，多核细胞 0.022 个。使用头孢噻肟钠舒巴坦钠治疗第10天，患者诉腹胀再次加重，无发热，上腹压痛明显，无反跳痛，实验室检查：腹水常规:外观淡红色浑浊，李凡它试验阳性，细胞总数 94.9×109/L，白细胞数 0.739×109/L，多核细胞 0.038 个；真菌(1-3)-β-D葡聚糖 948.9 pg/mL，细菌内毒素检测500.0 pg/mL。换用比阿培南 0.6g q12h 治疗3天，患者腹部症状仍无缓解，复查真菌D-葡聚糖238.0 pg/mL。结合患者病情，考虑真菌感染可能，加用氟康唑经验性抗真菌治疗，首剂0.4g，维持剂量0.2g qd 静脉滴注，暂定疗程4周。治疗1周后，患者腹部症状较前明显减轻，腹部B超提示腹水中量，较前明显减少，实验室检查：真菌(1-3)-β-D葡聚糖 10.0 pg/mL；丙氨酸氨基转移酶（ALT） 17.0 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶（AST） 56.6 U/L，总胆红素（TbiL） 19.5μmol/L，肌酐（Crl）70.5μmol/L。药师建议转为口服氟康唑继续治疗，剂量维持不变,医生采纳药师意见。3周后查体患
药物治疗网青年药师专刊2022年4月第3期
者腹部无压痛及反跳痛，移动性浊音阴性，腹部B超提示腹水少量，实验室检查：ALT 14.8 U/L，AST 37.3 U/L，TbiL 16.2 μmol/L，Crl 76.5 μmol/L，未发生相关药物不良反应。患者氟康唑治疗效果佳，自发性真菌性腹膜炎临床诊断成立。
用药建议及分析：（1）患者使用头孢噻肟钠舒巴坦钠治疗自发性细菌性腹膜炎（SBP）效果不佳，结合我院病原菌特点及相关研究[5]，肝硬化腹腔感染患者中产ESBL肠杆菌发病率约占60%-70%，尤其是既往有长期头孢菌素暴露史患者；（2）患者升级比阿培南治疗SBP效果仍不理想，且无发热及其他明显不适，复查真菌(1-3)-β-D葡聚糖238.0 pg/mL，PCT<0.05ng/ml。结合患者实验室检查及病情，不除外腹腔真菌感染可能，加用氟康唑诊断性治疗。相关研究显示，白色念珠菌为腹腔真菌感染中最常见病原菌，首选氟康唑治疗，对氟康唑治疗效果不佳或患者所在地区对白色念珠菌耐药率较高，应考虑存在对氟康唑天然耐药的非白色念珠菌或曲霉菌感染的可能；（3）关于自发性真菌性腹膜炎治疗周期，参考相关指南及文献报道，药师建议至少4周；（4）氟康唑为三唑类抗菌药物，肝脏毒性明显，常见不良发应为转氨酶升高，因此，对于肝病基础患者在使用此药过程中，应密切监测肝功能变化；（5）氟康唑口服吸收良好，口服血药浓度可达同剂量静脉给药后90%以上，因此，对于治疗效果显著，病情较为平稳的患者，可在疾病得到基本控制后续惯口服给药，剂量维持不变，提高患者治疗依从性。
案例二
患者男性，73岁，丙肝病史12年，因腹胀2周入院，查体全腹压痛、反跳痛明显，移动性浊音阳性，最高体温38.3℃。实验室检查：WBC 4.14×109/L，NEUT 2.92×109/L，ALT 12.1U/L，AST
· 药学研究 ·
21.4U/L，考虑外院使用头孢噻肟钠舒巴坦钠治疗效果不佳，入院初始治疗给予比阿培南 0.6g q12h静脉滴注治疗。治疗第3天，患者体温降低，腹部症状较前稍有缓解。实验室检查：PCT<0.05 ng/ml；真菌(1-3)-β-D葡聚糖 259.9 pg/mL，B超提示大量腹水。比阿培南继续治疗5天，患者腹部症状无明显缓解，复查PCT<0.05 ng/ml；真菌(1-3)-β-D葡聚糖203.9 pg/mL。考虑真菌感染可能，加用氟康唑治疗1周后，患者体温恢复正常，腹痛、腹胀缓解。腹部B超提示腹水较前明显减少。实验室检查：WBC 3.03×109/L，NEUT 2.16×109/L，ALT 14.1U/L，AST 21.4U/L。停用比阿培南，继续口服氟康唑治疗。治疗2周后，患者腹部症状完全缓解，复查真菌(1-3)-β-D葡聚糖1006.3 pg/mL，次日停用人血白蛋白再次复查真菌(1-3)-β-D葡聚糖，结果为10.9 pg/mL。患者氟康唑治疗效果较好，真菌性腹膜炎临床诊断成立。
用药建议及分析：（1）患者初始真菌(1-3)-β-D葡聚糖259.9 pg/mL，复查为203.9 pg/mL，PCT<0.05 ng/ml, 结合患者既往长时间使用广谱抗菌药物病史，因此不除外肝硬化腹腔真菌感染的可能，建议加用氟康唑治疗；（2）深部真菌感染早期病情隐匿，不宜发现，临床病死率高。其诊断的金标准是真菌培养阳性，培养周期长，阳性率低。真菌(1-3)-β-D葡聚糖检验早期诊断深部真菌感染的准确性和敏感性较高，对指导临床合理用药和经验用药意义重大；（3）干扰真菌(1-3)-β-D葡聚糖检验结果因素较多，引起假阳性因素包括：污染、纤维素膜透析、香菇菌多糖、白蛋白、免疫球蛋白等。患者使用人血白蛋白后复查真菌(1-3)-β-D葡聚糖1006.3 pg/mL，停用该药后再次复查真菌(1-3)-β-D葡聚糖转为阴性，考虑为输注白蛋白后引起假阳性。综上，使用真菌(1-3)-β-D葡聚糖判断真菌感染，应在充分除外混杂因素的前提下，结合患者实际治疗情况综合判断。
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案例三
患者女性，65岁，因肝硬化、尿黄半年入院。查体腹部压痛及反跳痛明显，移动性浊音阳性，肝功能Child-Pugh B级。腹水李瓦它试验阳性，腹水白细胞14.169×109/L。考虑腹部症状重，近期多次反复住院，存在产ESBL肠杆菌感染的高危因素，初始治疗给予亚胺培南西司他丁钠 0.5g q6h静脉滴注。治疗3天后，患者腹部症状较前加重，全腹压痛及反跳痛，实验室检查：PCT 2.10 ng/ml，C-反应蛋白（CRP） 32.0 mg/L，最高体温38.3℃，真菌(1-3)-β-D葡聚糖 312.1 pg/mL，结合病史不除外G+球菌感染可能，联合利奈唑胺继续治疗。治疗第7天，患者症状略有缓解，最高体温37.3℃。实验室检查：WBC 4.11×109/L，NEUT 3.11×109/L，CRP 24.0 mg/L，PCT 0.39 ng/ml，真菌(1-3)-β-D葡聚糖 448.1 pg/mL。患者肝衰竭基础，半年内多次住院，应用亚胺培南西司他丁钠联合利奈唑胺治疗已超过72小时，腹部压痛反跳痛虽有好转但仍有发热，真菌(1-3)-β-D葡聚糖 448.1 pg/mL，考虑患者为多种病原菌混合感染可能，经验性抗真菌治疗。药师建议加用卡泊芬净抗感染治疗，首剂70mg，维持剂量35mg。使用卡泊芬净治疗第5天，患者体温恢复正常，腹部压痛及反跳痛较前减轻，移动性浊音阳性，实验室检查：PCT 0.20ng/ml，真菌(1-3)-β-D葡聚糖 180.6 pg/mL，WBC 3.01×109/L，NEUT 3.44×109/L，ALT 17.2U/L，AST 22.8U/L。患者症状、体征及实验室检查均较前明显好转，