CJCP ｜ 临床试验中伦理审查后存在的问题分析及解决措施
收集2017年8月至2018年8月本院伦理委员会审查的所有涉及人的生物医学研究中不依从/违背或偏离方案的报告，包括药物临床试验、医疗器械临床试验及科研项目，共104例次，其中药物临床试验69例，医疗器械临床试验27例，科研项目8例。涉及临床试验36项，其中药物临床试验23项，医疗器械临床试验8项，科研项目5项。共涉及受试者113例，其中药物临床试验受试者72例，医疗器械临床试验32例，科研项目9例。
2 研究方法
本研究参照2010年国家食品药品监督管理局(SFDA)《药物临床试验伦理审查工作指导原则》［1］，2016年国家食品药品监督管理总局、国家卫生和计划生育委员会《医疗器械临床试验质量管理规范》［2］和ICH E6(R2)［3］中对研究者/研究机构、受试者、申办者或申办者委托的合同研究组织(CRO)相关人员等未完全遵从方案而发生的偏离/不依从/违背方案事件进行判定。
依据《涉及人的生物医学研究伦理审查指南》［4］，从重大的违背方案(研究纳入了不符合纳入标准或符合排除标准的受试者、符合中止试验规定而未让受试者退出研究、给予错误治疗或剂量、给予方案禁止的合并用药、可能对受试者的权益健康以及研究的科学性造成显著影响)，持续违背方案、研究者不配合监查/稽查、对违规事件不予以纠正对不依从/违背方案进行分析。伦理委员会审查、判断该不依从/违背或偏离方案对受试者的安全是否有影响。参考吴翠云等对不依从/违背或偏离方案的报告管理方面存在的问题分类［5］，主要为4个方面：研究者错报、漏报告或报告不及时、研究者报告填写不规范、同类型的违背/偏离方案事件重复发生、对伦理委员会审查意见整改不力。按严重程度一般分为轻微和重要两级，本文主要分析重要不依从/违背或偏离方案报告及伦理委员会审查过程中发现的问题。
3 统计学处理
用SPSS 21.0软件包对数据进行统计分析。计数资料用率表示。
图片来源：IBM
结果
1 我院伦理委员会审查的不依从/违背或偏离方案的报告类型分析
依据《涉及人的生物医学研究伦理审查指南》，提交伦理委员会审查的不依从/违背或偏离方案的报告类型分析，重大的违背方案有96例次，持续违背方案7例次，研究者不配合监查/稽查0例次，对违规事件不予以纠正1例次，见表1。
表1 我院伦理委员会审查的不依从/违背或偏离方案的报告
类型分析( n = 104)
2 我院伦理委员会审查的不依从/违背或偏离方案的报告管理层面主要问题
2017年8月至2018年8月本院伦理委员会审查的所有涉及人的生物医学研究中不依从/违背或偏离方案的报告共有39例次的不依从/违背或偏离方案报告存在问题，见表2。
表2 我院伦理委员会审查的不依从/违背或偏离方案的报告管理层面主要问题
讨论
研究者对GCP知识和研究方案掌握不够，应加强培训
研究者对GCP知识的掌握程度，以及对方案的了解程度，有利于提高研究者本身对方案的依从性［6］。分析资料时，发现有如下情况发生，研究者对方案中入排标准不熟悉，纳入违反入排标准的受试者。案例分析(一)：某科研项目，非干预性临床研究，因方案规定的入选标准为“招募日期前6个月内，经组织诊断为胃癌、胃食管结合部癌或上述疾病复发”，2例胃癌患者首次诊断日期距签署知情同意书的时间超过6个月，属于同类型的违背/偏离方案事件重复发生。
监查员的水平参差不齐，应加强对监查员的岗前培训及项目实施中的培训
在试验进行中，根据项目的进展情况，监查员应至研究中心进行监查，发现问题，及时告知研究者整改。案例分析(二)：某Ⅲ类医疗器械临床试验，监查员未能及时发现第一个医疗器械使用错误，导致连续3个受试者医疗器械使用错误。案例分析(三)：呼吸内科，Ⅲ期药物临床试验，受试者于2017-05-22签署知情同意书，2017-05-22筛选期肺功能报告记录“支气管舒张试验阳性，吸入万托林气雾剂后用力肺活量(FVC)改善12.6%，FVC的绝对值增加290mL”与入选标准第5条“筛选期需满足支气管舒张试验阳性: 吸入沙丁胺醇400μg，在30min内第1秒用力呼气容积(FEV1)的可逆性≥12%，且FEV1的增加绝对值≥200 mL”不符，属于严重方案违背，受试者于2017-06-21完成试验流程出组。该事件2018-03-05监查员监查时发现该事件，遂让研究者上报我院伦理委员会审查，迟报了约9个月。
申办方、研究者、监查员、机构伦理委员会沟通不畅，试验各方应及时沟通
试验过程中，申办方、研究者、监查员、机构伦理委员会的及时沟通十分重要［7］。方案例分析(四)：某心内科Ⅲ期药物临床试验，在方案的“用药规范”中，原句为“建议使用‘阿司匹林’‘氯吡格雷’抗凝治疗”。研究者使用的是“替格瑞洛”，涉及到用药问题，因而CRA认为研究者存在重要的违背方案，并要求研究者上报伦理委员会审查。伦理委员会审查时发现，该案例① 方案中并没有明确规定不可以使用“替格瑞洛”抗凝治疗；② 研究者在申述案例时，提出临床上使用的替格瑞洛，虽然是临床习惯用药，但是也是根据指南推荐使用的最新的效果好抗凝药物。因此，伦理委员会召集申办方、研究者、监查员共同会议，经充分的讨论，申办方和监查员认为该事件判定为方案违背确实不妥，首先没有跟进指南，其次用药规范的指导用语欠严谨。
不管是药物临床试验，还是医疗器械、科研项目，均存在不同程度的不依从/违背或偏离方案的发生。为减少不依从/违背或偏离方案的发生，申办方、研究者、监查员，以及机构伦理委员会应有针对性地加强培训，及时沟通，以提高临床试验的方案依从性，保障受试者的权益，保证试验的质量。
参考文献
［1］国家食品药品监督管理局. 药物临床试验伦理审查工作指导原则［EB/OL］. 北京: 国家食品药品监督管理局， 2010-11-02［2018-12-13］. http://samr.cfda.gov.cn/WS01/CL0058/55613.html.
［2］国家食品药品监督管理总局，中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会. 医疗器械临床试验质量管理规范［EB/OL］. 北京: 国家食品药品监督管理总局，2016-03-23［2018-12-13］.http://samr.cfda.gov.cn/WS01/CL0053/148101.html．
［3］国家食品药品监督管理总局药品审评中心. ICH指导原则E6 GCP/药物临床试验管理规范［EB/OL］. 北京: 国家食品药品监督管理总局，2016-11-09［2018-12-13］. http://www.cde.org.cn/policy.do？method=policy_index＆frameStr=9.
［4］熊宁宁，刘海涛，李昱，等. 涉及人的生物医学研究伦理审查指南［M］. 北京: 科学出版社，2014: 252.
［5］吴翠云，曹国英，伍蓉，等. 临床试验伦理委员会对临床研究中不依从/违背或偏离方案报告的管理［J］. 中国医学伦理学，2018，31(3): 328-331.
［6］李爱敏，田丽，张红，等. 肿瘤科药物临床试验实施中常见的伦理问题分析与对策探讨［J］.中国医学伦理学，2016，29(2) : 308-310.
［7］田丽，李爱敏，张红，等. 6S质量管理方法在肿瘤科药物临床试验中的应用及效果［J］. 医药导报，2017，36(8): 883-887.
作者：田丽，张红（郑州大学第一附属医院）
选自：中国临床药理学杂志 第35卷 第6期 2019年3月(总第284期) 584-586
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