【协和医学杂志】北京协和医院脑转移瘤多学科协作诊疗经验：159例病例总结

时间：2023-07-22

　　作者：石易鑫，王月坤，邢昊，陈雯琳，刘德临，赵炳昊，阳天睿，牛佩，王裕，马文斌

　　单位：北京协和医院神经外科

　　通信作者：王裕，马文斌

　　基金项目：国家自然科学基金(82151302)；北京市自然科学基金［19JCZDJC64200(Z)，7202150］；清华大学-北京协和医院合作课题(2019ZLH101)

　　文章拟发表于《协和医学杂志》2023年第2期

　　多学科协作（MDT）诊疗是针对特定疾病组建的由多个学科医师及护理人员组成的整合性医疗模式，基于对患者病史、影像、病理及实验室结果综合讨论以提供最佳医疗决策，该诊疗模式已在消化道肿瘤、泌尿系肿瘤、乳腺癌、肺癌等肿瘤领域广泛应用[1-5]。通过跨专科、多维度病情分析，提供基于循证医学的个体化服务是MDT诊疗模式的突出优势，医患双方均可从中获益。

　　对患者而言，在减少就诊次数的同时，可获得更高效的诊疗服务，有助于提高依从性，延长生存期[6-8]。

　　对医生而言，MDT可提供更便捷的会诊平台，有助于增加诊疗经验、促进综合性诊疗思维的培养[9-10]。目前已报道的证据显示，MDT诊疗可为癌症患者带来显著收益，表现为对疾病诊断与分级的准确性增加，对治疗指征的判断更准确，诊疗决策更符合循证医学及个体化理念[1,4,8-9]。

　　约30%的实体瘤患者可发生脑转移，此类患者的生存质量及生存时间均显著降低，原因主要包括[11-12]：

　　（1）病情复杂，多数患者就诊时处于中晚期；

　　（2）目前临床尚缺乏有针对性的脑转移瘤诊疗规范，传统治疗方式如手术、放疗以及针对原发灶的系统治疗涵盖内容较多，新型治疗方式如间质热疗、肿瘤电场疗法等更新迅速[13-15]，患者常需多科室就诊或跨科室转诊，不利于临床精细化管理，因此MDT诊疗模式的推行十分有必要。

　　目前脑转移瘤MDT诊疗效果相关研究十分匮乏，文献检索仅发现1篇单中心回顾性队列研究，其共纳入362例脑转移瘤患者，经MDT诊疗后77.5%患者达成了具体的治疗方案，但该研究缺乏远期随访数据[16]。

　　为进一步评估MDT诊疗模式在脑转移瘤患者中的应用效果，本研究对北京协和医院神经肿瘤中心连续2年行脑转移瘤MDT诊疗患者的临床资料及随访信息进行总结，综合分析疾病特点与MDT决策信息，并对患者预后及其影响因素进行分析，以期为临床提供借鉴。

　　1 资料与方法

　　1.1 研究对象

　　本研究为回顾性分析。研究对象为2019年1月—2021年12月北京协和医院神经肿瘤中心行脑转移瘤MDT诊疗的全部患者。

　　MDT诊疗流程见图1。

　　图1 行脑转移瘤MDT诊疗患者入组流程图

　　MDT：多学科协作

　　脑转移瘤诊断标准：根据临床症状、血液学检查、影像学表现及组织病理学结果综合确定（部分缺乏组织病理学结果）。

　　本研究已通过北京协和医院伦理审查委员会审批（审批号：JS-2012），并豁免患者知情同意。

　　1.2 研究方法

　　通过医院管理信息系统（HIS）收集患者的临床资料，包括病史、初次MDT时病情、影像学与病理学结果、治疗方案、MDT诊疗信息以及临床预后。其中初次MDT时病情包括肿瘤来源、脑转移初次诊断时间、颅内转移灶数量、转移脑区、颅内转移灶最大径、有无颅外转移、Karnofsky功能状态（KPS）评分、递归分隔分析(RPA)分级[17]与分级预后评估(GPA)评分[18]。

　　MDT诊疗信息包括明确脑转移瘤至MDT诊疗的时间、MDT诊疗次数、诊疗依从性（每例患者实际采纳的诊疗方案数目与MDT诊疗建议方案总数的比值）、随访结果等。临床预后由随访团队在MDT诊疗后1个月、3个月、6个月、1年规律随访所得，末次随访时间为2022年2月。

　　随访内容包括生存质量、疾病进展情况，以及6个月生存率（主要结局指标）、1年生存率（次要结局指标），其定义分别为参与初次MDT诊疗后6个月、1年未出现死亡事件的患者在所有MDT诊疗脑转移瘤患者中的占比。随访不足6个月、1年的患者，其临床预后以末次随访时的信息为准。

　　1.3 统计学处理

　　采用SPSS 26.0进行统计学分析。年龄、颅内转移灶最大径等不符合正态分布的计量资料以中位数（四分位数）表示；性别、肿瘤来源、颅内转移灶数目、是否达成具体治疗建议等计数资料以频数（百分数）表示，组间比较采用卡方检验。

　　采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，并采用Log-Rank检验比较不同临床特征脑转移瘤患者的生存结局。采用多因素Cox回归法分析脑转移瘤患者预后的影响因素。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

　　2 结果

　　2.1 一般临床资料

　　共纳入行脑转移瘤MDT诊疗的患者159例。其中男性68例(42.8%)，女性91例(57.2%)；初次MDT诊疗时中位年龄为57(51，65)岁（范围：24～81岁）；大部分患者(79.2%)的一般状况较好（KPS评分≥70分）。

　　肿瘤来源最多见于肺癌(61.6%)，其次为乳腺癌(11.3%)。15例（9.4%）患者未明确原发灶(2例）或为非脑转移瘤（13例）。对于颅内转移灶，54.1%的患者为单发病灶；颅内转移位置大多数位于脑实质及小脑（92.5%），最常见于额叶（39.0%），少部分转移至颅骨、岛叶或弥散至脑膜（7.5%）；颅内转移灶最大径中位数为2.6 cm。67.9%的患者具有明确转移灶或原发灶病理结果，42.1%的患者具有颅外其他部位转移灶。

　　自明确诊断至行脑转移瘤MDT诊疗的中位时间为36 d；绝大部分患者(87.4%)仅接受1次MDT诊疗。中位随访时间为17.0个月，随访过程中25例（15.7%）失访（表1）。

　　表1 159例患者初次行脑转移瘤MDT诊疗时临床资料及诊疗结果

　　2.2 行脑转移瘤MDT诊疗患者的主要特征

　　基于对MDT诊疗患者个体化分析结果，并结合专家的意见可知，初次行脑转移瘤MDT诊疗患者的主要特征为首要诊断为脑转移瘤(90.6%，144/159)、一般状况较好(KPS评分≥70分，79.2%，126/159)、年龄≤65岁(78.6%，125/159)、有原发部位或颅内转移灶病理结果(67.9%，108/159)、肿瘤来源为肺癌(61.6%，98/159)、颅内单发病灶（54.1%，86/159)，且上述特征存在较大范围的交叉(图2)。

　　图2 行脑转移瘤MDT诊疗患者的主要特征

　　MDT：同图1；KPS：同表1

　　2.3 MDT诊疗决策及其影响因素

　　整体而言，76.7%（122/159）的患者经MDT诊疗达成了具体的治疗建议，未达成具体治疗意见的患者将得到进一步检查建议，以指导后续诊疗。9.4%(15/159)的患者经MDT诊疗后诊断结果发生了改变（包括13例确诊为非脑转移瘤，1例疑诊非脑转移瘤但未进一步检查，1例脑转移瘤病情进展患者确诊为脑转移瘤病情稳定）。

　　MDT诊疗后，所有参与MDT的患者中，主要采取的治疗方式为靶向/免疫治疗(50.9%，81/159)、放疗(42.8%，68/159)、手术（38.4%，61/159）、化疗(25.2%，40/159)。随访1年时完全遵从MDT诊疗建议(诊疗依从性为100%)的患者占比56.6%（90/159）。

　　进一步以KPS评分、颅内转移灶数目、颅内转移灶最大径等与脑转移瘤患者预后相关的指标进行分层，以分析MDT诊疗决策影响因素。文献提示患者预后较好的指标通常包括KPS评分≥70分、颅内单发病灶、颅内转移灶最大径＜3 cm、年龄≤65岁、具有原发部位或颅内转移灶病理结果、RPA分级Ⅰ～Ⅱ级、GPA评分3～4分。

　　分层分析结果显示，整体而言，具有较好预后指标患者的治疗方式更积极，包括手术、放疗或靶向/免疫治疗，而其他患者行化疗的比例更高。特殊的是，颅内转移灶最大径≥3 cm患者手术比例更高，而年龄＞65岁患者放疗的比例更高（表2）。

　　表2 患者基线资料对MDT决策及治疗方式的影响［%(n/N)］

　　2.4 生存分析及脑转移瘤预后影响因素

　　末次随访时，共42例(26.4%)患者出现了结局指标。排除13例非脑转移瘤患者，Kaplan-Meier生存曲线显示，146例脑转移瘤患者的6个月生存率为85.6%（125/146），1年生存率为78.8%（115/146）。

　　RPA分级Ⅱ～Ⅲ级、GPA评分＜3分脑转移瘤患者MDT诊疗后总生存期较RPA分级Ⅰ级(P=0.048)、GPA评分3～4分者差(P=0.041)。肿瘤来源(P=0.344)，治疗依从性(P=0.206)，MDT诊疗次数(P=0.328)，是否手术(P=0.094)、放疗(P=0.440)、化疗(P=0.207)、靶向/免疫治疗(P=0.476)与脑转移瘤患者总生存期均无明显相关性(图3)。

　　图3 行脑转移瘤MDT诊疗患者Kaplan-Meier生存曲线图

　　A.总人群；B.按RPA评级分层；C.按GPA评分分层；D.按肿瘤来源分层；E.按诊疗依从性分层；F.按MDT诊疗次数分层；G.按是否手术分层；H. 按是否放疗分层；I.按是否化疗分层；J.按是否靶向/免疫治疗分层

　　MDT：同图1；GPA、RPA：同表1

　　为控制混杂因素，以性别、年龄、诊疗依从性、是否手术治疗等为自变量，脑转移瘤患者总生存期为因变量进行多因素Cox回归分析，结果显示相较于男性、未完全遵从MDT诊疗建议者，女性（HR=0.437，95% CI:0.231～0.828）、完全遵从MDT诊疗建议（HR=0.498, 95% CI: 0.264～0.942）的脑转移瘤患者通常可获得更好的预后。

　　3 讨论

　　本研究采取回顾性总结的方式对行脑转移瘤MDT诊疗患者的临床资料进行了分析。结果显示，79.2%的患者初诊时一般状况较好（KPS评分≥70分），肺癌(61.6%)、乳腺癌(11.3%)是最常见的原发病灶。

　　绝大部分患者(87.4%)仅接受1次MDT诊疗，76.7%的患者经MDT诊疗达成了具体的治疗建议。146例脑转移瘤患者的6个月生存率为85.6%，1年生存率为78.8%。

　　3.1 脑转移瘤MDT诊疗入组条件

　　MDT可打破科室界限，为系统性疾病提供更加精准、个体化、符合循证医学理念的治疗建议。由于脑转移瘤涉及多系统疾病且病情复杂，原则上所有疑诊脑转移瘤患者均应进行MDT诊疗[1,19]。但实际诊疗过程中存在多方面问题：

　　（1）部分处于肿瘤早期或终末期患者的治疗方案较明确，MDT诊疗并不能为其带来额外获益[1]。

　　如一项针对173名MDT专家成员的调查显示，68%的受访者认为是否进行MDT诊疗需考虑疾病复杂程度、肿瘤类型以及MDT成员时间安排等[20]；对于特定类型的前列腺癌脑转移患者无需MDT诊疗即可获得良好的诊疗方案。

　　（2）随着MDT诊疗模式的推广应用，专家组成员所付出的精力大为提升，过度的MDT诊疗不仅导致医疗资源浪费，且可能影响诊治效果[20]。

　　此外，需考虑患者的临床资料是否齐全，包括基线资料、影像学表现、肿瘤分期、病理学检查及并发症等，以免影响MDT诊疗决策[21]。

　　北京协和医院神经肿瘤中心开展脑转移瘤MDT诊疗已近5年，为保证患者可从MDT诊疗中获益，经不断调整入组标准并结合本研究结果，认为行脑转移瘤MDT的患者入组时应尽量满足以下条件中的一项或多项：一般状况较好(KPS评分≥70分)、颅内单发病灶、脑转移灶最大径＜3 cm、首要诊断为脑转移瘤、年龄≤65岁、有原发部位或颅内转移灶病理结果。

　　虽然本研究行脑转移瘤MDT诊疗患者原发肿瘤为肺癌的占比最高(61.6%)，这与肺癌发病率高且易发生脑转移相关，并不意味首选推荐肺癌脑转移患者进行MDT诊疗。

　　3.2 脑转移瘤MDT诊疗决策及患者预后的影响因素

　　基于临床观察，疑诊脑转移瘤的患者多数存在明确的原发病灶，但亦有少数病例的颅内转移灶先于原发灶出现（单一颅内病灶，或伴颅外多处病灶而无明确来源的证据），因此MDT诊疗时需警惕脑转移瘤与其他颅内占位性疾病的鉴别诊断[22]。

　　本研究9.4%的患者经MDT诊疗后诊断结果发生改变，提示MDT诊疗的重要性[9]。多数患者在行脑转移瘤MDT诊疗时或出现颅内转移灶前已进行了多次干预，而出现脑转移后，其治疗不仅涉及颅内病灶，也需考虑原发病灶[15,23]。

　　目前脑转移瘤的主要治疗方式为局部与系统治疗[23]，并逐渐形成一种以脑为导向的治疗模式，以进一步指导临床用药。

　　本研究中，约77%的患者经脑转移瘤MDT诊疗达成了具体的治疗决策。在后续随访过程中56.6%的患者可完全遵循医嘱进行检查及治疗，提示MDT诊疗有助于提高患者的依从性和配合度[22,24-25]。

　　未完全遵守MDT诊疗建议的患者中，多数由于疾病进展或新发合并症导致治疗暂缓，此类患者可能需多次MDT诊疗以指导临床决策，与既往研究结果相符[23]。

　　既往文献报道，脑转移瘤患者的中位生存期为7～10个月[17-18]。本研究146例脑转移瘤患者的6个月生存率为85.6%，1年生存率为78.8%，相较于文献报道，其生存期有所延长[16,22,26-27]，亦从侧面验证了MDT模式在多系统受累疑难病患者诊疗中具有极大的优势。

　　但由于不同研究中患者基线数据不同，可能存在混杂因素并导致结果偏倚，脑转移瘤患者从MDT诊疗中确切获益情况仍需进一步研究证实。

　　亚组分析提示，RPA分级Ⅰ级，GPA评分3～4分患者通常预后较好，且此部分患者倾向于采用更积极的治疗方案，包括手术、放疗、靶向以及免疫治疗，与既往研究结论相一致，提示RPA分级及GPA评分在脑转移瘤患者预后预测及诊疗方案选择中的重要性[17-18]。

　　为进一步探索各因素对行脑转移瘤MDT诊疗患者预后的影响，本研究进行了多因素Cox回归分析，结果显示女性及完全遵从MDT诊疗建议患者的预后更好，提示提高患者的诊疗依从性对于保障MDT诊疗获益以及改善患者预后至关重要。

　　3.3 MDT诊疗重要价值与意义

　　本研究行脑转移瘤MDT诊疗患者中，12.6%的患者接受了多次MDT诊疗。此类患者通常病情较复杂，对个体化、精细化管理水平要求较高，而此时MDT的优势得到了凸显。

　　本研究中包含1例历经5次MDT诊疗的肾细胞癌脑转移患者[28]，该患者为56岁男性，既往有肾透明细胞癌手术切除史（病理分级Ⅲ级，侵犯被膜），因间断头痛半年就诊。在胸外科、神经外科、泌尿外科、放射科、呼吸科等多个学科专家的共同努力下，5次MDT诊疗后考虑颅内新发病灶为肾细胞癌脑转移复发（图4A），对临床资料综合评估后认为不宜行手术治疗；

　　图4A 1例经5次MDT诊疗患者治疗前后颅脑MRI影像学改变

　　A.治疗前MRI示残腔周围及右颞叶多发占位，内含出血成分，周围脑组织大片水肿，提示肾细胞癌脑转移复发

　　MDT:同图1

　　放疗科医师考虑患者既往未接受过头部放疗，本次可行颅内立体定向放疗；泌尿外科医师认为可考虑予阿西替尼维持治疗，该药为转移性肾细胞癌的二线治疗药物。患者遵医嘱治疗后，颅内病灶得到明显缓解（图4B）。

　　图4B 1例经5次MDT诊疗患者治疗前后颅脑MRI影像学改变

　　B.治疗6个月后MRI示左顶叶及右颞叶病灶获得显著改善，水肿范围明显减小

　　MDT:同图1

　　基于此案例，可体现MDT在个体化精准诊疗方面的重要意义。

　　首先，通过MDT会诊可对患者多脏器病灶进行有次序检查及评估，减少医疗花费并将患者因检查与治疗造成的创伤降至最低。

　　其次，通过跨学科会诊可获取最优的诊疗决策并缩短治疗时间窗，从而改善患者预后。

　　据报道，肾细胞癌脑转移患者中位总生存期为8.4个月[27]，而经MDT诊疗后该患者的总生存期超过18个月，存在明显的生存获益。

　　本研究局限性：（1）由于MDT主要针对疑难病例，适合个体化诊疗，而不便从研究角度开展严格的对照试验。（2）MDT诊疗的目的之一是为诊断不明患者提供更精准的诊疗，其中包括减少诊断过程中所需的检查。本研究未将检查项目列为MDT结局指标。（3）缺乏普通诊疗流程中脑转移瘤患者的相关资料，难以充分展现MDT诊疗在指导患者治疗、改善预后中的优势。

　　综上，本研究团队基于前期工作经验，制定了规范化脑转移瘤MDT入组流程，并详细保存了入组患者的临床资料、诊疗决策以及随访信息。通过总结159例行脑转移瘤MDT诊疗患者的诊疗经过，发现多数患者经MDT诊疗可达成具体的治疗建议，患者依从性良好。

　　相较于历史数据，患者总体生存率得到了一定程度的提高，确切的生存获益需进行个体化评估。治疗依从性是影响患者预后的重要因素，在制定临床诊疗决策时，应在个体化的基础上充分考虑患者的依从性，以提高诊疗效率。虽然MDT诊疗可增加诊断的准确度，但目前缺乏训练有素的观察人员对诊疗过程进行评估和监督，且诊疗过程仍缺少护理人员、护工以及患者本人的参与，患者个人偏好以及后期护理问题是需进一步改善的方向。

　　此外，目前多家医疗机构已开展MDT诊疗，但其诊疗流程尚缺乏标准化规定。相信随着MDT诊疗模式的不断完善与成熟，其在多系统受累复杂疾病中的应用价值将会得到更为充分的体现，为患者提供更加专业、精准、个体化的诊疗。

　　本文编辑：董哲

　　作者贡献

　　石易鑫负责撰写论文；王月坤、邢昊负责研究设计；王月坤负责数据分析；邢昊、牛佩负责临床数据整理；陈雯琳、刘德临、赵炳昊、阳天睿负责对患者进行随访；牛佩负责对论文提出批判性建议；马文斌、王裕提供研究思路、负责论文修订。

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　　第一作者

　　北京协和医学院

　　石易鑫

　　北京协和医学院八年制临床医学博士研究生，师从北京协和医院神经外科马文斌主任.

　　通信作者

　　北京协和医院

　　王裕副教授

　　神经外科副主任医师，硕士生导师。北京医学奖励基金会脑转移瘤专业委员会秘书长，中国医师协会脑胶质瘤专业委员会青年委员，分子诊疗专业委员会委员，中国胶质瘤协作组成员。研究方向为脑恶性肿瘤的综合治疗。

　　北京协和医院

　　马文斌教授

　　神经外科主任，主任医师，博士生导师。担任中国胶质瘤协作组前任组长，中国医师协会脑胶质瘤专业委员会副主任委员，中国抗癌协会脑胶质瘤专业委员会副主任委员，《中华外科杂志》通信编委，《中华神经外科杂志》及《中国神经精神疾病杂志》审稿专家等。研究方向：脑胶质瘤、脑转移瘤的综合治疗。

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