吗替麦考酚酯原研药与仿制药在系统性红斑狼疮儿童患者治疗中的药代动力学、有效性和安

时间：2023-07-23

　　许雪茵，张璐，闫佳佳，陈孝，陈攀

　　（中山大学附属第一医院药学部，广州，广东，510080）

　　前言

　　系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种常见的儿童风湿性疾病，儿童SLE发病率为1.9-25.7/10万儿童，发病的高峰是青春期[1]。SLE的不可治愈性、高复发性、疾病带来的疼痛和对生活的影响等将严重影响患儿的健康和生活质量[2]。

　　目前在儿童SLE治疗占一线地位的依旧是糖皮质激素[3]。但长期或者大量使用糖皮质激素可能会带来不少不良反应并提高发生不可逆性器官损伤的风险，因此推荐酌情慢减激素的剂量[4]。若出现病情反弹，可加用免疫抑制剂进行治疗[5, 6]。吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）被认为是一种疗效和耐受性较好的免疫抑制剂，且近年来国内外的指南均推荐其用于增殖性狼疮性肾炎患者的治疗，是常用于治疗系统性红斑狼疮患儿的药物。

　　与原研药相比，MMF仿制药能大大降低由于长期用药而带来的经济负担，但目前尚无在系统性红斑狼疮患儿中比较MMF仿制药与原研药的有效性和安全性的研究。通过真实世界的数据对MMF仿制药和原研药在系统性红斑狼疮儿科患者的药物暴露、有效性和不良反应发生率进行评价，为临床合理使用MMF仿制药或原研药提供依据，初步探索MMF仿制药和原研药的临床等效，让患者更放心进行选择。

　　研究方法

　　2.1.1 研究对象来源

　　收集中山大学附属第一医院儿科一区2013年9月至2021年9月诊断为系统性红斑狼疮并使用吗替麦考酚酯片治疗的患者。

　　2.1.2 纳入标准

　　（1）诊断为系统性红斑狼疮患者；

　　（2）年龄＜18岁；

　　（3）首次服用的吗替麦考酚酯为国产吗替麦考酚酯片（杭州中美华东制药有限公司，国药准字H20052083，商品名:赛可平?）或进口吗替麦考酚酯片（上海罗氏制药有限公司，国药准字H20031277，商品名:骁悉?）；

　　（4）首次使用吗替麦考酚酯片在中山大学附属第一医院；

　　（5）首次服用吗替麦考酚酯片时间在2013年9月后；

　　（6）均采用口服糖皮质激素治疗；

　　（7）检测霉酚酸血浆浓度。

　　2.1.3 排除标准（1）中途无故停止服药者；（2）缺失相关检验检查指标等记录者。

　　2.1.4 研究对象分组

　　本研究为回顾性队列研究，根据患者服用吗替麦考酚酯片的商品名分为赛可平?组和骁悉?组。赛可平?组患者服用国产仿制药赛可平?，骁悉?组患者服用原研药骁悉?。本研究经中山大学附属第一医院临床科研和实验动物伦理委员会审核批准。

　　2.2.1 数据收集（1）患者基本信息：姓名、住院号、入院日期、性别、出生日期、体重、身高。（2）吗替麦考酚酯使用信息：厂家、剂量、开始时间、结束时间、停药原因、联合用药信息。（3）实验室检验指标数据：霉酚酸血浆浓度、24h尿蛋白定量、血清肌酐（serum creatinine，Scr）、血清白蛋白（serum albumin，ALB）、补体C3、补体C4、尿常规。（4）病程记录信息：狼疮疾病活动性指数评分（systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI）、不良反应发生（胃肠道反应、感染或骨髓抑制）。

　　2.2.2 研究结局

　　（1）药代动力学结局

　　通过服用吗替麦考酚酯片后0.5h、1.5h、4h和9h的四个时间点对应的MPA血浆浓度采用有限检样法计算出MPA的血药浓度-时间曲线下面积（area under the plasma concentration time curve，AUC）。计算公式为[7]：

　　MPA-AUC0-12h=2.519+0.549×C0.5h+1.9×C1.5h+3.931×C4h+4.037×C9h。其中C0.5h为服用MMF后0.5h对应的MPA血浆浓度， C1.5h为服用MMF后 1.5h对应的MPA血浆浓度，C4h为服用MMF后4h对应的MPA血浆浓度，C9h为服用MMF后9h对应的MPA血浆浓度。

　　a）首次剂量校正MPA-AUC0-12h值：通过第一次检测MPA血浆浓度计算得出的AUC0-12h值，剂量校正后得到首次剂量校正AUC0-12h值。

　　b）3个月内剂量校正MPA-AUC0-12h的中位值：计算得出的AUC0-12h值，通过剂量校正得到剂量校正AUC0-12h值，计算每位患者3个月内剂量校正AUC0-12h的中位数。

　　c）12个月内剂量校正MPA-AUC0-12h的中位值：计算得出的AUC0-12h值，通过剂量校正得到剂量校正AUC0-12h值，计算每位患者12个月内剂量校正AUC0-12h的中位数。

　　d）12个月内剂量校正MPA-AUC0-12h的变异系数（coefficient of Variation，CV）：计算得出的AUC0-12h值，通过剂量校正得到剂量校正AUC0-12h值。计算每位患者12个月内剂量校正AUC0-12h的平均值和标准差，通过公式CV(%)=（标准差/平均值）*100%，得到每位患者12个月内剂量校正AUC0-12h的变异系数。

　　（2）有效性结局：

　　a）治疗后SLEDAI。

　　b）治疗后24h尿蛋白定量：收集的24小时尿液蛋白定量，＞0.5g/24h定义为蛋白尿。

　　c）治疗后相关实验室检验指标：Scr、ALB、血清补体C3、C4水平。

　　（3）安全性结局

　　主要不良事件发生率：定义为从MMF治疗开始出现与MMF可能有关的感染、骨髓抑制、胃肠道反应等不良反应的发生率。

　　2.2.3 统计分析

　　本研究数据处理及统计分析均使用IBM SPSS Statistics 26.0进行计算。分别通过Shapiro-Wilk检验和Levene检验进行正态性和方差齐性检验。符合正态分布和方差齐性的定量资料（例如患者体重等）以均数±标准差（mean ± SD）表示，其他定量资料以中位数（四分位数间距）[Median（IQR）]表示。定性资料（例如不良反应发生率等）以频数（频率%）表示。独立样本t检验用于符合正态分布和方差齐性的定量资料的组间比较，秩和检验用于其他定量资料的组间比较，定性资料间的统计分析采用四格表资料的卡方检验或Fisher's精确概率检验。采用独立样本t检验、秩和检验、四格表资料的卡方检验或Fisher's精确概率检验比较基线信息，比较两组基线水平所有变量是否存在明显差异。所有检验数据均使用双侧检验，P＜0.05认为差异有统计学意义。

　　结果

　　本研究共纳入65例服用吗替麦考酚酯片治疗的系统性红斑狼疮患儿，其中赛可平?组17例，骁悉?组48例。患儿病例的纳入情况见图1。两组的基线特征和治疗前疗效指标分别总结在表1和表2。由表1和表2可得，对两组的年龄、性别、体重、联合用药情况、SLEDAI评分和Scr水平等进行统计学分析，得出两组间的基线信息和治疗前疗效指标无显著性差异（P＞0.05）。

　　表1.两组患者的基线信息

　　MP：Methylprednisolone（甲强龙）；CTX: cyclophosphamide（环磷酰胺）；IVIG：Intravenous immunoglobulin（静脉注射用丙种球蛋白）

　　a独立样本t检验

　　b四格表的卡方检验

　　c两组独立定量资料秩和检验

　　d 四格表的Fisher's精确概率检验

　　表2.两组患者治疗前的疗效指标

　　a独立样本t检验

　　b四格表的卡方检验

　　c两组独立定量资料秩和检验

　　图1.系统性红斑狼疮儿童患者纳入流程

　　3.2.1首次剂量校正MPA-AUC0-12h比较

　　两组间系统性红斑狼疮患儿的首次剂量校正MPA-AUC0-12h如表3所示，两组的差异无统计学意义（Z=0.209，P=0.834）。

　　3.2.2剂量校正MPA-AUC0-12h3个月内中位值比较

　　两组间系统性红斑狼疮患儿的3个月内剂量校正MPA-AUC0-12h中位值如表3所示，两组的差异无统计学意义（Z=0.508，P=0.612）。

　　3.2.3剂量校正MPA-AUC0-12h12个月内中位值比较

　　两组间系统性红斑狼疮患儿的12个月内剂量校正MPA-AUC0-12h中位值如表3所示，两组的差异无统计学意义（Z=0.731，P=0.465）。

　　3.2.4剂量校正MPA-AUC0-12h12个月内变异系数比较

　　两组间系统性红斑狼疮患儿的12个月内剂量校正MPA-AUC0-12h变异系数如表3所示，两组的差异无统计学意义（t=0.702，P=0.485）。

　　表3.两组患者药代动力学指标比较

　　a两组独立连续型样本资料秩和检验

　　b独立样本t检验

　　3.3.1 SLEDAI评分3个月比较

　　由表2可知，治疗前两组纳入的系统性红斑狼疮患儿间的SLEDAI评分无显著性差异（P=0.261）。治疗后赛可平?组和骁悉?组的SLEDAI评分的差异无统计学意义（Z=1.267，P=0.209），如表4所示。

　　3.3.2 24h尿蛋白3个月比较

　　由表2可知，治疗前两组间患有蛋白尿的患儿频率无显著性差异（P=0.285）。如表4所示，治疗后赛可平?组和骁悉?组患有蛋白尿的人数分别为12人和6人，占比分别为41.67%和58.82%，两组间无显著性差异。

　　3.3.3其他疗效指标3个月比较

　　治疗前两组间的Scr水平、ALB水平、血清补体C3水平和血清补体C4水平的差异无统计学意义（P＞0.05）。由表4可知，治疗后赛可平?组和骁悉?组Scr水平（P=0.570）、ALB水平（P=0.591）、血清补体C3（P=0.539）和血清补体C4（P=0.864）均无显著性差异。

　　表4.两组患者3个月疗效指标比较

　　a独立样本t检验

　　b Fisher's精确概率检验

　　c秩和检验

　　针对本研究纳入的65例患者，如表5所示，赛可平?组和骁悉?组在吗替麦考酚酯治疗期间中分别有41.67%和52.94%的患儿发生感染（P=0.422），27.08%和11.76%的患儿发生骨髓抑制（P=0.317），2.08%和5.55%的患儿出现胃肠道反应（P=0.458）。两组间的总不良反应发生率均无显著性差异（P＞0.05）。

　　表5.两组患者不良反应发生率比较

　　a四格表的卡方检验

　　b Fisher's精确概率检验

　　04 结论

　　药物的暴露水平是决定的药物的疗效和不良反应发生率的重要影响因素，而药物的剂量会显著影响药物的暴露水平，因此需要对得到的MPA-ACU0-12h进行剂量校正，以排除药物剂量对药物的浓度的干扰。为了尽可能消除性别、肝功能、药物相互作用等因素对MPA药代动力学的影响，在比较两组患者间的药代动力学之前先对两组患者的一般资料信息、联合用药信息等进行统计学分析，提高两组的可比性。

　　通过比较赛可平?组与骁悉?组间每名患儿首次剂量校正MPA-AUC0-12h、3个月内和12个月内的剂量校正MPA-AUC0-12h的中位值以及变异系数，结果显示均无显著性差异。说明赛可平?组与骁悉?组服用后首次检测血药浓度时、3个月内、12个月内在患儿体内的药物暴露并没有显著性差异，而且两者在患儿体内维持血药浓度稳定的能力也无显著性差异。

　　研究提示血清补体持续低下与SLE病情恶化有关，也是终末期肾衰竭的高危因素[8, 9]。尿蛋白可以提示肾小球病变的出现以及内源性肾毒性如肾小管受损等[10]。血清肌酐升高可能出现肾功能损伤[11]，肾功能损伤程度也可以通过血清白蛋白的水平反映，有研究认为血清白蛋白水平与SLE活动度呈负相关[12]。研究表明MMF可以改善肾功能指标、血清补体指标和SLEDAI评分，缓解病情改善机体免疫功能和肾功能[13, 14]。为了尽可能减小联合用药对本次研究有效性观察的影响并提高结论的准确性[15-19]，对本研究纳入的65例系统性红斑狼疮患儿使用吗替麦考酚酯治疗前两组间基线信息进行统计学分析，结果表明两组间差异无统计学意义。在治疗3个月，SLEDAI评分、患有蛋白尿的频率、Scr水平、ALB水平、血清补体C3水平和血清补体C4水平在两组间的差异均无统计学意义。这一结论提示赛可平?与骁悉?组的疗效无显著性差异。

　　有关吗替麦考酚酯安全性的研究提示[20, 21]，在系统性红斑狼疮患者中，常见的不良反应为感染、胃肠道反应和骨髓抑制。在赛可平?组和骁悉?组中出现的不良反应均为感染的发生率最高，胃肠道反应发生率较低。结果表示，赛可平?和骁悉?的安全性相似，无显著性差异。

　　由于部分患儿选择回去当地医院进行随访或不定时来院检查，导致本研究纳入研究的患儿例数较少。本研究为回顾性队列分析，可能会有潜在的选择偏差，不可避免会存在回忆偏倚，也会出现有数据丢失的情况。研究对象为儿童，一般是通过有限采样法估算AUC0-12h从而评估MPA在体内暴露情况。因此并不能利用非房室模型计算分析其他药代动力学参数，仅能通过MPA-AUC0-12h来评估吗替麦考酚酯仿制药和原研药的药代动力学。

　　通过药品集中招标采购，目前价格低廉的仿制药对原研药的替代趋势较明显，有利于提高药品的可及性，降低患者的经济负担，降低社会医疗支出。但目前有关吗替麦考酚酯仿制药与原研药在患者的评价较少，且研究均在国外的器官移植受者中进行。本研究首次在系统性红斑狼疮儿科患者中评价吗替麦考酚酯仿制药和原研药的药代动力学、有效性和安全性，利用真实世界的数据为临床合理使用吗替麦考酚酯仿制药和原研药提高依据，让需要长期用药的系统性红斑狼疮患者放心使用仿制药。未来需要进行更科学、大规模、长期随访的随机临床试验对吗替麦考酚酯仿制药和原研药在系统性红斑狼疮患儿上进行药代动力学、疗效和安全性进行评价，从而为系统性红斑狼疮患者带来更多福音。

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