万千宠爱 肿瘤临床试验方案设计策略之ME TOO篇（三）
临床前药代动力学研究
如生物利用度好、吸收快、清除率低、半衰期长、性别差异等对药代动力学参数有没有显著的影响。组织分布（主要集中在哪些组织和器官），是否可以通过血脑屏障进入脑组织。
通过与同类药物资料数据进行对比分析，是否有更优的药代动力学性质：如清除率、单位给药剂量下的暴露量、t1/2。
吸收：表观分布容积表明分布在组织中的情况。在大鼠和犬口服给药后吸收快慢 (Tmax)、体内暴露、消除快慢（t1/2），吸收程度。在设定剂量范围内AUC0-t与剂量是否成线性比例增加；且在雌雄动物体内是否有明显性别差异；重复给药后，动物体内有无蓄积。
分布：单次口服给予研究药物后，组织中的总放射性分布行为。给药后达峰时间与全血和血浆总放射性的达峰时间是否相似。是否可通过血脑屏障进入脑组织。在体内消除快速，在末次采集时间点检测到的放射性约占给药量的比例。
血浆蛋白结合率：在测试浓度下，常规对小鼠、SD大鼠、比格犬和人四个种属的血浆中的结合率情况，是否有浓度依赖性。
代谢：单次口服给予研究药物后，除原形药外，在血浆、胆汁、尿液和粪便中共鉴定了多少个代谢产物。最主要放射性成份如血浆中原形药占大鼠AUC0-24 h的比例（按性别列出）；主要循环代谢产物，占大鼠AUC0-24 h的比例。胆汁、粪便、尿液检测到少量原形药占给药量的比例。主要代谢产物占给药量的比例。由代谢产物鉴定的结果推测在大鼠体内的主要代谢途径。
排泄：单次口服给予研究药物后，总回收率占给药量的比例。粪便、尿液排泄占给药量的比例。根据胆汁和尿液的总放射性排泄量估算口服吸收率等。
对代谢酶活性的影响：通常采用人肝微粒体加抑制剂与人肝重组CYPs酶两种方法进行研究药物的反应表型研究，以鉴别哪些人肝I相代谢CYPs酶参与了代谢。结果表明，哪些I相CYPs代谢酶参与，哪个酶是研究药物消除和代谢产物生成的主要肝CYPs酶。
临床前药理学研究
一般药理学：安全药理学研究包括单次灌胃给药对中枢神经系统及神经行为影响的安全药理试验和心血管系统试验等。
急性毒性试验：SD大鼠单次经口灌胃的MTD和致死剂量。Beagle犬单次灌胃的MTD（最高AUC）。观察结束，大体解剖观察是否有明显异常。伴随毒代结果。
长期毒性试验：SD大鼠、Beagle犬灌胃的4周长期毒性实验的严重毒性反应剂量（HNSTD）、MTD、不良反应。停药恢复4周，毒性反应是否恢复。
伴随毒代结果表明：SD大鼠经口灌胃，在给定剂量范围内，研究药物和代谢产物在雌雄鼠体内的药物血浆暴露量有无明显性别差异，暴露量随剂量增加是否成比例增加，连续给药4周有无明显蓄积。多次给药后，AUC的数值。
遗传毒性试验：进行了细菌回复突变试验（Ames Test）、中国仓鼠肺成纤维细胞（CHL）染色体畸变试验、小鼠体内微核试验，试验结果表述。
生殖毒性：参照ICH Guideline S9及CFDA 2006年11月份颁布的《细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究技术指导原则》，对于治疗晚期癌症的抗肿瘤药物，通常不需要进行生殖毒性研究。
致癌性：参照ICH Guideline S9及CFDA 2006年11月份颁布的《细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究技术指导原则》，对于治疗晚期癌症的抗肿瘤药物，通常不需要进行致癌性研究。
? 临床研究
要陈述一下作为1类创新药物，国内的FIRST IN HUMAN，暂无临床研究信息。
? 同类靶点的临床研究信息
同类产品首次获批用于什么瘤种的几线治疗， 之后又扩大到什么瘤种的几线治疗。
全球首个上市的同靶点药物。FIH试验结果，给药周期，MTD/RP2D，基于什么试验结果获FDA批准、适应症及几线治疗。主要结果：中位PFS、RR、中位OS等。常见或较严重（CACTE分级3级或4级）AE。
其他的同靶点药物。
重点描述与本研究药物母核一致的药物的主要临床试验结果的信息，包括有效性和安全性，供研究者参考。
开发本研究药物对于国内市场及临床需求的意义。
? 研究原理
研究药物获得CFDA的药物临床试验批件的时间和获批的规格。本研究的目的。
临床前研究概述，包括靶点特性。与同类药物相比情况。体外、体内药效试验结果及与同类药物相比情况。临床前研究显著的药效特征提示此类受试者可能为潜在的临床获益人群，将在临床试验中针对此类受试者进一步评价。
说明是在人体的首次给药，将建立初步的安全性、耐受性和PK特征，并为进一步的剂量开发提供支持数据。
? 风险/受益评估
说明从非临床研究结果看，研究药物具有安全、高效、质量可控的特点。有效性和安全性初步评估。与同类上市药物的是否有显著差异。
在临床I期研究中，受试者治疗是否带来益处。表明方案将在获得伦理委员会的批准后方准实施。
严格保证受试者免于不必要的风险，并尽可能在试验中获益。
? 研究目的
主要目的：确定研究药物的安全性、最大耐受剂量（MTD）及剂量限制性毒性（DLT）和II期临床研究剂量（RP2D），人群一般为在经标准治疗失败（疾病进展或无法耐受）或缺乏标准治疗的晚期恶性肿瘤受试者；
次要目的：确定单次和多次口服的药代动力学（PK）特征；初步观察研究临床抗肿瘤活性，包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）和无疾病进展生存期（PFS）等。
? 研究计划
总体研究设计：介绍分几个阶段的治疗和主要目的。
单次给药安全性研究，详细的给药时间和血样采集时间和要求。受试者耐受性良好，继续用药或受试者退出研究的原则和随访安排。
介绍剂量递增的原则和方法，起始剂量和后续剂量大概的比例。并说明本研究初步预计最高爬坡剂量和继续增加剂量的情况。
表明剂量最终需由研究者和申办方共同讨论后决定。
表明根据各剂量组出现的AE的情况，可能需要探索中间剂量。
? 起始剂量确定依据
以毒理实验剂量为基础起始剂量的确定：
CFDA于2012年发布的《抗肿瘤药物临床试验技术指导原则》：非细胞毒类药物的单次给药起始剂量推荐为非啮齿类动物NOAEL的1/5或更高。
ICH《抗癌药物的非临床评价指导原则》：“10%啮齿类试验动物STD的1/10”或“非啮齿类动物HNSTD的1/6”作为FIH的起始剂量。
如在SD大鼠连续4周研究药物口服给药的毒性研究中，获得HNSTD、MTD。
10%啮齿类试验动物STD数据：基于临床前研究未获得啮齿类动物的STD数据，因此我们采用啮齿类动物的MTD数据，使用MTD推算人体等效剂量：(1/10×？mg/kg × 6kg/m2)×1.73m2/人
注：其中？mg/kg是大鼠的MTD，6kg/m2是大鼠的Km，1.73m2/人是人体的平均体表面积）
同类产品临床有效剂量为基础起始剂量：同类临床有效剂量1/10作为估算的本品起始剂量。
同类产品单次给药递增剂量为基础起始剂量：国外同类药物起始剂量。
起始剂量一般设定为多种方法推算的最低剂量，以保护受试者安全和满足伦理要求。
? 剂量递增方式
加速滴定：每个剂量入组1例受试者，100%的剂量递增，直至同一个≥2级且与研究药物相关的AE再次出现或发生一个DLT事件。
剂量递增（传统“3+3”）：
在给定剂量下，如果在3例受试者的剂量组中未发生DLT，则将入组3例新受试者进入下一较高剂量组。
在给定的剂量下，如果在3例受试者的剂量组中有1例受试者发生DLT，将在当前剂量组再入组3例新受试者。如果新入组的3例受试者未发生DLT，将递增到下一剂量组，并入组3例新受试者。
在给定的剂量下，如果在3例或6例受试者的剂量组中有2例受试者发生DLT，则该剂量水平将被定义为DLT剂量。所有研究者均须被告知，DLT剂量组将不再入组新受试者，剂量递增也将停止。DLT剂量组入组的受试者最多不能够超过6例可评估病例。
实际递增比例由研究者和申办方讨论决定。
? DLT
对DLT进行定义，通常定为第1周期内与疾病进展、或合并疾病、或合并用药无关的AE或异常的实验室检查值。参考同类产品血液学和非血液学的定义，加上一句灵活的表述，如经研究者和申办方讨论需要提前终止试验的其它级别的毒性反应。
? 可评估受试者
在第1周期中发生了DLT；或者没有发生DLT，但服用研究药物已至少是用药总量的80％左右，并完成了第1周期要求的所有安全性评估。
? MTD
MTD是指假如下一较高剂量组有≥33％的受试者出现DLT（即2/3或2/6），当前剂量组的0/6或1/6受试者出现DLT的剂量。
? 剂量调整原则
在开展下一个剂量水平之前，将审核所有适用的安全性数据以确定是否递增至下一剂量组。
第1周期不允许剂量下调。在第1周期内，发生DLT时，将终止治疗。当发生与研究药物相关的≥3级非DLT定义的AE，可考虑暂停给药，如果该毒性反应≤7天恢复到0或1级，恢复治疗；如果该毒性反应≤7天未恢复到0或1级，则终止研究治疗。如果因任何AE导致第2次出现暂停治疗的情况，则终止。
在第2治疗周期及以后的治疗周期中，基本同第1周期。但是如果毒性反应>7天且≤21天恢复到0或1级， 研究药物的治疗将在前一剂量水平重新开始。没有恢复则必须终止。每位受试者研究药物的剂量最多允许减量一次。
如果受试者出现与研究药物相关的≥3级的AE，考虑暂停给药，且暂停治疗不能连续超过21天。
同样要加上灵活的描述，任何其它情况必须经研究者和申办方讨论后决定。
大的原则均是让受试者最大程度获益。
? 研究人群
? 入选标准（常规项）
1. 年龄18~65岁男性或女性受试者（包括18及65岁）（年龄不易过大）；
2. ECOG评分为0~1（I期通常不会选择2分受试者）；
3. 既往抗癌治疗或外科手术的所有急性毒性反应缓解至基线或≤1 级（脱发等无安全风险的其它毒性除外）；
4. 在研究药物首次给药前已经停止所有既往抗肿瘤治疗至少4周或≥5个半衰期，以最长时间为准（保证完成代谢过程）；
5. 经研究者判定，预期受试者寿命≥12周；
6. 研究期间和末次研究用药30天内使用有效的避孕方法；
7. 研究开始前，受试者必须提供书面的知情同意。
? 排除标准（常规项，具体酌情增减）
1. 患有原发性中枢神经系统（CNS）肿瘤或肿瘤脑转移，完成放疗或手术治疗后并经CT或MRI评估证实疾病稳定且无症状至少3个月（保证受试者清醒可参与试验）；
2. 入组前有以下任何一种疾病的病史或证据：
既往有造血干细胞或骨髓移植病史；
有临床意义的胃肠道异常病症，包括活动性溃疡性结肠炎，由肠道吸收不良导致的慢性腹泻、克罗恩病和/或之前有影响吸收的外科手术（保证可以吞咽）；
入组前3年内曾诊断为任何其它恶性肿瘤，但经充分治疗并且疾病稳定的基底细胞癌或鳞状皮肤细胞癌或宫颈原位癌除外（保证疾病进展的瘤种的唯一性）；
受试者心脏功能受损或具有临床意义的心脏疾病；
入组前6个月内出现脑血管意外；
筛选前4周内，出现由任何原因引起的重大手术或外科治疗；
存在经研究者认为任何可能干扰研究评估的严重的和/或未控制的合并疾病；
既往有明确的神经或精神障碍史；
合并慢性活动性乙型肝炎（HBV）、丙肝（HCV）和人类免疫缺陷病毒（HIV）疾病史；
既往有造血干细胞或骨髓移植病史；
有临床意义的胃肠道异常病症，包括活动性溃疡性结肠炎，由肠道吸收不良导致的慢性腹泻、克罗恩病和/或之前有影响吸收的外科手术（保证可以吞咽）；
入组前3年内曾诊断为任何其它恶性肿瘤，但经充分治疗并且疾病稳定的基底细胞癌或鳞状皮肤细胞癌或宫颈原位癌除外（保证疾病进展的瘤种的唯一性）；
受试者心脏功能受损或具有临床意义的心脏疾病；
入组前6个月内出现脑血管意外；
筛选前4周内，出现由任何原因引起的重大手术或外科治疗；
存在经研究者认为任何可能干扰研究评估的严重的和/或未控制的合并疾病；
既往有明确的神经或精神障碍史；
合并慢性活动性乙型肝炎（HBV）、丙肝（HCV）和人类免疫缺陷病毒（HIV）疾病史；
3. 既往接受过其它同类靶点抑制剂治疗；
4. 筛选前1个月内参与其它任何临床试验；
5. 过敏体质或有严重过敏史；
6. 存在经研究者认为不适合入组的情况。
? 受试者完成和退出研究
只有当受试者完成方案所要求的末次访视后，方可视为完成研究。并对受试者退出研究的情况进行汇总。
? 受试者替换
在第1个治疗周期未出现DLT且研究药物用药未满80%的受试者，此病例视为不可评估病例，此病例将被替换。
? 研究治疗
研究药物描述、供应、包装和标签、研究药物管理：便于运营部门执行，描述清楚运输、储存及处理流程等重要信息。
? 治疗依从性评估：仅针对多次给药。
? 受试者编号：每个筛选号和受试者编号只能使用一次。
? 合并治疗
从受试者的利益考虑，由研究者决定提供必要的支持性治疗。如临床前数据显示受CYP3A4和对QTc间期影响明确，应禁止使用CYP3A4强效抑制剂和强效诱导剂或可能导致QTc间期延长药物的原则，可与申办方进行讨论。
? 流程图
这是整个方案的核心，也是研究者通常操作时候最关注的内容，纵列按实际操作顺序排好，横列是检查周期和时间点，备注中要明确每个标注信息的含义，提示操作者时间点和检测内容，简明扼要。一个完美的流程图可以不用查找方案即可完成操作。
研究流程
按筛选访视、治疗期间给药、第一周期（访视窗）、第二周期（访视窗）、以后的周期（访视窗）、EOS/ EOT、安全性随访（访视窗）与流程图一一对照列出检测项目。
? 血样采集流程
PK 血样采集时间点和采血量。注意要给出合适的时间窗，便于临床操作，10小时以内与+/-5分钟为宜，12-72小时以+/-30分钟为宜。
对生物分析方法、分析方法的建立与确证、分析数据的记录与保存、方法建立与确证的数据、样品分析的数据进行简要描述。
? 安全性评估
药代动力学评估：包括有效性首次给药后的药代动力学参数和达到稳态时的药代动力学参数的定义。
? 疗效评估：ORR、DCR、PFS等指标的定义。
不良事件
强调任何发生在受试者签署知情同意书后到首次服用研究药物前的不良医学事件，将被记录为基线病史，不属于AE。
对SAE的定义、AE的收集和记录、SAE的报告、AE的分类、AE的随访进行描述。
妊娠：对检测、妊娠信息收集时间、妊娠发生的处理措施进行描述。
临床实验室安全性检查：临床实验室检查包括血常规、血生化、凝血功能和尿常规检查。
临床安全性评估：生命体征、体格检查、超声心动图、心电图、CT或MRI检查
对数据管理和质量控制、临床监查、数据采集、质量保证稽查进行描述。
? 统计方法
样本量：本研究没有定义把握度来推断样本量。
分析集：对安全分析集、MTD分析集、PK分析集、疗效分析集进行定义。
统计分析：对人群分析、有效性分析和药代动力学分析进行描述。
安全分析：包括AE、临床实验室检查、其它临床安全性指标等内容。
其他还有监管及伦理审查及批准、研究方案修订、研究方案偏离、研究记录的保存等内容。
至此，经历乱花渐欲迷人眼的临床前到临床的转化阶段，专家云集集思广益见雏形，到终版的千呼万唤始出来，结合ICH和CFDA相关临床试验方案撰写的要求，条理清晰的为研究者和其他各执行人展示完整的设计内容，尤其是起始剂量和爬坡节奏，流程图等展示了方案的核心。世上没有完美的方案，执行之后可能会出现各种问题和需要增加新的内容，但是在执行之前快速高效的理清思路，把握重点信息，并留有余地，是方案设计和撰写的考量点，一定要学会抓大放小，事无巨细的花费时间在百余页的内容和文字上，只会拖延项目进展。方案成型之后，PM就开始整装待发了。充满未知的FIRST IN HUMAN，在签署合同之后起，就被憧憬着带来无限光明的好消息。
END