【协和眼科研究系列报道】不同抗VEGF药物治疗增殖性糖尿病视网膜病变的房水蛋白质

　　2022年2月，中国医学科学院北京协和医院眼科闵寒毅团队与中心实验室吴志宏团队合作，于Experimental Eye Research期刊上发表了题为“Proteomic changes of aqueous humor in proliferative diabetic retinopathy patients treated with different intravitreal anti-VEGF agents”的临床研究文章。该研究使用配对的治疗前和治疗后样本来比较三种抗VEGF药物（雷珠单抗、阿柏西普和康柏西普）对 PDR 患者的房水样本的蛋白质组影响，这些数据为 PDR 发病机制的研究提供了理论基础，并提出了抗 VEGF 治疗的潜在新靶点。近年来，抗VEGF治疗已广泛用于增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）治疗。然而，其中一些患者对抗VEGF治疗反应不佳，VEGF不是影响PDR发病机制的唯一因素，并且不同的抗VEGF药物可能会对这些潜在的病理生理过程产生不同的影响，该研究使用三种抗VEGF药物（雷珠单抗（IVR）、阿柏西普（IVA）和康柏西普（IVC））进行治疗，并收集了患者治疗前后的房水样本进行了蛋白质组学研究，以评估和比较这些药物的影响。

　　研究思路：图1研究结果：1. 不同抗VEGF药物治疗前后蛋白变化图2研究通过分析了不同抗VEGF药物治疗前后的房水，总共鉴定出874个蛋白质，其中定量蛋白为585个。IVA、IVC、IVR治疗前后分别发现17、43和34个差异蛋白（图2A-C）。其中，有7个蛋白在三组中均发生显著变化（图2D）。 2. 与抗VEGF治疗相关的功能分析研究首先对三组治疗中的共有差异蛋白进行GO和KEGG富集分析。研究发现无论是哪种治疗策略，VEGF信号通路和EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药通路都是被激活的（图4A）。在 GO-MF中发现VEGFR2与Hsp90蛋白结合相关（图3A），并且在GO-BP中发现其与细胞增殖相关，表明VEGFR2在抗VEGF治疗中会发生不同作用。 图3研究还发现RARRES1与细胞增殖有关，抗VEGF治疗后其下调表明其可能通过与VEGF相关的机制参与糖尿病性视网膜病变（DR）的病理生理学。ALDH3A1是早期DR与血管生成相关的候选基因，研究发现其在三组中均显著上调，并与细胞增殖有关，表明该蛋白可能在PDR背景下发挥保护作用。有趣的是，研究还发现hornerin、APOM和HSP90B是不同治疗组别中的特异性差异蛋白，它们与血管生成、脂蛋白代谢、炎症和氧化应激相关，所有这些都与PDR发病机制相关。图43. 蛋白-蛋白互作分析研究还针对IVC与IVR组的特异性差异蛋白进行了蛋白-蛋白互作分析，发现对于IVC组，APOM是最显著的节点，而对于IVR组，最显著的节点是CDH2和HSP90B。图5

　　研究结论：此前蛋白质组学研究仅关注单一抗VEGF药物并比较不同的患者群组，本研究试图使用配对的治疗前和治疗后样本来比较三种抗VEGF药物（雷珠单抗、阿柏西普和康柏西普）对 PDR 患者的房水样本的蛋白质组影响，这些数据为 PDR 发病机制的研究提供了理论基础，并提出了抗 VEGF 治疗的潜在新靶点，包括RARRES1、ALDH3A1和RBP4，这些蛋白可能为糖尿病视网膜病变治疗药物的开发提供新的方向，特别是在双靶点药物中，例如抗 VEGF 和抗 RBP4 双靶点药物。

　　【作者信息】

　　第一作者

　　陈欢，医学博士，北京协和医院眼科 主治医师，主要从事玻璃体视网膜疾病方向的研究。2018年赴新加坡国立眼科中心交流学习眼底专业进修学习。现任中国微循环协会眼微循环专业委员会青年委员会委员，海峡两岸医药卫生交流协会眼科专委会黄斑学组青年委员会委员。

　　 

　　通讯作者

　　闵寒毅，医学博士，主任医师，教授, 博士研究生导师。1995年毕业于中山医科大学临床医疗系，先后在中国医学科学院，协和医科大学获得硕士、博士学位。擅长各类白内障手术；各类玻璃体视网膜类手术及各类眼外伤手术以及前后节联合重建手术等。

　　现任中华医学会眼科分会防盲学组委员，中国医师学会眼科分会循证学组委员，北京市医师协会眼科分会总干事，北京医师协会第五届理事会理事，CMDA神经修复专业委员会视觉修复专委会委员，中华医学会第四届医疗鉴定专家库成员，国家卫生应急处置指导专家库成员，北京协和医院2021届实验动物福利伦理委员会委员。

　　发表国内论文20余篇，SCI 20余篇。主编专著3本，分别是《常见眼病诊断图谱》2011年 人民卫生出版社，《眼底病立体图谱》2016 人民卫生出版社；主编《Stereo Atlas of vitreoretinal diseases》 2020 Springer出版。

　　

　　吴志宏，主任医师、教授、外科学和生物医学工程双专业博士生导师，现任中国医学科学院北京协和医院医学科学研究中心副主任、实验动物管理委员会主任、医学伦理委员会委员和实验动物伦理委员会委员，骨骼畸形遗传学研究北京市重点实验室副主任。主持国家自然基金重点项目1项，面上项目3项，作为执笔人和主要执行人参加国家重大科技基础设施建设项目、国家重点研发计划、国家自然基金重点项目、“863”主题项目、国家支撑计划和重大科学研究计划、卫生部行业科研专项项目和北京市科委重点科研项目等重点和重大项目10余项。发表SCI文章144篇，其中第一或通讯作者54篇（总IF>170），获得授权发明专利20项，获得国家科技二等奖、北京市科学技术二等奖、中华医学科技二等奖和教育部一等奖各1项。

　　文字/陈欢

　　编辑/曹淼

　　轮值主编/陈迪

　　主编/赵潺

　　监制/陈有信