修丽可临床：发光瓶用于黄褐斑和PIH

　　

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　　临床改善率黄褐斑60%、炎性后色沉81%，有统计学意义

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　　特别改善黄褐斑、炎性后沉部位的黑色素指数，有统计学意义

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　　一天两次，皮肤耐受性佳含氨甲环酸、曲酸和烟酰胺的精华液用于面部色斑的效果：一项临床评价

　　

　　

　　摘 要

　　背景：顽固性色斑，如黄褐斑和炎症后色素沉着(PIH)是美容就诊的主要原因。外用局部治疗具有挑战性，可以使用一系列的方法来中止、阻断和/或预防色素产生进程。氨甲环酸（TXA）是一种有效的纤溶酶抑制剂，通过抑制参与黑素生成的炎症介质的释放来控制色素沉着。外用TXA被用于治疗黄褐斑。

　　方法：在一项为期12周的临床研究中，观察了一种含3% TXA、1%曲酸和 5% 烟酰胺的新型外用精华液对巴西女性FitzpatrickⅠ-Ⅳ型皮肤黄褐斑、炎症后色素沉着和总体色素沉着的治疗效果。在治疗前、治疗第2周、第4周、第8周和第12周进行疗效评估，包括专家临床评分、皮肤生理检测和自我评估问卷。通过对治疗部位的主观和客观刺激感评分来评估皮肤的耐受性。

　　结果：炎症后色素沉着、总体色素沉着、黄褐斑、皮肤质地、肤色均匀度等外观指标从第2周开始明显改善，并持续到第12周。由Mexameter?测量的黑色素指数显示，治疗12周时，与治疗前基线和对照部位相比，黑色素指数均显著下降。

　　结论：试验结果表明，该试验产品是治疗包括黄褐斑在内的色素沉着的一种有效且耐受性良好的治疗方法。进一步的体外数据表明，TXA可能通过介导抑制受PGE2激活的人表皮黑素细胞而发挥作用。

　　皮肤病药物杂志2019;18(5):454-459.

　　

　　前 言

　　皮肤色斑的病因复杂，其治疗仍然具有挑战性，尤其是对于黄褐斑的治疗。黄褐斑是一种常见的、持续性的色素沉着紊乱，受影响的人口基数巨大，特别是生活在紫外线照射强的地区的女性。1，2其特征是色素沉着的斑点或斑块呈对称性，边界不规则，通常分布在额头、脸颊和下颌线。3、4黄褐斑的原因尚不清楚，但目前已揭示了一些诱发因素，如日晒、怀孕、口服避孕药和类固醇、肝病、使用光敏剂、皮肤炎症过程和应激事件。5所有Fitzpatrick类型的皮肤尤其是深色皮肤的类型中普遍存在黄褐斑、色素沉着和炎症后色素沉着(PIH) 。6

　　这些皮肤病是美容就诊的主要原因，也是对功效性美白有高需求的原因。7研究表明，色素沉着过多，尤其是黄褐斑，严重影响生活质量，造成社会心理压力增大。8黄褐斑的治疗方法包括局部脱色剂，例如，对苯二酚（HQ（2-4%）、维甲酸、壬二酸、表皮剥脱剂和激光。这些治疗的结果往往是暂时的，因为持续暴露在阳光下通常会导致皮肤色素沉着再现。9

　　已经证实，曲酸和烟酰胺这两种著名的皮肤美白成分，能有效地减少色素沉着（包括黄褐斑），无论是单独使用还是与其他活性物质联合使用均是如此。10-14氨甲环酸(反式-4-氨甲基环己烷羧酸：TXA)是一种纤溶酶抑制剂，用于防止纤溶，减少失血。

　　它通过可逆地阻断纤溶酶原上的赖氨酸结合位点，从而抑制纤溶酶原激活物(PA)转化为纤溶酶原而发挥作用。虽然纤溶酶原也存在于人表皮基底细胞中，且培养的人角质形成细胞已知会产生PA，存在TXA可以影响角质形成细胞的功能和相互作用的基本理论。8 TXA的抗纤溶酶活性被认为是其对色素沉着起作用的主要机制。一些研究证明使用TXA(2-5%)进行局部治疗的耐受性良好，没有出现严重的副作用。5,10

　　在一项为期12周的单中心临床研究中，对一种含3%氨甲环酸、1%曲酸和5%烟酰胺的新型面部外用精华液对巴西女性患者轻至中度黄褐斑、炎症后色素沉着和总体色素沉着的疗效进行了评估。疗效指标包括专家临床评分、皮肤生理检测、自评问卷、主观和客观皮肤耐受性评估。探讨了TXA对体外培养的人表皮黑素细胞的作用机制。

　　

　　方 法人体临床研究

　　该临床研究于2017年5月至9月在巴西圣保罗的一家合同研究机构CRO(巴西Allergisa-SP)进行。所有研究对象在入组前均签订了书面知情同意书。这项研究是根据“涉及人类受试者的医学研究的伦理原则-赫尔辛基宣言”(1964年)及其后续更新所概述的指导方针进行的。16CRO在整个研究过程中始终遵守药物临床试验质量管理规范(GCP)指导方针。由国家伦理研究委员会(CONEP)注册的独立伦理委员会(IEC)批准了这项研究。

　　配方

　　所评价的配方是一种面部外用精华液(美国修丽可公司，臻白焕彩精华液DISCOLORATION DEFENSE)，含有以下成分：3%氨甲环酸(TXA)、1%曲酸、5%烟酰胺和5%羟乙基哌嗪乙烷磺酸(HEPES)。

　　受试者

　　55名年龄在27岁至60岁(平均年龄41岁)的健康巴西女性受试者参加了这项为期12周的临床研究。受试者为非吸烟人士，皮肤类型为Fitzpatrick I-IV型。至少50%的受试者具有自我感知型敏感性皮肤（SPSS）。这项研究的纳入标准包括皮肤科医生使用视觉模拟量表对轻度到中度色素沉着、皮肤质地和肤色均匀度进行评分。皮肤科医生在55名受试者中发现36名轻度至中度炎症后色素沉着(根据视觉模拟量表)，在55名受试者中有48名轻度至中度黄褐斑(根据改良的MASI评分)。

　　试验方案

　　在早上和晚上，于洁面后把外用精华液均匀地涂在脸上。首次应用精华液是在入组时 (第0天)在CRO进行的。受试者在12周的时间里于家中使用外用精华液(D1-D83)。研究人员还向受试者提供了防晒霜(SPF70)，该防晒霜在早晨用于面部，并在一天中日晒暴露之前按需用于面部。

　　评价参数和方法

　　面部色斑评分

　　根据改良的MASI评分标准，由一名皮肤科医生在治疗前基线和第2、4、8和12周对55名确诊为黄褐斑的患者中的48人进行了黄褐斑的临床评分。根据受累面积(A)和暗度(D)两个因素的主观评价计算改良MASI评分，其中前额(f)、右侧颧区(rm)、左侧颧区(lm)和下巴(c)分别占面部总面积的30%、30%、30%和10%。

　　改良后的MASI得分如下，总分范围为0到24：

　　mMASI=0.3A(f)D(f)+0.3A(lm)D(lm)+0.3A(rm)D(rm)+0.1A(c)D(c)

　　在治疗前基线、第2周、第4周、第8周和第12周进行专家临床评分。面部色斑参数按改良的Griffith 5分法进行临床评分，以半分递增，其中0=无(最佳可能情况)，4=严重(最坏可能情况)。

　　有效性评估包括皮肤科医生在标准日光模式下的视觉评估和分级，评估以下参数：炎症后色素沉着、总体色素沉着和皮肤质地外观。肤色均匀度临床评分采用4分制，以半分递增，其中0=无(最佳可能情况)，3=严重(最坏可能情况)。

　　耐受性评估

　　在治疗前基线、第2周、第4周、第8周和第12周进行耐受性评估。耐受性参数分级为0=无；1=轻度；2=中度；3=重度。临床分级客观刺激参数，包括红斑、干燥、积垢和水肿。此外，受试者对灼痛感、剧痛、瘙痒、紧绷和刺痛感进行自我评估。

　　皮肤生理检测

　　使用VISIA-CR(新泽西州费尔菲尔德Canfield Science)的成像系统，在治疗前基线、第2周、第4周、第8周和第12周拍摄受试者的标准化数字照片。在标准可见、交叉极化和平行偏振光下，获得了面部的正面、左侧和右侧全轮廓视图。

　　用Mexameter（MX 18，Courage+Khazaka GmbH，德国科隆）对黄褐斑和炎症后色素沉着皮肤的黑色素指数（MI）和红斑指数（EI）进行了三次测量。测量皮损部位，以及邻近的周围正常皮肤(对照部位)。计算皮损部位与对照部位的差异。

　　受试者自我评估问卷

　　在整个研究过程中，受试者回答了有关配方美学感受和功效满意度的问题。

　　统计分析

　　所有完成临床研究的受试者均纳入统计分析。采用Shapiro-Wilk检验对数据进行正态分布检验，有效性和耐受性数据的临界值P<0.01。将治疗后与治疗前基线相比较，评估色素沉着等各个皮肤外观特征的有效性和耐受性。对正态分布的数据采用配对t检验，对非正态分布的数据采用Wilcoxon符号秩检验来确定变化的显著性。显著性的临界值为P<0.05。皮肤生理检测的数据也进行了类似的处理。在各个皮肤外观特征下的每个时间点报告了与治疗前基线相比的变化平均百分比。使用以下软件进行统计分析：Minitab 14、Stata和XLSTAT 2017。

　　人体临床研究

　　人表皮黑素细胞单层培养

　　在体外培养的人表皮黑素细胞中，观察了TXA对PGE 2诱导的黑素生成的抑制作用。从ZenBio(美国北卡罗莱纳三角研究公园)获得4个不同供体的正常人表皮黑素细胞，在密度为每平方厘米10，000个细胞的条件下，在无精华液的黑素细胞生长培养基中生长。3天后，当细胞融合到70%时，更换培养基，用30 nM的PGE2、50或100μM TXA或PGE2(30 NM)+TXA(50或100μM)联合作用72小时以上。用等量的载体(乙醇作PGE2，水作血栓素A)来对对照组细胞进行处理，不加任何活性物质。细胞生长4天后，收集细胞，在405 nm处用OD法测定黑色素含量，用Fontana Mason染色进行黑素定量。

　　

　　结 果人体临床研究结果

　　面部色斑的评估

　　所有皮肤外观特征的临床评分显示，与基线相比，所有时间点的评分均有统计学意义的下降(改善)(表1)。最早在2周内就得到改善，并持续至研究终结（第12周）。在炎症后色素沉着、总体色素沉着、皮肤质地和肤色均匀度等外观方面有显著改善。根据mMASI评分，观察到黄褐斑最早在2周内及此后的所有时间点均有显著减轻。

　　

　　标准化摄影-VISIA-CR

　　选择了3名受试者在治疗前基线（左）和第12周（右的标准化数字图像）（图1），显示总体色素沉着、炎症后色素沉着和黄褐斑的改善情况，可代表整个研究小组的平均结果。

　　Mexameter?测量值

　　与治疗前基线相比，色素测量值有显著改善（表2），黄褐斑皮损部位皮肤的黑色素指数（MI）评分早在第4周就显著下降。到第8周，黄褐斑皮损部位皮肤MI减少了9%。皮损部位周围正常皮肤(对照部位)在第4周时MI也明显减少。在第8周和第12周，黄褐斑皮损部位皮肤MI的下降明显高于对照组(分别为P=0.008和P=0.028)。这表明，与未受黄褐斑影响的正常皮肤相比，外用精华液在改善黄褐斑皮损部位方面有更大的效果。

　　图1. 选择的受试者在治疗前基线(左)和第12周(右)标准化数字图像，代表整个研究小组的平均结果。

　　 

　　炎症后色素沉着也有类似的结果。早在第4周，炎症后色素沉着皮损部位的黑色素指数就明显下降，并持续到第12周。皮损周围正常皮肤(对照部位)在治疗4周和8周时，皮肤颜色也显著下降。2周(P=0.048)、8周(P=0.002)、12周(P=0.014)，炎症后色素沉着皮肤MI的下降幅度明显大于正常皮肤(P=0.014)。结果表明，与无炎症的正常皮肤相比，面部精华液对炎症后色素沉着皮肤的治疗效果更佳。

　　黄褐斑和炎症后色素沉着的红斑指数(EI)在大多数时间点均无明显变化。黄褐斑皮损部位皮肤和周围正常皮肤的EI评分在第8周显著下降，炎症后色素沉着皮损部位皮肤的EI评分在第8周显著下降（数据未显示）。

　　

　　然而，与周围正常皮肤相比，黄褐斑和炎症后色素沉着患者的EI没有明显的变化。

　　自我评估问卷

　　对精华液美学感受和疗效的总体满意度在所有时间点上均有显著性差异(数据未显示)。

　　安全和不耐受

　　局部皮肤的耐受性可接受(数据未显示)。在研究过程中观察到轻微的暂时性反应，如红斑(2/55)、瘙痒(1/55)、瘙痒(1/55)、发红(1/55)或刺痛(1/55)。局部不耐受在产品应用后迅速得到解决。根据皮肤科医生的观察和结论，该产品被认为具有很好的耐受性和皮肤接受性。体外研究结果

　　TXA抑制PGE2诱导的黑素合成

　　与对照细胞相比，30nM PGE2显著刺激人表皮黑素细胞（HEM）中黑素的产生（p=0.02；图2）。单用TXA对HEM黑色素含量无明显影响。对PGE2刺激的黑色素细胞进行50μm和100μm TXA处理后，黑色素含量显著降低（分别为p=0.046和p=0.023）。50μmTXA和100μm TXA之间没有显著差异。

　　图2.TXA抑制PGE2诱导的黑素合成。一项为期10天的体外研究。经PGE2诱导产生黑素的来自四个供体的人表皮黑素细胞（HEM），接受TXA处理。50μM TXA和100μM TXA抑制PGE2诱导的人表皮黑素细胞(HEM)黑素合成。

　　

　　这项体外研究表明，PGE2刺激是研究正常人表皮黑素细胞黑素生成的可靠方法。在该模型中，TXA呈剂量依赖性抑制黑素生成。单用TXA本身对黑素合成无明显影响，提示TXA的作用机制可能与阻断PGE2诱导的黑素细胞黑素合成有关。

　　

　　讨 论

　　口服或注射TXA是治疗黄褐斑的有效方法。然而，评价外用TXA用于面部色斑的功效研究有限。本研究的目的是证明一种含1%曲酸、5%烟酰胺和3%TXA的新型面部外用精华液在改善皮肤色斑的关键指标方面的临床效果。曲酸是一种为大众所熟悉的皮肤美白剂，它通过抑制限速酶酪氨酸酶发挥作用。10，11已揭示烟酰胺可以抑制黑素细胞向角质形成细胞的转运。13最后，我们证实TXA通过抑制参与黑素生成的炎症介质(特别是前列腺素)的释放来控制色素沉着。因此，在优化的水醇精华液中，这三种成分以不同的作用模式相组合，可以协同作用于与皮肤色斑发展相关的多种生物学通路。

　　产品外用12周后，炎症后色素沉着平均下降81%，黄褐斑和总体色素沉着改善60%。在皮肤质地和肤色均匀度方面也有显著的改善，分别提高了54%和59%。与周围正常皮肤相比，黄褐斑和炎症后色素沉着皮损部位的黑色素指数评分明显降低，这为产品疗效提供了进一步的证据。在有效性满意度方面，通过自我评估问卷来衡量，受试者对外用精华液的功效和美学感受都有很高的评价。在所有时间点对精华液的总体满意度都在90%以上，令人联想到外用非处方药治疗皮肤色斑缺乏满意度。

　　已经很好地阐明PGE 2在黑素细胞生长、分化和凋亡的信号通路中的作用。23 PGE 2在紫外线照射(UVR)后由角质形成细胞大量释放。23，24角质形成细胞PGE 2刺激黑素细胞树突的形成，激活黑素细胞和酪氨酸酶活性。TXA抑制PG的产生，从而降低黑素细胞酪氨酸酶的活性。14我们发现50-100mTXA抑制PGE 2刺激的黑素细胞的黑素生成。TXA的这一功能在治疗紫癜、色素沉着和炎症后色素沉着时尤为重要。

　　结论：含3%TXA、1%曲酸和5%烟酰胺的新型面部外用精华液是治疗黄褐斑、色素沉着和炎症后色素沉着的一种安全、有效的方法。此外，体外研究进一步阐明了TXA的作用机制，该研究表明，TXA能抑制PGE2诱导的正常人表皮黑素细胞炎症反应。

　　

　　信息披露

　　Desai博士、Ayres博士和Bak博士担任修丽可的顾问。Stephen Lynch, Susana Raab, Ana Du, DesTenee Green, Janet Wangari-Talbot 和 Qian Zheng 均受雇于欧莱雅研究与创新公司。Cezary Skobowiat是欧莱雅研究与创新公司在这项工作中开发的。Megan Manco在工作期间受雇于修丽可公司。

　　

　　致 谢

　　Kumar Pillai博士对这份手稿进行了学术评审，并在编辑方面提供了协助，本文的作者在此向他表示感谢。

　　

　　

　　

　　

　　仅供医学药学专业人士阅读

　　编辑|小瓜

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