cT1a～cN0M0 期肺腺癌患者纵隔淋巴结转移规律

　　随着高分辨率 CT（high resolution computed tomography，HRCT）的应用，越来越多的肺磨玻璃结节（ ground glass nodules，GGN）被发现。肺叶切除联合纵隔淋巴结清扫/采样是目前早期肺腺癌的首选治疗手段[]。由于不同影像学表现的小肺癌发生淋巴结转移的机会存在较大差别，以 GGN为主或纯 GGN 患者发生淋巴结转移几率极低[-]，而以实性成分为主或纯实性结节发生淋巴结转移几率较高。因此是否应该依据术前影像学表现进行相应的淋巴结清扫是值得探索的问题。本研究旨通过对不同影像学特点小肺癌淋巴结转移规律进行对比研究，探讨不同影像学特点小肺癌采用不同淋巴结清扫方式的可行性。

　　纳入 2017～2018 年于我院行外科手术的 667 例肺腺癌患者，其中男 241 例、女 426 例（）。纳入标准：依据第 8 版 TNM 分期[]，术前分期 cT1a～cN0M0；于我科接受外科手术，包括肺叶切除术、肺段切除术及肺楔形切除术，同时行纵隔淋巴结清扫或采样；术后病理为原发性肺腺癌；术前 2 周内于我院行 HRCT 检查。剔除标准：术前胸部 CT 表现为多原发性肺癌；术前检查提示已出现远处转移；术前接受新辅助治疗；术中未进行纵隔淋巴结清扫或采样；术后病理显示合并其它类型肺癌。

　　所有患者入院均常规行血液化验、心电图、肺功能、胸部及上腹部 HRCT、头颅磁共振成像（MRI）、骨扫描；部分患者行 PET/CT（positron emission tomography/computed tomography）除外远处转移。收集数据包括临床资料［年龄、性别、吸烟情况、癌胚抗原（CEA）］、影像资料［肿瘤位置、肿瘤直径、实性成分比例（consolidation tumor ratio，CTR）、肿瘤消失比例（tumor disappearance ratio，TDR）、肿瘤分期］、手术资料、病理资料［病理类型、病理分型、肿瘤大小、淋巴结转移情况、病理分期、胸膜侵犯、脉管浸润、肺泡腔播散（spread through air space，STAS）、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突变情况］。

　　CTR 为胸部 CT 横断面上肺窗实性成分最大径/肺窗最大径；TDR 为 1–（胸部 CT 横断面上纵隔窗最大面积/肺窗最大面积）。并且根据 CTR 大小将结节性质分为四类：纯 GGN 结节（CTR=0）、GGN 为主结节（0<CTR≤0.5）、实性为主结节（0.5<CTR<1.0）、实性结节（CTR=1.0）。根据 2015 年世界卫生组织肺癌病理分类，STAS 定义为由微乳头状簇、实性巢或肿瘤边缘以外的单个肿瘤细胞组成，进入周围肺实质的肺泡腔隙[]。

　　采用 SPSS 22.0 进行统计分析。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（±s）表示，不符合正态分布则采用中位数和上下四分位数［Ｍ（P25，P75）］表示，组间比较采用独立样本 t 检验或 Mann-Whitney U 检验；计数资料用频数和百分比表示，组间比较采用 χ2 检验或 Fisher 确切概率法；应用 logistic 回归进行多因素分析。P<0.05 为差异有统计学意义。

　　此研究通过我院临床研究伦理委员会批准（2018-68-K48）。

　　入组 667 例患者中，597 例患者行肺叶切除，27 例行肺段切除，43 例行肺楔形切除，所有患者均行纵隔淋巴结清扫或采样术。CT 表现：纯 GGN 患者 234 例，GGN 成分为主患者 98 例；实性成分为主患者 199 例，纯实性结节患者 136 例。依据第 8 版分期：cT1a 患者 126 例；cT1b 患者 361 例；cT1c 患者 180 例。参照 WHO 2015 新分类[]将肺腺癌进行分型：实体为主型 39 例，微乳头为主型 12 例，乳头为主型 63 例，腺泡为主型 324 例，附壁生长为主型 115 例，微浸润腺癌（microinvasive adenocarcinoma，MIA） 69 例；原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS） 14 例。术后发生 N1 淋巴结转移 30 例（4.5%），发生 N2 淋巴结转移 52 例（7.8%）。术后病理分期：pⅠA 期患者 578 例，其中 pT1aN0M0 期 198 例，pT1bN0M0 期 285 例，pT1cN0M0 期 95 例；pⅠB 期患者 6 例；pⅡA 期患者 1 例；pⅡB 患者 30 例；pⅢA 期患者 52 例；见。

　　依据有无纵隔淋巴结转移进行分组，结果显示：纯 GGN 及 GGN 为主的患者均未发生纵隔淋巴结转移，19 例实性成分为主的患者及 33 例实性结节患者发生纵隔淋巴结转移。不同影像学表现（纯 GGN、GGN 为主、实性成分为主、纯实性结节）发生淋巴结转移的几率分别为 0、0、9.5%、24.3%。单因素分析显示男性（P=0.014）、高 CEA 水平（P<0.001）、较大的结节最大径（P<0.001）、较大的 CTR（P<0.001）、较小的 TDR（P<0.001）、实性结节（P<0.001）、空洞征（P=0.005）、分叶征（P=0.002）、毛刺征（P=0.003）、胸膜凹陷征（P=0.001）、支气管征（P=0.025）、较大的病理组织大小（P<0.001）、N1 淋巴结转移（P<0.001）、侵袭性病理成分（P<0.001）、STAS（P=0.001）、胸膜侵犯（P<0.001）、脉管浸润（P<0.001）是纵隔淋巴结转移的危险因素；见。多因素分析显示脉管浸润（OR=6.9，95%CI 2.3～20.7，P=0.001）、较大的 CTR（OR=109.6，95%CI 3.8～3 124.8，P=0.006）、空洞征（OR=3.1，95%CI 1.1～8.3，P=0.028）、N1 淋巴结转移（OR=15.7，95%CI 6.7～36.4，P<0.001）是纵隔淋巴结转移的独立危险因素；见。对 CTR 进行受试者工作特征曲线分析显示，CTR 预测纵隔淋巴结转移的曲线下面积为 0.854（95%CI 0.821～0.887，P<0.001），截断值为 0.80 时，灵敏度为 100.0%，特异度为 69.1%；见。

　　肺癌是全球发病率与死亡率最高的恶性肿瘤。肺叶切除+纵隔淋巴结清扫/采样仍是早期肺腺癌的首选治疗方式，然而随着越来越多 2 cm 以内小肺癌，甚至亚厘米肺癌、AIS、非典型腺瘤样增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）的出现，以及影像学表现为 GGN 或 GGN 成分为主的肺小结节被发现，如何选择手术方式成为外科医生关注的热点。

　　既往研究[]显示对于直径<3 cm 的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），发生纵隔淋巴结转移的几率 10.6%。另外一项研究[]显示直径 1～2 cm 的 NSCLC，其发生纵隔淋巴结转移的几率也能够达到 11.1%。然而一部分研究也存在着不同的结论。Watanabe 等[]的研究纳入了 225 例 2 cm 以内周围型肺癌，入组鳞癌患者、1 cm 以内腺癌以及 Noguchi A 和 B 型患者无纵隔淋巴结转移。来自日本的研究[]显示，更小范围的淋巴结清扫或采样可以实现与纵隔淋巴结清扫或采样相类似的肿瘤治疗效果。欧洲胸外科医师协会（European Society of Thoracic Surgeons，ESTS）认为对于外周型 T1 期肺癌患者而言，可以考虑缩小淋巴结清扫或者采样范围（叶特异性淋巴结切除）[]。

　　HRCT 的应用使我们对肺癌影像学的表现认识越来越深刻。越来越多的研究发现不同影像学表现的肺腺癌具有不同的病理学特征、生物学特性。一般认为纯 GGN 或 GGN 成分为主的肺腺癌病理特征表现为AAH、AIS 或者 MIA[]，侵袭性弱，很少发生淋巴结转移[-]。而实性成分为主的患者病理上一般表现为 MIA 或者浸润性腺癌（invasive adenocarcinoma，IA），侵袭性较强，发生淋巴结转移的几率也较高。我们的研究也对此进行了证实，在我们的研究中，纯 GGN 或者 GGN 成分为主的肺癌更多地表现为 AAH、AIS 或者 MIA。在入组的 332 例纯 GGN 或者 GGN 成分为主的肺癌患者中，无 1 例发生纵隔淋巴结转移，即使 GGN 直径达到 3 cm，也并未发生淋巴结转移。而入组的 335 例实性成分为主或者纯实性结节患者，纵隔淋巴结转移发生的几率达到了 15.5%，其中 1 cm 以内患者 31 例，纵隔淋巴结转移率为 0；1～2 cm 患者 175 例，纵隔淋巴结转移率为 12.6%（22/175）；2～3 cm 患者 151 例，纵隔淋巴结转移率高达 23.3%（30/129）。这提示我们对于不同影像学表现的患者可以考虑采取不同的淋巴结清扫/采样方式。对于纯 GGN 患者或者 GGN 为主患者可以考虑采取更小范围的淋巴结清扫/采样方式。

　　有研究[-]通过对肿瘤大小、位置、病理类型、临床信息等因素进行分型，对纵隔淋巴结转移规律进行预测，得出年龄、肿瘤大小、中央型肿瘤是发生纵隔淋巴结转移的高危因素。而这些研究并未将影像学因素纳入模型的建立，将不同影像学特点的 NSCLC 患者混杂在一起进行分析。本研究发现 CTR 是发生纵隔淋巴结转移的独立危险因素，CTR 预测纵隔淋巴结转移的受试者工作特征曲线下面积为 0.854（95%CI 0.821～0.887，P<0.001），当实性成分>80% 时，其诊断纵隔淋巴结转移的灵敏度为 100.0%，特异度为 69.1%。而纯 GGN 及 GGN 为主型结节没有发生纵隔淋巴结转移，这与其它一些研究[-]结果一致。这提示我们对于实性成分较多的患者，系统性纵隔淋巴结清扫/采样仍是外科手术的重要组成部分，即使肿瘤直径<1 cm，由于其侵袭性较高、转移可能较大，也需要对这一部分患者进行系统性淋巴结清扫或采样。

　　此外，我们发现空洞征（P=0.005）、分叶征（P=0.002）、毛刺征（P=0.003）、胸膜凹陷征（P=0.001）、支气管征（P=0.025）等肺癌常见影像学特征与纵隔淋巴结转移相关。而多因素 logistic 回归分析显示，空洞征为纵隔淋巴结转移的独立危险因素（OR=3.1，95%CI 1.1～8.3，P=0.028）。这与 Watanabe 等[]的研究结果一致，他们对 2 316 例行手术切除的肺腺癌患者的影像及病理特征进行对比，发现空洞型肺癌患者有更多的淋巴结转移。因此，影像学上表现为空洞征的小结节，系统性淋巴结清扫/采样是一个较好的选择。

　　研究中我们发现对于实性结节患者（129 例），发生 N1 淋巴结转移的患者发生 N2 淋巴结转移的几率为 56.4%（22/39）。而未发生 N1 淋巴结转移的患者发生 N2 淋巴结转移的几率为 8.9%（8/90）。N1 淋巴结转移是发生 N2 淋巴结转移的独立危险因素，也许对前哨淋巴结的研究会对我们如何对实性结节患者选择合适的淋巴结清扫/采样范围提出新的结论。

　　综上所述，纯 GGN 或 GGN 成分为主的肺癌纵隔淋巴结较少发生转移，纯 GGN、GGN 为主患者可以考虑更小范围的淋巴结清扫/采样，这或许会成为纵隔淋巴结转移风险较低人群避免常规淋巴结清扫的依据，而实性结节以及含有空洞征的结节则需要进行系统性淋巴结清扫/采样。对于不同影像学特点的小肺癌可以采用不同方案的淋巴结切除方案，既保证了准确的病理分期，又减小了手术创伤。但是本研究为回顾性研究，存在较多偏倚，因此需要进一步前瞻性研究予以证实。

　　利益冲突：无。

　　作者贡献：张真榕设计研究、实施研究、整理与分析数据，撰写初稿并审阅、修改；冯宏响、邵为朋、顾鑫蕾实施研究，整理与分析数据；刘展实施研究，整理与分析数据，撰写初稿；刘德若设计研究，论文审阅、修改。