优先发表新辅助免疫联合化疗与新辅助放化疗治疗局部晚期可切除食管鳞状细胞癌短期疗效
食管恶性肿瘤发病率及死亡率分别位居全球肿瘤的第7位和第6位，其中我国食管恶性肿瘤发病率及死亡率均高于全球平均水平，位居全球第5位，病理类型以鳞状细胞癌为主[-]。目前食管癌治疗仍是以外科手术切除为主的综合治疗模式，对于可手术切除的临床诊断为Ⅱ～Ⅳa期局部晚期患者，临床上存在多种治疗模式的组合，近年新辅助治疗越来越受到重视，2021年中国临床肿瘤协会（CSCO）食管癌诊疗指南推荐行新辅助化疗或同步放化疗后再行手术切除，新辅助治疗的组合均旨在遵循肿瘤治疗原则基础上，增加外科手术R0切除率，进一步延长患者总生存期及改善患者生存预后[]。基于近5年免疫治疗的兴起及在一些晚期食管恶性肿瘤临床试验中取得良好治疗效果[-]，本文主要研究食管癌新辅助免疫联合化疗这一新治疗模式下患者短期治疗效果，并与同期施行新辅助放化疗的病例进行比较，探索这一新型治疗模式在临床应用中的可行性、安全性及有效性。
2019年8月至2020年10月期间在高州市人民医院共收入258例胸段食管鳞癌患者，其中完善检查临床诊断为Ⅱ～Ⅳa期患者为233例，其中直接手术187例，新辅助化疗7例，新辅助免疫联合同步化疗17例，新辅助同步放化疗16例。新辅助免疫联合化疗组肿瘤位居胸中下段为主，新辅助同步放化疗组胸中上段为主，临床分期上，新辅助同步放化疗组多为Ⅲ期患者。纳入标准：（1）初治的、电子胃镜及活检病理明确为胸段食管鳞状细胞癌患者；（2）经超声胃镜或CT检查明确及多学科评估为cT2N1～3M0或cT3N0～3M0或cT4N0～3M0，TNM分期为Ⅱ～Ⅳa期，并存在外科手术切除可能的患者；（3）无严重合并症以及免疫治疗、放化疗禁忌证；（4）美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）评分：0～1分，心肺功能良好，耐受全身麻醉手术。排除标准：未按原定新辅助治疗方案治疗及最终完成手术患者。两组患者新辅助治疗前基线资料见。
新辅助免疫联合化疗治疗方案：卡瑞利珠单抗粉针，200 mg d1+紫杉醇粉针（白蛋白结合型）260 mg/m2+顺铂25 mg/m2（d1～3），21 d为一疗程，连续2疗程治疗后6周，返院评估及外科手术治疗。
新辅助放化疗组方案：放疗采用适行调强放疗（IMRT）技术：20次，GTV：42 GY/20 F，CTV：40 GY/20 F，期间予紫杉醇类化疗药物（135 mg/m2）联合顺铂（75 mg/m2）化疗药物化疗2疗程，新辅助治疗疗程后结束后6～8周返院手术治疗。
采用单腔气管插管麻醉技术，建立右侧人工气胸、气腹，术式采用微创McKeown方式：胸腹腔镜联合下经右胸、上腹部、左颈食管癌根治+食管胃左颈吻合术。
新辅助治疗期间不良事件发生率（免疫治疗相关毒性分级参考NCCN 2020第1版）[]、新辅助治疗前后的临床分期（根据RECIST 1.1标准进行评价）[]、手术时间、出血量、淋巴结清扫枚数及站数、术后病理缓解分级（mandard classification）[]、残留肿瘤细胞百分比、术后并发症。
采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。服从正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）描述，组间比较采用t检验；计数资料以频数描述，组间比较采用χ2检验；并采用多项分类logistic回归分析方法，分析食管肿瘤分段、肿瘤临床分期、新辅助治疗方案对肿瘤残留小于10%［即主要病理缓解率（mPR）］进行多项分类logistic回归分析，以P≤0.05为差异有统计学意义。
本研究已通过高州市人民医院医学伦理委员会审批，批准号：GYLLPJ-2019088。
新辅助免疫联合化疗组17例，3例未按计划完成治疗，其中1例因经济及化疗期间恶心、呕吐反应明显，在1疗程新辅助免疫联合化疗治疗后，拒绝行第2疗程治疗，直接选择外科手术治疗；1例术前评价为疾病稳定（SD），经多学科讨论后，更改为根治性放化疗治疗；1例在2疗程新辅助免疫治疗后出现Ⅲ级腹泻症状，拒绝按期行外科手术治疗。新辅助放化疗16例，4例未完成手术：3例评价为部分缓解（PR），症状明显好转，拒绝外科手术治疗；1例出现肺部转移病灶，无外科手术治疗指征，予姑息性治疗。新辅助放化疗组围手术期死亡2例，死亡原因为吻合口胸腔胃瘘诱发的重症肺炎。
目前食管癌免疫治疗临床研究多在不可手术的局部晚期或转移性食管癌中应用，在公布的临床数据[-]中，显示出良好的治疗效果。本中心把食管癌免疫治疗探索进一步前移至新辅助治疗阶段，并与同期施行的新辅助放化疗病例进行比较，在两周期新辅助治疗后，临床疗效评价上，似乎新辅助放化疗呈现更好的PR病例，而新辅助免疫联合化疗则存在较高SD病例，虽然两组间比较，差异无统计学意义，但基于研究本身来源于回顾性分析，同时样本量有限，未能完全显示出两者实际差异。
两组患者按计划完成新辅助治疗并行手术比率分别为82%、75%，将两组患者出组病例进行分析，化疗联合免疫组1例在第一疗程新辅助治疗后，症状无明显好转以及经济负担和治疗副反应重而直接拒绝第二疗程新辅助治疗，改外科手术；另外1例因发生G3级免疫相关性腹泻而拒绝继续治疗；第3例患者主要为新辅助治疗后，临床评价为SD，经多学科讨论未能达到R0切除而改根治性放化疗治疗。此外，在新辅助免疫联合化疗组，发生Ⅲ级免疫相关性皮炎3例，其中1例需额外住院激素治疗（）。尽管新辅助免疫联合化疗期间，未发生死亡等严重不良事件，与目前正在进行的一些临床试验初步结果相符[]，但因治疗相关的Ⅲ级不良事件有4例，因而在拟实施新辅助免疫治疗方案前，与新辅助放化方案不同，首先还是应解决适应证问题，尤其是在G3～4级不良事件发生时，有可能引发的法律及医学伦理问题。
相比新辅助免疫联合化疗治疗方案，新辅助放化疗治疗出组原因中，3例患者自觉症状明显好转，临床评价为PR，而拒绝外科手术治疗。目前在严格执行新辅助放化疗后经超声胃镜、PET-CT等综合手段评估为CR患者，外科手术干预是否存在必要性仍具有争议[]，但可以肯定的是在现有的医疗条件下，仍未有完整的、确切的评估系统或模型来预测经新辅助治疗后临床评价为PR甚至CR患者与术后病理完全缓解率（PCR）关系，外科手术切除获取大体组织标本进行病理全检仍是评价最可靠指标，而对于新辅助症状缓解而拒绝外科手术治疗，指南上虽然有明确指引，但在临床实践中，依旧困扰临床工作者的后续诊疗。
实施新辅助免疫联合化疗治疗后，外科手术时机选择上，暂无明确研究数据支撑，本中心参考新辅助化疗与新辅助放化疗方案设计，拟定在新辅助治疗后第6周采取外科手术治疗。其中1例患者在第一疗程后拒绝第二疗程新辅助治疗，外科手术时间在新辅助免疫联合化疗治疗后第4周实施，术中发现食管周围间隙及脏层胸膜明显水肿，一定程度上增加手术难度及影响术后肺功能恢复。另外按原设定方案设计在术后第6周执行外科手术治疗，术野未见明显水肿，对比新辅助放化疗组病例，食管周围纤维膜结构韧性较低，手术操作时间较短，出血量较少，术后胸腔引流管留置时间较短、胸腔积液引流量较少，有利缩短患者术后住院时间。
此外，借鉴于经典的PACIFIC研究[]，免疫治疗在非小细胞肺癌患者具有较长的生存获益拖尾效应。结合患者术后病理光镜下表现，免疫联合化疗治疗后，在癌巢周围存在大量淋巴结细胞浸润（），而新辅助放化疗后则显示出食管的淋巴细胞结构被破坏，病理光镜下表现为组织纤维化以及散在分布的多核巨细胞为主的慢性炎性细胞（）。结合免疫治疗作用机制：程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂阻断PD-1/程序性死亡配体1（PD-L1）通路，重新启动免疫系统对肿瘤细胞杀伤功能，以及阻断PD-1通路可刺激肿瘤及其微环境中效应T细胞，从而增强免疫反应[-]。若将免疫治疗前移至新辅助治疗阶段，并与新辅助化疗结合，假定新辅助化疗的作用在于术前“缩减”肿瘤，而新辅助免疫治疗可以增强针对肿瘤抗原的全身性T细胞应答，增强对微转移肿瘤的检测和杀伤[-]。基于此，局部晚期食管癌新辅助免疫治疗后，是否同样存在良好的、较长时间的自身免疫效应对肿瘤细胞杀伤作用；新辅助免疫治疗后，外科手术干预对靶器官周围淋巴系统进行破坏性清扫切除是否会影响免疫治疗效果，这些问题仍待后续新辅助免疫机制基础研究以及大样本量、多中心、长期随访的临床试验进一步验证。
食管癌新辅助免疫联合化疗组，在完成手术患者中，术后PCR 35.71%，比新辅助放化疗组（50.00%）低。在整体病理肿瘤退缩（TRG）分级以及残留肿瘤细胞比率上，两组差异无统计学意义。尽管如此，深究每个案例对应的病理反应发现，新辅助同步放化疗组在病理缓解率上显示出良好的结果，mPR高达91.17%。而新辅助免疫联合化疗组在病理缓解程度及残留肿瘤细胞比率上，则呈现出多样化，也就说明在接受新辅助免疫联合化疗治疗这一方案中患者获益可能不一。采用多项分类logistic回归分析方法，对食管肿瘤分段、肿瘤临床分期、新辅助治疗方案对肿瘤残留小于10%（mPR）影响进行分析，新辅助放化疗的偏回归系数是?22.182，OR=0.000，也就说明新辅助放化疗对术后mPR反应更优（P<0.05）。对于新辅助免疫联合化疗治疗的某些患者体现较差病理反应，结合目前免疫治疗相关文献[-]，笔者认为在后续研究中，应采用目前现有的检测手段，如PD-1/PD-L1、微卫星（MSI）检测，并进行分层研究，由此提高免疫治疗在新辅助治疗的临床疗效[]。
新辅助治疗以达到临床降期为目的，由此降低手术难度、增加外科手术R0切除率，改善患者预后。本研究两组完成手术患者围手术期均发生并发症，在吻合口瘘、肺部感染、声嘶等方面差异无统计学意义（P>0.05），一定程度上说明新辅助免疫联合化疗治疗后，围手术期不良事件发生是可控的[]。此外本中心新辅助放化疗组围手术期死亡2例，死亡原因均为胸腔胃瘘并发重症感染，由于样本量小，围手术期相关并发症发生是否与新辅助治疗方案存在相关性，有待进一步研究。但基于围手术期并发症发生情况，可以明确的是对拟实施新辅助治疗的局部晚期患者，应经多学科充分讨论及患者知情同意，并在整个治疗实施过程中，严格做好质量控制，由此降低不良事件发生率[]。
综上所述，食管癌新辅助免疫联合化疗治疗，未明显增加治疗相关不良事件发生率，并显示出良好的病理缓解率，为局部晚期食管癌患者新辅助治疗提供一种新的、具有潜力的治疗模式。