创新性疗法的伦理挑战

　　字数5269 · 阅读需要30分钟 · 欢迎在文末留言导语：基因编辑、干细胞治疗、细胞免疫疗法等词在近些年的生物医学领域中时常被提及。

　　2015年底，英国的医生与科学家团队合力使用基因编辑技术治疗婴儿白血病[1]；2016年，我国首次用胎盘间充质干细胞成功治疗早衰症[2]；2016年5月，细胞免疫疗法因“魏则西事件”被公众熟知[3]。这些医疗干预的结局不尽相同，但共同点在于它们都并非临床常规干预，并未获得医学共同体的普遍认可，或处于临床试验阶段（如某些干细胞治疗、细胞免疫疗法），或在此之前从未在人类身上使用，此类干预可被统称为创新性疗法（innovative therapy）或试验性治疗。在本文中，笔者对创新性疗法的概念、特点进行描述，并指出其与常规医疗和研究的异同。然后简要介绍我国现有法规对创新性疗法的管理，并结合我国现状，特别是2015年取消第三类医疗技术审批的前提下，提出创新性疗法的监管框架，供医疗机构参考。

　　关于创新性疗法的概念目前尚无明确定义，但我们可以通过归纳其特点来了解创新性疗法。首先，创新性疗法的出发点是出于对具体的某一患者医疗利益的考虑，而非像研究那样为了获取新的可普遍化的知识（在其他患者身上也可以应用的知识）。因此，创新性疗法是治疗方法的范式转换[4]。其次，创新性疗法所针对的常常是某些患严重疾病的患者，通常的标准治疗对他们效果很差或无效。第三，创新性疗法通常由临床医生发明，而不是基础科学研究者，如手术术式的改进、超说明书用药（off-lable drug)等。因此，创新性疗法的实施并不遵循基础研究的线性模式（基础研究-临床试验-临床应用）。反之，它们源于对特定患者病情的反思，基于机体生理过程中深层知识的推测，对影响治疗机制的局限性进行挑战。第四，创新性疗法的风险和受益处在动态变化之中。随着知识和经验的不断增长，创新性疗法及其风险也会随之改变，即使这些经验并非基于临床研究。最初，由于缺乏知识和经验，风险可能很高，而受益可能是不确定的。之后，随着知识和经验的增长，风险逐渐降低，而受益不断增加，最终，创新性疗法可能会成为常规医疗的一部分。

　　医学的进步，尤其是外科手术的发展在一定程度上依赖于创新性疗法的使用[5]。创新性疗法的发明者通常会尝试那些在当时被视为不可能的方法。如心脏手术之父Robert Gross，他是第一个使用手术成功矫正某种先天性心脏病的医生，他基于对患者病情和对心脏生理的分析，加之临床经验，发明了矫正先天性心脏病的新方案。粪菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）的开创者之一美国科罗拉多大学医学院外科医生Ben Eiseman，曾对4名患有严重伪膜性肠炎的患者实施粪便移植，结果3名垂危的患者康复出院[6-7]。除外科手术这一传统的创新性疗法“发源地”外，还包含化学药品、医疗器械和生物制品等的使用、超说明书用药、针对个体患者使用未上市药品或器械进行治疗或诊断（如2014年使用未上市的药物ZMapp治疗感染埃博拉病毒的患者[8]）。

　　在医学发展史上，创新性疗法常常源自那些集丰富临床经验、科学知识、献身精神以及良好专业训练于一身的医生。正是由于他们对治愈和缓解患者病痛的愿望，及对当前常规医疗的不满，才促进了患者和社会受益。

　　创新性疗法的方式各异。例如，在癌症治疗方面，通常是创新性疗法和研究相结合的模式。在当前标准治疗无效时，结合在治疗其他疾病时获得的相关知识使用创新性疗法。而在解决手术中发生的预料不到的情况时，也可能迫切需要某种创新性疗法，如果僵化地遵循某一预订的方案则可能对患者造成致命伤害。这与临床药物试验不同，在药物试验中，尚不确定的药物的毒性风险需通过大样本量的队列研究，随后才能应用于临床实践。但是，富有经验的外科医生坚信新的手术干预方法更好，医生也许永远不会通过临床试验在众多患者身上来测试新的手术方法。也就是说，最佳医疗干预的前提是首先对患者的特异性进行判断，具体情况具体分析。这种分析是从患者角度出发，目的是提升医疗质量和医疗效果。

　　创新性疗法与常规医疗的差异：创新性疗法意味对现已存在的干预的中止，取而代之是一个新的干预，是对某种标准干预范式的改变。不过，此刻医疗干预范式的变化并不必然地简单提示现有的干预措施需要改进。使个体患者受益才是符合伦理的医疗实践的核心。此外，常规医疗基于丰富临床经验的积累或临床试验的检验，其安全性和有效性是相对确定的，但对于创新性疗法而言，其缺乏经验和研究的检验，潜在风险通常较大，安全性和有效性难以预测。

　　创新性疗法与研究的差异：创新性疗法并不着眼于获取可普遍化的知识，在方法学上也不使用随机、双盲等研究方法[9-10]。创新性疗法和研究的根本不同在于研究中存在着增长知识和治疗个体患者之间的利益冲突[这也是伦理审查委员会（institutional review board，IRB）需要平衡的重要问题之一]，而创新性疗法着眼于特定个体患者的最佳利益，因此，并不存在增长知识与个体患者治疗利益之间的冲突[11]。尽管医生在创新性疗法后会进行总结和分析，并可能从中获取知识，以此对创新性疗法进行改进，为此后的患者提供更好的治疗，但这都不足以改变医生实施干预的初衷，即从个体患者的最佳利益出发进行干预。

　　在我国，目前涉及对创新性疗法进行监管的法规有《医疗技术临床应用管理办法》[12]，《国家卫生计生委关于取消第三类医疗技术临床应用准入审批有关工作的通知》[13-14]，《药物临床试验质量管理规范》等。自2016年起我国已取消第三类医疗技术审批制度，医疗机构自行管理“限制临床应用的医疗技术”，这增加了医疗机构自我管理的难度。此外，自从取消第三类医疗技术准入审批起，国家卫生和计划生育委员会还规定“涉及使用药品、医疗器械或具有相似属性的相关产品、制剂等的医疗技术，在药品、医疗器械或具有相似属性的相关产品、制剂等未经食品药品监督管理部门批准上市前，医疗机构不得开展临床应用”。该规定虽然可以避免患者因使用未经审批上市的药物或设备而遭受伤害的风险，但同时也剥夺了患者可能从试验药品、设备或制剂中获益的可能。临床试验有着严格的纳入、排除标准和受试者数量的要求，对于那些没有被纳入到临床试验的患者而言，他们可能失去的是恢复健康、缓解症状的唯一机会，尽管同时需要承担巨大的风险。但是，如果相关卫生监管机构制定严格、合理的审批制度，医疗机构内部建立严格的管理制度，在使个体患者受益的同时也能够有效控制风险。值得注意的是，《贝尔蒙特报告》[15]与《赫尔辛基宣言》（2013版）[16]都在不同程度上支持创新性疗法在临床中的使用。此外，美国一些州政府也通过了“Right-to-Try”法案，使那些希望获得“新药”但却没有被纳入到临床试验的患者提供法律依据[17]。总之，无论是创新性疗法或临床研究，患者利益都应是首位的。如《赫尔辛基宣言》（2013版）第三条规定，医生应将患者的最佳利益置于第一位；第十八条规定，如果研究项目产生的风险不能得到准确的评估和严格管理，医生不应开展该项目的研究[16]。

　　在通常情况下，创新性疗法的风险/收益比要高于研究，因为创新性疗法缺乏研究中所包含的各种保护措施。对于临床试验而言，首先必须通过动物实验和临床前研究来论证其科学基础，并通过IRB基于科学和伦理方面的审查。而在试验过程中，临床研究还将受到相关主管部门和IRB的监管，研究人员还需对患者的健康状况进行监测。这些都是创新性疗法所缺乏的，对于机构内部创新性疗法的监管（如果存在的话），可能仅稍稍高出对常规诊疗活动的监管，而对于风险较大的创新性疗法这些显然是不够的。因此根据国际准则及国外医疗机构的监管条例，笔者提出以下建议。第一，创新性疗法必须以医学科学为基础。创新性疗法的实施者必须与同样熟悉临床实践和科学理论的专家及同行进行沟通交流。思想保守的同行可能很快否定创新，而那些具有挑战精神的同行可能更容易表示赞同（包括那些来自其他医学专业的人员），无论如何，他们对于评估创新性疗法的潜在风险、安全性、有效性和后果来说是必不可少的[18]。 对于创新性疗法而言，重点在于确保其有使个体患者受益的潜能，并且提出使用该疗法的医生应当提供该创新性疗法优于当前可得干预的科学证据。这些证据包括但不限于临床试验数据、病例报道、动物实验和其他基础医学研究。总之，医学科学是创新性疗法的基石，如没有好的科学证据支持，创新性疗法难以获得伦理学辩护。第二，机构应当为对创新性疗法进行审批和监管，尽可能地确保此类干预的安全性和有效性，维护患者的健康利益。当在医疗实践中引入创新性疗法时，医疗机构应当制定并实施标准化的监管流程。这一流程应当考虑到机构的框架（如如何进行风险管理和质量评估）、干预的类型（如手术或药物），以及紧迫程度（如非急需的或紧急的）。机构可参考IRB的设置，纳入相关领域专家（有必要时邀请机构外对该干预有所了解的专家参与）、护理人员、患者代表（可考虑纳入患者或其亲属）、伦理学家和法学家，以从多角度评估创新性疗法的可行性。机构内部还应对干预中潜在的利益冲突进行评估和监管。利益冲突的产生可能源于创新性疗法具有创造出新产品的潜能。这些可能包括对现有上市药物的创新性使用，即超说明书用药，制药企业可能寻求各种手段来提高药物的销售。利益冲突也可能由于医疗卫生提供者能够从创新性疗法中获得经济收益而引发，或出于对实施新干预的迫切愿望。因此，医疗机构内部有必要要求创新性疗法的实施者公开潜在的利益冲突，以避免因利益冲突而削弱对患者最佳利益的考量。此外，对于不同风险级别的创新性疗法应采取具有针对性的监管方式。当干预的风险过大时，如某种与标准医疗干预具有显著差异的创新性疗法，应当由医院内部的IRB从科学和伦理方面对干预进行双重审查，以避免使患者暴露于不必要的风险之中。第三，确保有效的知情同意。创新性疗法可能含有未知的健康和临床风险，如果患者缺乏有效的选择，无论对患者或医生本人都会造成伤害。医生渴望避免标准治疗带来的欠佳结局，因此可能会高估创新性疗法潜在的好处而低估其风险，加之可能缺乏研究和循证实践提供的数据支持，很难评估潜在的风险和收益。如果医生有一个新的治疗理念时，他们可能会对其可靠性产生特殊的支持和偏倚，当然这很常见，我们都可能为了自己的理念而产生这种倾向；这可能会影响他们对风险的评估及结果的预测。这些因素要求我们对知情同意给予特别关注——包括其程序和内容。

　　知情同意要求真实地描述风险与可能的收益是否相称，以及准确地描述创新性疗法以外的干预的利弊。知情同意的过程要求医生将自身对疾病、治疗方案及预后的了解告知患者，这不但有利于患者做出最终决定，也为医生提供某种契机以反思何种医疗干预最有利于患者。如果在任何合理的临床评估下，风险大于收益或非创新性干预具备明显优势时，那么需要更进一步探究为何特定患者会同意接受创新性疗法，如可能源于患者对创新疗法持有乐观偏差（optimism bias）[19]。为了尽可能地确保有效的知情同意，可以在第一次医患沟通后设立一个“冷却期”，随后再进行知情同意，尽力避免乐观偏差的出现。第四，确保创新性疗法的公开、透明，确保围绕创新性疗法进行的其他治疗和护理过程得以顺利开展。由于创新性疗法与常规医学干预存在差异，因此需要向与新干预相关的护理人员和医生公开创新性疗法的详细内容，以便他们能够更好地采取积极措施对新干预提供支持。如果不公开相关信息，他们也不会知道患者所需要的特殊后续治疗和护理。第五，在使用创新性疗法之后，必须对患者病情进行严格监控，对其预后进行评估，并对患者进行定期随访。每次实施此类干预后都应对实施过程及结果进行详细记录、评估和总结，尽可能地降低干预对于下一位寻求此创新性干预的患者的风险。当不良事件发生时，必须强制负责人向医院管理部门上报，对事件进行详细分析，并慎重考虑是否需要暂停创新性疗法的使用。如果创新性疗法在机构内被反复使用，有必要进行回顾性研究，并开展临床试验，以确定干预的安全性和有效性[19]。

　　创新性疗法给患者带来希望的同时，国家卫生行政部门和医疗机构应当对其进行合理监管，尽可能地控制干预所附带的风险，但监管不意味着禁止[20]。结合目前的医疗环境和循证医学的使用，不难发现医疗领域越来越倾向于对标准治疗的使用。尽管在大多数情况下这会带来良好的效应，因为这些干预是可控的，其安全性和有效性是确定的，但仅仅使风险最小化并追逐安全，也会出现不当结果：医生将不会提供给患者更有风险的干预，而仅仅提供所谓的标准干预。当然这还与当下我国的医患关系有关。但是，如果医生坚持仅使用那些效果不佳的标准治疗，他们可能偏离了医学的目的。因此，负责任的创新性疗法对于那些不满足于常规干预的患者，和尊重医学专业美德的医生而言都至关重要。

　　参考文献

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　　[2]彭科峰.北医三院利用博雅干细胞新技术拯救早衰症女孩[EB/OL].(2016-07-05)[2017-02-24].http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2016/7/350395.shtm.

　　[3]佚名.免疫疗法，你需要知道的真相[EB/OL].(2016-05-01)[2017-02-24].http://www.guokr.com/article/441406/.

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　　[12]国家卫生和计划生育委员会.卫生部关于印发《医疗技术临床应用管理办法》的通知[EB/OL].(2009-03-16)[2017-02-24].http://www.nhfpc.gov.cn/mohbgt/s9507/200903/39511.shtml.

　　[13]国家卫生和计划生育委员会.国家卫生计生委关于取消第三类医疗技术临床应用准入审批有关工作的通知[EB/OL].(2015-07-02)[2017-02-24].http://www.nhfpc.gov.cn/yzygj/s3585/201507/c529dd6bb8084e09883ae417256b3c49.shtml.

　　[14]国务院.国务院关于取消非行政许可审批事项的决定[EB/OL].(2015-05-14)[2017-02-24].http://www.gov.cn/zhengce/content/2015-05/14/content_9749.htm.

　　[15]Office of the Secretary.Ethical Principles and Guidelines for the Protection of Human Subjects of Research.The National Commission for the Protection of Human Subjects of Biomedical and Behavioral Research.The Belmont Report[EB/OL].(2016-03-15)[2017-02-24].https://www.hhs.gov/ohrp/regulations-and-policy/belmont-report/index.html.

　　[16]World Medical Association.World Medical Association Declaration of Helsinki:ethical principles for medical research involving human subjects[J].JAMA,2013,310(20):2191-2194.

　　[17]RUBIN R.Experts critical of America’s right-to-try drug laws[J].Lancet,2015,386(10001):1325-1326.

　　[18]EYADHY A A,RAZACK S.The ethics of using innovative therapies in the care of children[J].Paediatr Child Health,2008,13(3):181-184.

　　[19]KORNETSKY S.Innovation Versus Research:Guidelines,Concepts and Procedures for Differentiation[R].Boston:Children’s Hospital，2012.

　　[20]YANG Y T,CHEN B,BENNETT C.“Right-to-Try” Legislation:Progress or Peril?[J].J Clin Oncol,2015,33(24):2597-2599.

　　来源：医学空间战略合作伙伴《医学与哲学》2017年第38第4A 期（总第570期），第29页-31页，转载请标明出处。

　　

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