静脉-动脉体外膜氧合过程中纤维蛋白原白蛋白比率与缺血性卒中

　　纤维蛋白原是凝血因子和血小板聚集的主要决定因素之一。另一方面，白蛋白抑制血小板功能和血栓形成。综上所述，纤维蛋白原与白蛋白比值(FAR)的升高已被描述为血栓前状态下疾病严重程度的一个标志。我们评估了在静脉-动脉体外膜氧合(VA ECMO)支持期间，FAR和缺血性卒中的相关性。采用单中心、回顾性研究，包括所有接受VA ECMO治疗的成年患者。FAR是VA-ECMO置入前24小时的纤维蛋白原和白蛋白测量计算的。将患者分为高（≥125）组和低（<125）FAR组，并确定最终发生缺血性卒中的风险。有201例患者接受了VA ECMO治疗，157例患者计算了FAR。他们平均年龄56±14岁，66名（42%）为高FAR。VA ECMO期间高FAR患者无缺血性卒中的生存率较低（log rank p<0.001；调整风险比5.51；95%CI：1.8-16.5）。在三分位数分析中，FAR水平与最终缺血性卒中的可能性逐渐增加相关(logrankp=0.004)。FAR高的患者有更大的平均血小板体积（10.8[10.4-12]vs.10.5[10.2-11.9]fl，p=0.004）。在VA ECMO放置的前24小时内，FAR升高与随后发生缺血性卒中的风险更大相关。我们的研究结果表明，在VA ECMO放置后不久评估FAR可能有助于对有缺血性卒卒中险的患者进行早期分层。在过去的十年中，静脉-动脉体外膜氧合(VA ECMO)在难治性心源性休克患者中的使用显著增加。尽管技术取得了重大进步，但相关的发病率仍然很高，只有约40%的患者存活到出院。超过三分之一的患者可能发生神经系统并发症，导致住院时间更长，住院死亡率更高。尽管神经系统并发症的发生率在过去的十年中有所下降，但卒中的发病率仍然升高，据报道占高达33%的患者。此外，卒中发生率可能被低估，因为大约9%的VA ECMO患者卒中在临床上未被识别。神经损伤的一些危险因素包括低血压、代谢性酸中毒和ECMO持续时间等。然而，目前还缺乏对即将发生的卒中的预测性生物标志物。纤维蛋白原是一种由肝脏合成的血浆糖蛋白(GP)，是体内最丰富的凝血因子。作为一种急性期反应物，在心源性休克的重症患者中因炎症而升高，在需要机械循环支持的患者中常见。纤维蛋白原水平的升高与较高的纤维蛋白形成率、血栓纤维蛋白含量、纤维蛋白网络稳定性和血小板聚集相关。白蛋白是一种直接和间接抑制血小板和血栓形成的血浆蛋白。综上所述，纤维蛋白原/白蛋白比值(FAR)升高已被描述为各种血栓前状态下疾病严重程度的标志，如ST段抬高型心肌梗死、慢性静脉功能不全和缺血性视网膜静脉阻塞。然而，FAR在预测VA ECMO患者缺血性卒中中的效用尚不清楚。在这项研究中，我们试图评估在VA ECMO支持期间，FAR和缺血性卒中之间的关系。材料和方法所有于2012年1月至2017年9月期间在Montefiore医疗中心住院并接受VA ECMO治疗的成年患者（18岁及以上）均纳入本回顾性研究。患者在VA ECMO支持期间使用由RotaFlow离心泵和Maquet Quadrox氧合器。为了排除围手术期事件，排除了VA ECMO<24小时的患者。在VA ECMO放置的最初24小时内没有白蛋白或纤维蛋白原数据的患者被排除在外（图一）。缺血性卒中的定义是：i)经神经病学会诊证实的新发神经症状，ii)相应的急性脑梗死，头部计算机断层扫描未见出血。FAR使用在VA ECMO启动前24小时内记录的同时进行的纤维蛋白原和白蛋白的测量结果进行计算。分类变量以百分比表示，并采用χ2检验进行评估。连续变量用平均值（±标准差）或中位数（25-75%四分位数）表示，并分别使用t检验或Mann-Whitney U检验进行评估。采用Kaplan-Meier法计算观察期间无缺血性卒中的生存率。采用Log-rank检验来比较从Kaplan-Meier估计数中得到的生存曲线。观察时间从开始使用VA ECMO起，并排除出血性卒中、停用VA ECMO、设备升级、心脏移植或死亡。计算Cox风险比(HRs)，以估计在FAR界值为125时发生缺血性卒中的风险。该界值是通过使用受试者工作特征(ROC)曲线得到的。在控制了单变量p<0.2的协变量，包括高血压、基线肌酐、平均血小板体积(MPV)房颤和VA ECMO小时数后，计算调整后的HRs和相应的95%置信区间(ci)（模型1）。在控制了年龄、ECMO指征和VA ECMO总持续时间后，我们创建了一个单独的模型（模型2）来计算调整后的HR。为了限制过度拟合，VA ECMO的适应症被分为心脏切开术后休克和非心脏切开术后休克。所有报告的统计检验均为双侧，p<0.05被认为显著。所有分析均使用Stata14.0 (StataCorpLLC，德克萨斯州)进行。该研究得到了Montefiore医疗中心伦理审查委员会的批准。 结果病人特征在研究期间，有201例患者接受了VA ECMO置入。如图1所示，44例患者在VA ECMO启动后的24小时内没有测量纤维蛋白原或白蛋白，被排除在外。其余157例患者纳入研究人群，年龄平均为56.5±14.0岁；97例（61%）有高血压病史，55例（35%）有糖尿病。VA ECMO放置的主要指征是心脏切开术后休克（31%），其次是急性心肌梗死（27%）。在放置VA ECMO时，乳酸平均为8.6±5.6mmol/L。66例（42.04%）患者存活至出院。

　　缺血性卒中总的来说，22例（14%）患者在VA ECMO支持下的4±2天内发生缺血性卒中。发生缺血性卒中的患者年龄略小(50±16vs.58±13岁，p=0.02)，但在高血压和糖尿病等合并症方面无显著差异，且有相似的VA ECMO置入指征（表1）。缺血性卒中患者的VA ECMO支持时间有更长的趋势(129[101–170]vs.100[60–157]小时，p=0.08，表1)。

　　纤维蛋白原与白蛋白的比值和缺血性卒中与没有缺血性卒中的患者相比（109[77–148]），最终患有缺血性卒中的患者有更高的FAR168[125–226](p=0.0001，图2)。调整年龄后，高FAR与缺血性卒中独立相关（aHR：4.5；95%CI：1.7-12.2，p=0.004）。ROC曲线分析显示，FAR和缺血性卒中的曲线下面积(AUC)为0.75(见图，补充数字内容1，http://links.lww.com/ASAIO/A406）。

　　66例（42%）患者为高FAR（≥125），91例（58%）患者为低FAR（<125）。高FAR和低FAR患者的年龄和性别分布无显著差异。高FAR组有更多有高血压病史的患者(72%vs.55%，p=0.03)，而房颤在低FAR组患者中更为普遍(24%vs.12%，p=0.06)。在高FAR的患者中，基线肌酐(1.6[1-2.4]vs.1.3[0.9–1.85]mg/dl，p=0.03)和VA ECMO的中位持续时间(119小时[101–170]vs.95小时[60–157]，p=0.09)更高。高FAR组有17例（26%，每天0.049例事件）患者发生缺血性卒中，而低FAR组只有5例（5.5%，每天0.011例事件）。因此，高FAR的患者无缺血性卒中的生存率较低(log rank p<0.001，图3)。此外，FAR升高的程度与最终缺血性卒中的可能性逐渐增加相关(logrankp=0.004，图4)。最后，MPV是血小板活化和聚集的替代物，VA ECMO置入后在高FAR组其水平更高(10.8[10.4-12]vs.10.5[9.4-11.4]fl，p=0.004)。

　　

　　在调整了高血压、肌酐、MPV、房颤和VA ECMO支持时间后，与低FAR组相比，高FAR组缺血性脑卒中患者的aHR为5.51,95%CI：1.8-16.5，p=0.002（表3），在另一个调整了年龄、适应症和VA ECMO持续时间的模型中，aHR保持升高为4.65,95%CI：1.69–12.79，p=0.003（表3）。高FAR患者的出院生存率在22（33.9%）比44（48.9%）更低，p=0.06，表2。

　　

　　讨论我们研究了VA ECMO置入后的FAR与随后的缺血性卒中的相关性。我们的主要发现如下：首先，与FAR<125相比，VA ECMO置入24小时内FAR>125者缺血性卒中的风险高出5倍以上。除了节点分析外，FAR升高水平与最终发生缺血性卒中的可能性增高相关。第二，MPV是血小板活化和聚集的指标，在高FAR的患者中较高。最后，具有高FAR的患者的出院生存率较低。这些观察到的关联独立于协变量，显示了可能的单变量与FAR水平的关联。这种关联也不太可能被抗凝参数的变化所混淆，因为两组患者都在静脉注射普通肝素，并且在置管后有相似的部分凝血酶时间水平。此外，从相似的乳酸水平可以证明FAR高或低的患者具有相似的人口统计学、指征、VA ECMO置管部位和基线灌注的严重程度。这些发现表明，FAR可能是一种血液学生物标志物，用于在VA ECMO支持期间对缺血性卒卒中险患者的早期分层。缺血性卒中仍然是VA ECMO支持的患者发病率和死亡率的主要来源；然而，这种潜在的灾难性并发症的预测标志物仍然难以捉摸。纤维蛋白原与活化的血小板上的GPIIb-IIIa受体结合，并通过交联相邻活化的血小板导致血小板聚集。虽然纤维蛋白原的升高可能只是易导致卒中的相同危险因素的结果，但它也与纤维蛋白的形成和血凝块纤维蛋白的含量直接相关。由于血栓形成期间ECMO是由纤维蛋白驱动的，可以想象，高纤维蛋白原水平在ECMO患者的血栓形成中起着直接作用。白蛋白抑制血小板聚集的启动子，如血栓素a2(txa2)、血小板活化因子和非酯化脂肪酸。它结合花生四烯酸，剥夺了txa2形成所需的底物。此外，白蛋白也通过直接结合使txa2失活，是一种负向急性期反应物。重要的是，白蛋白与纤维蛋白原相互作用，导致纤维蛋白原活性受损，而更高的白蛋白水平与纤维蛋白积累的减速有关。由于这种协同作用，FAR与血栓形成前条件有关，并已被证明是急性冠状动脉综合征、慢性静脉功能不全和卒中患者的疾病严重程度和不良预后的预测因子。虽然FAR的ROC预测缺血性卒中的AUC比纤维蛋白原或白蛋白更大，但大多数预测能力是单独使用纤维蛋白原（图2，补充数字内容2, http://links.lww.com/ ASAIO/A407）。我们的研究结果表明，在VA ECMO放置的前24小时内监测FAR可能有助于临床医生认识到缺血性卒中风险较高的患者。在管理方面的改变，如更高的抗凝靶点，皮质类固醇治疗，从而降低心室辅助装置支持期间的纤维蛋白原水平，和基于高FAR尽量减少VA ECMO暴露是否会导致良好的预后，还有待观察。我们的研究有几个局限性。首先，本研究受到回顾性设计的限制，这可能会导致信息和选择偏差。为了确保准确性，我们通过同时进行的放射学研究验证了医疗记录中记录的所有缺血性卒中预后。由于缺血性卒中的数量相对较低，多变量分析不能对所有可能影响预后的变量进行调整。尽管FAR高或低的研究组在协变量水平上非常相似，但除了FAR外，可能存在其他的、未测量的或不完全测量的差异，这可能会增加VA ECMO患者对缺血性卒中的易感性。由于无法确定基线神经状态，卒中可能发生在VA ECMO置管之前或在体外循环期间；然而，FAR高或低的患者都暴露于这种潜在的混杂因素中。此外，缺血性卒中仅定义为新发神经症状且同时进行脑成像验证的病例。由于在第一次可检测到的缺血性卒中时随访结束，因此没有评估FAR对复发性卒中的影响。

　　结论总之，本研究表明，在VA ECMO置入前24小时内，高FAR（>125）与后续缺血性卒中的高风险相关。需要进一步的研究来证实这些发现，以及这部分患者管理的改变是否会导致卒中风险的减少。 

　　

　　原文链接

　　https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30973402/

　　

　　版权申明：本文为中南大学湘雅医院重症医学科，如需转载请注明出处。

　　主管部门：中南大学湘雅医院重症医学科

　　合作部门：国家老年疾病临床医学研究中心（湘雅医院）

　　                 湖南省重症医学临床医学研究中心

　　               湖南省心脏健康中心

　　翻译：彭倩宜  黄炎

　　编辑：刘姿岑

　　校对：马新华

　　审核：张丽娜  赵双平