心衰溯因：从原因不明心力衰竭到罕见心肌病变，一文解读ATTR-CM诊疗现状
转甲状腺素蛋白淀粉样心肌病（ATTR-CM）是转甲状腺素蛋白在心肌间质沉积所致，主要表现为心力衰竭和心律失常。由于临床表现缺乏特异性，以及既往缺乏治疗手段，常被归类为原因不明的心力衰竭，从而延误患者诊治。随着研究进展，临床对ATTR-CM认识的逐渐深入，这一罕见病也引起更多临床专家及学者重视。
为此，本报特邀广东省人民医院黎励文教授，从心衰病因出发，介绍罕见心肌病变ATTR-CM，并解读ATTR-CM相关指南及专家共识，为临床实践提供指导。
黎励文教授
医学博士，主任医师，硕士生导师
广东省人民医院、广东省心血管病研究所心内三科行政主任
FACC，FESC
中华医学会心血管病分会代谢性心血管疾病学组委员
中国医师协会心力衰竭专业委员会常委
中国医师协会心血管内科医师分会心力衰竭学组委员
国家心血管病专家委员会心力衰竭专委会常委
广东省女医师协会心力衰竭及代谢性心血管疾病专委会主任委员
01ATTR-CM——心衰潜在病因之一
心力衰竭是几乎所有心脏病的严重表现和终末阶段，5年病死率超过50%。我国心衰的患病率呈上升趋势，>65岁以上的人群患病率达4.51%[1]。根据射血分数（LVEF），分为射血分数降低心衰（HFrEF，收缩性心衰）、射血分数轻度降低心衰（HFmrEF）及射血分数保留心衰（HFpEF，舒张性心衰）[2]，其中，HFpEF的患病率及住院率呈逐年上升趋势，患者住院日更长，需要更专业的护理[3]。
近年发现，一些针对HFrEF的经典治疗药物在HFpEF治疗中收效甚微，提示HFpEF发病机制及病理生理可能更为复杂。随着对疾病认识的不断深入，HFpEF的潜在病因愈加受到临床医生重视。多部权威心衰指南均强调，对于HFpEF尤其应进行病因追查。一项回顾性研究显示，28例年龄≥85岁的HFpEF患者尸检结果提示心肌间质存在淀粉样物质沉积比例高达85.7%。由此可见，ATTR-CM是HFpEF中不可忽视的潜在病因之一。
ATTR-CM是转甲状腺素蛋白（TTR）错误折叠沉积在心肌间质所致，最终进展为进行性心力衰竭[4]。由于对疾病的认识不足，ATTR-CM既往常被误诊为原因不明性心衰或肥厚性心肌病，并且在疾病早期缺乏特异性临床表现，且多系统受累，当合并其他疾病时更易造成延迟诊断和误诊。患者确诊时往往已经处于疾病晚期，错过最佳治疗时间。因此，关注高危人群的筛查，及早确诊，对于改善患者的生存尤为重要。
02ATTR-CM早诊早治——多部权威指南强调筛查重要性
为进一步提高ATTR-CM诊断率，美国心脏学会（AHA）、欧洲心脏病学会（ESC）及日本循环学会（JCS）等权威组织均对ATTR-CM诊断的临床线索及诊疗流程进行了描述[6-8]。
近期发布的《2022年AHA/ACC/HFSA心力衰竭管理指南》[9]对CM进行了着重阐述，强调了对不明原因心衰患者的病因筛查。其中提到，对于出现左心室肥厚（LVH）伴有疲劳、呼吸困难或水肿的患者，特别是心电图QRS波低电压，与超声心动图心室壁厚度不一致时，应高度怀疑ATTR-CM。
放射性核素骨闪烁扫描术（焦磷酸锝，99Tcm-PYP）是ATTR-CM的无创性检查手段，而单克隆轻链筛查可以鉴别ATTR-CM与免疫球蛋白轻链心脏淀粉样变（AL-CM）。在血清或尿液中单克隆蛋白阴性的情况下，99Tcm-PYP 2-3级心脏摄取对ATTR-CM具有高度的诊断特异性和阳性预测价值。对确诊患者还应进行基因检测以鉴别遗传型（ATTRm）及野生型（ATTRwt），指导治疗选择及遗传咨询。
《2022年AHA/ACC/HFSA心力衰竭管理指南》ATTR-CM诊断治疗流程
2021年中华医学会心血管病学分会发布《转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变诊断与治疗中国专家共识》[10]中，提出了9条ATTR-CM “警示征”，包括：（1）老年心衰（LVEF≥40%），左心室无扩大伴原因不明的LVH；（2）超声心动图示LVH而心电图无QRS高电压表现；（3）肌钙蛋白持续低水平升高；（4）老年人低压差，低流速主动脉瓣狭窄，伴右心室肥厚；（5）因低血压（特别是体位性低血压）不耐受血管紧张素系统抑制剂和/或β受体阻滞剂；（6）周围神经病变（PN），特别是伴有自主神经功能异常（不明原因腹泻与便秘，体位性低血压，尿潴留、尿失禁等）；（7）家族性PN；（8）老年人双侧腕管综合征和/或腰椎管狭窄；反复双眼白内障。
对于具有1条及以上特征的患者，应考虑CM，特别是ATTR-CM的可能，并进入诊断路径，完善心电图、超声心动图、心脏核磁（CMR）及99Tcm-PYP等检查。
《转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变诊断与治疗中国专家共识》ATTR-CA诊断路径
03对症寻因，标本兼治，不同维度治疗ATTR-CM
既往，ATTR-CM治疗局限于针对心衰的对症治疗。临床上通常使用利尿剂减轻患者容量负荷。其他常见用于心衰治疗药物，如血管紧张素系统抑制剂、β受体阻滞剂和洋地黄等，均未被证实能改善ATTR-CM患者预后，甚至可能加重患者低血压和心律失常。因此，临床不能除外CM时，应尽量避免使用以上药物。
除对症治疗外，ATTR-CM更需要进行病因治疗。目前，ATTR-CM病因治疗的机制分为抑制TTR合成、稳定TTR及清除TTR三种。抑制TTR合成药物分为小干扰RNA和反义寡核苷酸两类药物，均通过阻止信使RNA转录从而减少TTR蛋白生成；稳定TTR药物与TTR结合后可减少四聚体解离，从而抑制TTR淀粉样蛋白原纤维形成并在心肌间质沉积。多西环素及牛磺酸去氧胆酸（TUDCA）可以清除组织中已沉积的TTR。
近年，以氯苯唑酸为代表的药物在ATTR-CM病因治疗领域取得了突破进展。全球多中心、随机双盲、安慰剂对照的III期临床研究——ATTR-ACT研究（NCT01994889）[11]探索了氯苯唑酸治疗ATTR-CM的有效性及安全性。该研究共纳入441例患者，其中264例患者接受氯苯唑酸80mg或20mg治疗，177名患者接受安慰剂治疗。研究结果表明[11]，30个月内接受氯苯唑酸的患者全因死亡风险降低30%。值得一提的是，在所有亚组分析中，除基线诊断为NYHA III级患者，其余亚组接受氯苯唑酸治疗的患者发生心血管相关住院率更低。这一研究结果也进一步提示，对于ATTR-CM，更应强调早期诊断与治疗的重要性。基于ATTR-ACT研究的成功，氯苯唑酸已获得美国食品药品监督管理局（FDA）及中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗ATTR-CM。
肝移植或肝-心联合移植可以抑制突变的TTR合成，阻止ATTRm患者PN及心脏受累进展，但移植的临床应用面临医学伦理、供体缺乏、疾病晚期无法耐受手术等诸多限制。TTR抑制剂patisiran及inotersen可以减少ATTRm患者TTR蛋白的产生，改善神经功能。目前，FDA已批准这两种药物用于治疗ATTRm-PN，但尚未在国内上市。patisiran及inotersen用于治疗ATTR-CM的相关临床研究（NCT03997383，NCT03702829）正在进行中，期待这些研究能够早日取得阳性结果，为ATTR-CM患者带来新的治疗选择。
过去，临床对ATTR-CM的认识不足，一方面因为ATTR-CM是一种罕见病，国内相关病例报道少见；另一方面，由于疾病临床表现多样并且缺乏特异性，存在漏诊和误诊，导致治疗延误，严重影响患者的生活质量和生存期。因此，在面对原因不明的心衰患者时，更需要临床医生提高警惕，深入思考患者病因，对怀疑ATTR-CM的患者及早进行筛查，从而做到早诊早治。
近年来，ATTR-CM领域涌现出一些突破性研究。相信随着对疾病认识的逐渐加深，诊断和治疗手段的不断改进，未来能有更多患者及时得到诊治，改善预后，ATTR-CM诊疗难题攻破指日可待。（本文审稿专家：黎励文教授）
参考文献：
[1] Circ Heart Fail. 2021 Oct;14(10):e008406.
[2] 中华老年心脑血管病杂志,2016,18(7):766-769.
[3] Circulation. 2012 Jul 3;126(1):65-75.
[4] Nat Rev Cardiol. 2010 Jul;7(7):398-408.
[5] Circulation. 2020, 142(1): E7-E22.
[6] Circulation. 2020 Jul 7;142(1):e7-e22.
[7] Eur J Heart Fail. 2021 Apr;23(4):512-526.
[8] Circ J. 2020 Aug 25;84(9):1610-1671.
[9] Circulation. 2022 May 3;145(18):e876-e894.
[10] 中华心血管病杂志, 2021, 49(4):9.
[11] N Engl J Med. 2018, 379:1007-1016.