接上篇类风湿关节炎的生物学标志（下）
一，其他可能有用的生物标志物
除了类风湿因子、抗瓜氨酸肽抗体外，还有一系列的可能有帮助的生物标志物。14-3-3eta抗 p68(BiP) 抗体抗 RA33 抗体Gal 0 糖型 IgG抗 α-烯醇酶抗体抗葡萄糖磷酸异构酶抗体抗铁蛋白抗体PADI4 抗体在这里简单介绍一些较为重要的血清标志物。1，血清 14-3-3eta在诊断类风湿关节炎病人时，血清 14-3-3eta 的整体敏感性是 77%，特异性是 93%。针对早期类风湿关节炎病人来说：它的敏感性是 64%，特异性是 93%。如联合类风湿因子，抗瓜氨酸肽抗体做检验，诊断早期类风湿关节炎的敏感性似乎会增加。但这个结论还待更多研究确定。2，抗 p68(BiP) 抗体一项 400 例类风湿关节炎，200 例其他风湿病人，以及 200 例健康者的对照研究里；抗 p68(BiP) 抗体在敏感性是 63%。这个数据并不够理想。但是 200 例健康者中没有一个有抗体阳性，而 200 例其他风湿病人里只有 7% 是阳性。这数据还是比较理想的。只是，我们还需要更多研究来探讨该抗体的价值。3，抗 RA33 抗体抗 RA33 抗体是一个很独特的抗体。在混合性结缔组织病、系统性红斑狼疮患者群里，如果有明显的关节炎，那抗 RA33 抗体往往是阳性的。对于脊柱关节炎，银屑病关节炎病人，该抗体通常是阴性。而且该抗体似乎在健康人身上很少是阳性的。而对那些早期慢性关节炎却难以诊断时，其预测类风湿关节炎的能力很强（3 年内），几乎可以到 100%。但是，目前的研究人群不够广泛，还需要更多研究佐证。4，Gal 0 糖型 IgG一个小规模的研究里，Gal 0 的 IgG 联合 RF 状态检测的敏感性为 90%，特异性为 95%。这个数据是比较理想的。但该研究的历史久远，当时尚未有抗瓜氨酸肽抗体广泛运用。因此，其价值其实还待进一步确定。
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血清标志物检验可能有助于 RA 的诊断二，如何看待抗体检验的价值？目前最经典的类风湿因子（RF）、抗瓜氨酸肽抗体（ACPA）的检验很有帮助。比如，当 RF 数值是正常上限的 3 倍以上时，诊断类风湿关节炎的特异性很高。即便不是类风湿关节炎，也肯定会是干燥综合征、冷球蛋白血症等一类风湿病。ACPA 的特异性也很理想。健康人群里，该抗体的阳性率很低。如没有明显的关节症状，该抗体也可提示慢性肺病等可能性。但是，仍存在一些问题。1，疑似类风湿关节炎，RF 和 ACPA 却是阴性，怎么办？医生应该更仔细的了解病人的症状特征，体征等。对于风湿科专科医生来说，需要鉴别的疾病谱需要足够广泛。骨关节炎、腕管综合征或肌腱病银屑病关节炎、风湿性多肌痛焦磷酸盐沉积症炎症性肠病甲病毒关节病自身免疫性肝病的关节问题、红斑狼疮、皮肌炎等实际上，当一个人主诉很经典的类风湿关节炎症状，那么他即便不是类风湿关节炎，也很可能存在其他相对严重的慢性关节病。在这里尤其要提醒小心焦磷酸盐沉积症、甲病毒关节病。笔者已经注意到很多风湿专科医生也容易漏诊这两个疾病。RF、ACPA 的特异性很好；但他们的敏感性不够好。这就意味着有相当多的，两抗体阴性的类风湿关节炎病人。他们或许在发病初是抗体阴性，甚至一定比率始终是抗体阴性。此时，如排除了其他疾病引发，那么血清 14-3-3eta、抗 p68(BiP) 抗体、抗 RA33 抗体、Gal 0 糖型 IgG 等可能是有帮助的。
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没有经典抗体阳性，就要否定诊断吗？2，当抗体阳性，却没有经典症状时？在中国，很多单位提供无限制的体检。很多医生也认为，检验，检查做得多总是没有问题的。但这样做就带来一个问题：病人并无经典类风湿关节炎症状，甚至没有关节症状，却有 RF 阳性，ACPA 阳性。这该如何向病人解释？尽管 RF、ACPA 的滴度越高，越可能预测一个人未来成为类风湿关节炎。但是，高滴度阳性是很罕见的。多数体检所见的无症状者是边缘阳性。这就让风湿科医生陷入两难。首先，我们一定要理解大多数 RF、ACPA 阳性者是没有疾病的。尽管 ACPA 的特异性很好，甚至可以到 98%，即假阳性率只有 2%。然而健康者的人数是庞大的。这就注定了全民筛查时，绝大多数的 ACPA 阳性者是健康人。其次，我们也要想到那些带来阳性的其他疾病。比如，活动性肺结核，COPD 病人等都容易有 ACPA 阳性。我们要仔细询问病人的症状、体征。找找是否为其他疾病所致的 ACPA 阳性。当然，我们还要思考一个伦理学问题：抗体阳性哪怕成功的预测出他在未来转变为类风湿关节炎，作为医生，我们今天就要给他治疗吗？至今为止，尚未有对无症状者的预防性治疗而能阻止病情进展的研究。已有的早期关节炎研究，也只是发现：甲氨蝶呤可以阻止「慢性未定型关节炎」病人转变为类风湿关节炎。在今天普遍推行 2010 年新的类风湿关节炎分类标准时，已经很少有「慢性关节炎」且抗体阳性者不被诊断为类风湿关节炎。因此，风湿科医生切勿对「无症状的单纯血清抗体阳性者」下类风湿关节炎的诊断。简而言之，我们诊断类风湿关节炎依靠的是症状、体征等病史。而不是依靠检验、检查。文中图片来自图虫创意题图来源：站酷海洛
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参考资料：1，《Firestein & Kelley’s Textbook of Rheumatology》（第 11 版）,2，《Rheumatology》（第 7 版）3，Uptodate 临床顾问