同期多发肺磨玻璃结节手术治疗结果分析
随着人们健康意识的提高及体检的普及，特别是高分辨率计算机断层成像（HRCT）技术的广泛应用，大量的肺磨玻璃结节（ground-glass nodule，GGN）被检出。其主要影像学特征是肺磨玻璃影（ground-glass opacity，GGO），后者是指肺实质内局灶性结节样密度增高影，但其密度尚不足以掩盖走行于其中的支气管和血管影[-]，可以是多种疾病引起的一种影像学表现，包括感染、肺间质性病变、肿瘤等[-]。根据 GGN 内是否含有实性成分，将其分为纯磨玻璃结节（pure ground-glass nodules，pGGNs）和混合磨玻璃结节（mixed ground-glass nodules，mGGNs）。近年来，多发磨玻璃结节（multiple ground-glass nodules），特别是同期多发肺磨玻璃结节（synchronous multiple ground-glass nodules，SMGN）的检出率呈上升趋势，逐渐被临床重视。当肺内同时出现两个或两个以上 GGN 时称 SMGN，其中直径较大的病灶被称为主病灶（primary lesions），其余病灶被称为次要病灶（secondary lesions）。目前关于 SMGN 的诊疗仍存在争议。现回顾性分析 2016 年 7 月至 2018 年 8 月在我院手术治疗的 84 例 SMGN 患者的临床资料，总结相关经验。
回顾性分析 2016 年 7 月至 2018 年 8 月 84 例于安徽省胸科医院胸外科行同期手术切除的 SMGN 患者临床资料，其中男 18 例（21.4%）、女 66 例（78.6%），年龄 32～80（55.6±10.3）岁。因体检发现 65 例，因相关症状就诊发现 12 例，因外伤或其它疾病意外发现 7 例。纳入标准：（1）胸部 CT 提示 GGN≥2 枚；（2）术前常规按 Fleischner 学会建议进行随访，随访过程中发现结节体积增大、实性成分增多等进展倾向时选择手术治疗，或经含影像学专家的多学科讨论考虑原发恶性病变高度可疑时，直接选择手术治疗；（3）患者心肺功能评估能耐受手术；（4）术前检查未见远处转移。排除标准：患者临床资料不完整。84 例接受同期手术的患者，共计切除 GGN 240 枚。84 例 SMGN 患者的临床特征见。
所有患者术前常规行胸部薄层 CT 扫描及三维重建（扫描设备名称 Definition AS+，德国西门子 128 层螺旋 CT；标准剂量，扫描层厚 5 mm，重建层厚 1 mm），影像学诊断需经两位影像学专家的分析。确定 SMGN 主病灶和次要病灶，主病灶一般为直径最大和（或）伴有实性成分的 GGN，其它病灶为次要病灶。注意记录 GGN 是否伴有空泡征、支气管充气征、毛刺征、胸膜牵拉征、分叶征、血管集束征等影像学特征。
根据薄层胸部 CT 评估结节内部实性成分多少，测量实性成分占结节最大直径比值（实占比，consolidation/tumor ratio，CTR）。根据主病灶是否伴有实性成分，将患者分为 pGGN 组和 mGGN 组。典型的 SMGN 影像学表现见。
综合考虑结节位置、数量、影像学表现及患者心肺功能等情况，选择个体化手术方案。主病灶的手术指征：（1）随访观察，结节持续存在；（2）随访过程中结节增大或变实；（3）结节直径≥8mm 或经多学科讨论高度疑癌的结节；（4）pGGN 位于肺优势部位（肺外周或优势肺段），可通过楔形切除或肺段切除；（5）患者不伴其它系统严重基础疾病或其它恶性肿瘤，能够耐受手术。次要病灶的手术指征：（1）随访观察，结节持续存在；（2）随访过程中结节增大或实变；（3）经多学科讨论高度疑癌的结节；（4）与主病灶同侧且包括在主病灶切除范围内的所有结节；（5）疑癌结节位于肺优势部位，可通过楔形切除或肺段切除。主病灶的手术原则：（1）结节位于肺优势部位，可通过楔形切除或肺段切除；（2）结节位置较深，可根据情况选择联合肺段切除或谨慎选择肺叶切除；（3）手术切缘符合肿瘤学原则。次要病灶的手术原则：（1）位于主病灶同一肺叶，可根据病灶位置选择楔形切除、肺段切除或肺叶切除，尽可能切除所有疑癌结节；（2）位于主病灶同侧不同肺叶，尽可能切除所有疑癌结节，可根据病灶位置选择楔形切除、肺段切除，谨慎选择联合肺叶切除，不做全肺切除；（3）位于主病灶对侧肺叶，同期手术优先处理主病灶，次要病灶以楔形切除或肺段切除为主，尽量避免同期双侧肺叶切除；（4）手术切缘符合肿瘤学原则。手术方式包括楔形切除术、肺段切除术、肺叶切除术、联合肺段切除术、联合肺叶切除术、段楔联合切除术、叶楔联合切除术、段叶联合切除术及段叶楔联合切除术等。
统计患者的手术持续时间、术中出血量、术后住院时间及术后并发症等情况。结合影像学检查及术后病理结果，分析患者手术相关资料及 GGN 相关信息。采用 SPSS 25.0 进行统计学分析，正态分布的计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用 t 检验；计数资料采用例数及百分比（%）表示，组间比较采用卡方检验，当出现理论数为零时，则采用 Fisher 确切概率法。P≤0.05 为差异有统计学意义。
本研究经安徽省胸科医院伦理委员会批准，批准号：k2020-007。所有患者术前均签署手术知情同意书。
患者从发现多发肺磨玻璃结节到入院拟手术治疗的时间间隔是 1～2 190（195.2±355.9）d。pGGN 组 34 例患者，mGGN 组 50 例患者，两组患者在年龄（P=0.021）、主病灶结节直径（P<0.001）等方面差异有统计学意义。术后病理结果显示，pGGN 组主病灶以原位腺癌居多（50.0%），mGGN 组主病灶以浸润性腺癌居多（70.0%），差异有统计学意义（P<0.001）；见。
本组病例中，除 1 例患者因胸腔广泛致密粘连中转开胸手术外，其余均在胸腔镜下完成手术。接受同期手术切除的 SMGN 患者中，同期单侧手术 63 例（75.0%），同期双侧手术 21 例（25.0%）。同时切除全部 GGN 的患者 44 例（52.4%），有剩余结节的 40 例（47.6%）。总体手术顺利，无严重围手术期并发症及死亡病例。手术时间 55～333（155.3±59.1）min，术中出血量 5～280（43.3±44.0）mL，术后住院时间 4～19（7.6±2.8）d。最终确诊为良性病变的 5 例（6.0%），恶性肿瘤的 79 例（94.0%）。79 例恶性肿瘤患者中行淋巴结采样的 34 例，淋巴结清扫的 45 例，均未见淋巴结转移。84 例 SMGN 患者的手术情况见。
84 例 SMGN 患者，共切除 240 枚 GGN，包括 168 枚 pGGN，其中良性结节 68 枚（40.5%），平均直径（5.2±3.4）mm，恶性结节 100 枚（59.5%），平均直径（6.2±3.9）mm；mGGN 72 枚，其中良性结节 2 枚（2.8%），平均直径（14.0±1.4）mm，恶性结节 70 枚（97.2%），平均直径（13.1±6.3）mm。比较良恶性结节影像学特征，发现结节直径（P<0.001）、CTR（P<0.001）、空泡征（P<0.001）、支气管充气征（P=0.001）、毛刺征（P=0.001）、胸膜牵拉征（P<0.001）、分叶征（P<0.001）、血管集束征（P=0.002）与恶性 GGN 之间有相关性。240 枚 GGN 的影像学特征见。术后病理结果分析发现，pGGN 中原位腺癌占比最高（42.3%），mGGN 中浸润性腺癌占比最高（63.9%）。240 枚 GGN 的病理类型见。
在本研究中，我们根据主病灶 GGN 是否含有实性成分，将 84 例 SMGN 患者分为 mGGN 组和 pGGN 组，比较两组患者临床特征，发现 mGGN 组患者年龄、病灶最大直径明显大于 pGGN 组。这符合 GGN 的演进规律。在 pGGNs 中，病变以贴壁生长方式沿肺泡壁蔓延，肺泡腔部分闭塞，但没有出现肺泡结构的破坏[-]。mGGNs 病变内部有密度较高的实性成分，其周边为密度相对较低的磨玻璃样改变，有学者认为增多的病变组织、成纤维细胞及塌陷的肺泡结构是形成 mGGNs 实性成分的主要因素[-]。有研究[]表明 GGN 的演进过程是由 pGGN 到 mGGN 的发展过程，并且这一发展过程极其缓慢。鉴于 GGN 的这一特性，目前相关的临床指南建议对 SMGN 进行规范的随访观察[]。本组病例术后病理结果显示，pGGN 组主病灶以原位腺癌居多（50.0%），mGGN 组主病灶以浸润性腺癌居多（70.0%），差异有统计学意义。84 例 SMGN 患者共切除了 240 枚 GGN，我们根据 GGN 是否含有实性成分，同样将结节分成 pGGN 组和 mGGN 组，得出了类似的结果。提示 mGGN 恶性概率较高，且多为浸润性腺癌，应优先手术切除。
本组病例切除的 240 枚 GGN 中，良性结节 70 枚，恶性结节 170 枚。良、恶性结节组间比较发现，病灶直径、CTR、毛刺征、胸膜牵拉征、分叶征及集束征等影像学表现与恶性 GGN 之间存在相关性。Dai 等[]研究发现结节大小是多发肺小结节中恶性预测的独立危险因素，临界值为 9.4 mm，此时积极的外科干预是有必要的。很多研究试图分析 GGN 影像学特征与性质之间的关系。有研究发现胸部 CT 上 GGN 内出现血管形态改变[]、支气管充气征[]、分叶征、毛刺征、胸膜牵拉征[]，则多提示早期肺癌。分析 GGN 的影像学特征的意义在于，我们可以根据术前胸部薄层 CT 和三维重建对 GGN 进行风险评估，预测其良恶性，指导手术决策。
在多原发肺癌中，最高 T 分期和淋巴结转移情况是影响预后的主要因素，因此对于多发肺结节应优先考虑切除主病灶，其次再根据情况处理次病灶[]。同期手术切除多个肺结节仍然存在争议，尚缺乏统一的标准和明确的手术方式，对于剩余结节的处理也没有原则可循。目前相对统一的观点是，手术切除多发肺结节取决于结节的解剖位置、大小和数量，同时还应考虑患者的年龄及肺功能情况等多种因素。当病灶位于同侧肺部，应尽可能全部切除病灶[-]。如果多发肺结节位于同一肺叶，可选择楔形切除、肺段切除、肺叶切除；如果分布在同侧不同肺叶，手术范围应根据病变的位置多选择楔形切除或肺段切除，尽可能保留肺功能，不推荐全肺切除；如果多发肺结节位于双侧肺内，则根据患者情况选择同期或分期手术，但同期双侧手术，肺总切除范围不应超过 10 个肺段[]。多发肺结节手术切除后的预后良好，亚肺叶切除不影响多发肺小结节的总体预后[]。在主病灶切除之后，患者的总生存率不受残余结节的增长和新发结节出现的影响[]。本组病例中，同期单侧手术 63 例（75.0%），同期双侧手术 21 例（25.0%）。同时切除全部 GGN 的患者 44 例（52.4%），有剩余结节的 40 例（47.6%）。手术方式涵盖单纯楔形切除、单纯肺叶切除、单纯肺段切除、段叶组合切除、叶楔组合切除、段楔组合切除和段叶楔组合切除。手术过程顺利，无严重围手术期并发症及死亡病例。说明，通过合理的术前规划，遵循一定的原则，同期手术治疗 SMGN 是安全可行的。
对于 SMGN 患者是否应行淋巴结清扫目前尚无定论。多数研究显示 GGN 患者的淋巴结转移率极低，特别是 pGGN，几乎无淋巴结转移。本组病例 79 例恶性肿瘤患者中行淋巴结采样的 34 例，行系统性淋巴结清扫的 45 例，均未见淋巴结转移，这可能与样本量限制有关。我们认为对于 mGGN 的肺癌患者行系统性淋巴结清扫是有必要的。Sihoe 等[]认为在多发肺小结节中，CTR 与淋巴结转移密切相关，主病灶 CTR>0.5 视为无复发生存期（RFS）的独立危险因子。Haruki 等[]回顾分析了 876 例临床Ⅰ期肺癌患者，均接受了系统性淋巴结清扫，发现 133 例 CTR<0.5 的肿瘤患者未见淋巴结转移，而 CTR>0.5 的患者中有 12% 发现淋巴结转移。此外，Ye 等[]回顾性分析了 651 例临床ⅠA 期肺腺癌患者的临床资料，发现 55 例 pGGN 患者未见淋巴结转移，292 例 mGGN 患者中有 6 例出现 N1 淋巴结转移，3 例出现 N2 淋巴结转移。
综上所述，胸部 CT 及三维重建检查对于预测结节的良恶性具有重要价值，可以指导手术决策及术前规划。通过合理的术前规划，遵循一定的原则，同期手术治疗 SMGN 是安全可行的。手术的原则是优先处理主病灶，兼顾次要病灶；综合考虑结节的位置、数量等因素合理选择手术方式，在遵循肿瘤学原则的前提下，尽可能保留患者肺功能。亚肺叶切除在 SMGN 患者中具有良好的应用前景。当结节位于同侧肺叶，应尽可能同期全部切除；结节位于双侧肺叶时，在肺功能允许的情况下，可考虑同期双侧胸腔镜手术切除病灶，无法同期手术切除的病例，优先切除主病灶和（或）mGGN。由于受本研究样本量的限制，未能体现淋巴结清扫在 SMGN 患者手术治疗中的价值，但结合既往相关研究，对于术中快速病理检查提示为浸润性腺癌的 mGGN 患者应行淋巴结清扫。
利益冲突：无。
作者贡献：葛腾飞负责论文设计、数据整理与分析、论文初稿撰写、论文修改；徐宁负责论文审阅与修改；朱峰、汤磊、刘丹、王路、钱鹏、郭华、华从书、陈海负责数据整理与分析；马冬春负责论文设计、论文审阅与修改。