经典文献 l 2023先天性肾上腺增生
CK注：
本系列是关于先天性肾上腺增生（CAH）的进展概述。CAH是一种遗传性疾病，主要由CYP21A2基因突变引起（极罕见可能由其他酶基因导致如17A羟化酶缺乏），导致皮质醇合成障碍。本文未特指时，通常指代21羟化酶缺乏所致CAH
经典型CAH是CAH的最常见类型。它在新生儿筛查和国家病例登记中被广泛报道，发生率为1/14,000-18,000。这种类型的CAH会导致肾上腺雄激素分泌过多，因为下丘脑-垂体-肾上腺轴缺乏负反馈。如果不及时治疗，婴儿会迅速发展为潜在的致命性“盐耗危象”，表现为低钠血症、高钾血症、酸中毒和休克。因此，所有受经典型CAH影响的婴儿至少在出生后第一年内受益于糖皮质激素加辅助盐皮质激素治疗。
晚发型CAH是CAH的另一种类型，通常在儿童期后诊断。这种类型的CAH由较温和的等位基因突变/变异体引起，残余活性为20%-50%的酶。这些患者通常基础皮质醇和醛固酮生成正常，但肾上腺雄激素水平轻度升高；然而，在促肾上腺皮质激素(ACTH)刺激后皮质醇水平欠佳的患者高达30%。
CAH的治疗包括糖皮质激素和辅助盐皮质激素，以及可能的手术治疗。所有受CAH影响的儿童都应该接受早期治疗，以避免严重的并发症。近年来，CAH的诊断和治疗有了很大进展。现在，类固醇生成途径更为详细，新生儿筛查也得到了细化，利用高通量液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)结合类固醇分析改进了诊断检测，基因分型方法也得到了改进。替代药物和给药方式的临床试验最近有的已经完成，有的正在进行中，基因和细胞治疗前景也越来越明朗。受CAH影响的患者的长期结局(包括性心理健康)因疾病登记的建立所带来大量数据而得到加强。
另外，即使在发达社会，CAH的医疗保健也被忽视，由于皮质类固醇治疗欠佳，增加了心血管或代谢疾病的风险。改善从儿科保健向成人保健过渡的方法，以及患者和医疗服务提供者的教育，是重要的目标。对于CAH的女性，不进行手术、或进行早期或晚期生殖器手术的受益风险比仍有待确定。
（CK笔记）主要来源：
Endocrine Reviews, 2022, Vol. 43, No. 1, 91–159
WE14笔记 l 2021先天性肾上腺增生(全)**
临床疑难 l 2020先天性肾上腺增生（CAH）导致性腺功能障碍**
指南共识 l 2016先天性肾上腺皮质增生症新生儿筛查共识（中）*
先天性肾上腺增生(CAH)是一组影响皮质醇生物合成的常染色体隐性遗传疾病。皮质醇生成所需的酶活性降低会导致肾上腺皮质慢性过度刺激，并在被阻断的酶促步骤附近积聚前体。最常见的CAH由CYP21A2突变引起的类固醇21-羟化酶缺乏引起。近年有关CAH的进展包括：更详细描述类固醇生成途径细化新生儿筛查利用色谱和质谱结合类固醇分析改进诊断检测改进基因型方法。替代药物和给药方式的临床试验正在进行中或最近已经完成。目前正在探索基因和细胞治疗。通过建立疾病登记，有关CAH患者长期结局(包括性心理健康)积累大量数据。
图1 肾上腺类固醇生成（修正）酶在延伸至箭头的虚线框内，箭头表示每次酶转化；2种酶，CYP11B2和CYP17，催化几个连续的酶促转化。细胞色素P450酶活性所需的辅助蛋白显示在每种酶的旁边:POR，P450氧化还原酶，内质网中CYP酶所需；FDXR/FDX1、铁氧还蛋白还原酶和铁氧还蛋白，由线粒体CYP酶要求。CYP17A1的全部17，20-裂解酶活性需要细胞色素B5 (CYP5A)。有2种11β-羟基类固醇脱氢酶同工酶；主要在肝中表达的HSD11B1催化还原(例如，皮质醇转化为皮质醇)，而主要在肾中表达的HSD11B2催化氧化(例如，皮质醇转化为皮质醇)。受21OHD影响的步骤，包括该疾病中分泌增加的类固醇，用红线和红色字母表示。仅发生在肾上腺的步骤在无阴影的方框内；部分或主要发生在肾上腺皮质外的步骤用阴影框表示。图示说明了胆固醇、醛固酮、皮质醇和睾酮的平面结构；11-酮睾酮中11-氧代(11-酮)基团的位置用绿色表示。彩色矩形表示如下:灰色，皮质所有区域共有的类固醇生成早期步骤；橙色，步骤在球状带导致醛固酮；蓝色，束状带中导致皮质醇的步骤；洋红色；网状带和肾上腺外组织中导致雄激素的步骤；紫色，从17-OH孕酮到二氢睾酮的“后门”或替代途径(为清楚起见，未显示从孕酮的替代途径)；绿色，转化为11-氧代雄激素。
关于前文病理生理概述等详细内容可见：
经典文献 l 2023先天性肾上腺增生--病理生理学（全）**
经典文献 l 2023
先天性肾上腺增生
诊断和治疗进展
编译/陈康
快速链接：
经典文献 l 2023先天性肾上腺增生-诊断（全）**
经典文献 l 2023先天性肾上腺增生-经典CAH治疗（全）**
经典文献 l 2023先天性肾上腺增生-非经典CAH治疗（全）**
经典文献 l 2023先天性肾上腺增生-新兴治疗药物和策略（全）**
CAH诊断
新生儿筛查
价值或获益
经典CAH的新生儿筛查已经被一些国家和地区引入，以预防因肾上腺危象导致的并发症发生和死亡率。目前，有文献表明36个国家和另外17个国家的部分地区都在筛选CAH(Semin Perinatol. 2015;39(3):171-187； Nat Rev Endocrinol. 2009;5(9):490-498)。这些筛查的结果表明，在大多数人群中，经典CAH的发病率约为1:14 000-1:18 000。表1汇总2008年以来的数据；1997-2004年审查的数据相似(Curr Opin Pediatr. 1997;9(4):419-423； Endocrinol Metab Clin North Am. 2001;30(1):15-30； Eur J Endocrinol. 2004;151(Suppl 3):U71-U75； Int J Neonatal Screen. 2020;6(2):37)。虽然现在越来越多的国家进行CAH新生儿筛查，但方案和报告的结局差异很大(Int J Neonatal Screen. 2020;6(2):37)。
筛查可显著缩短诊断经典CAH的婴儿的时间，从而降低并发症发生和死亡率。男性由于缺乏生殖器模糊性，更可能延迟诊断。因此，患者人群中相对较少的男性可作为未报告的SW危象死亡的间接证据。在临床诊断但无新生儿筛查的回顾性研究中，女性确实在某些方面超过了男性(Horm Res. 2005;63(1):22-28； J Formos Med Assoc. 2018;117(2):126-131)，但不是全部(Arch Dis Child. 2014;99(2):158-164)。此外，与筛查前确定的基因型相比，筛查婴儿中重度基因型的比例更高，再次表明筛查前重度影响婴儿的其他死亡(Endocr Connect. 2019;8(2):86-94)。然而，即使没有筛查，CAH婴儿死亡在发达经济体中也很罕见(0-4%)( Horm Res. 2007;67(6):284-291； BMC Endocr Disord. 2018;18(1):37)。
通过筛查确定的婴儿具有较轻的严重低钠血症和较短的住院时间(Arch Pediatr Adolesc Med. 1999;153(12):1272-1278； Arch Dis Child. 2014;99(2):158-164； Pediatrics. 2001;108(6):1320-1324；J Pediatr. 2020;220(5):101-108.e2)。严重男性化的女性的正确性别分配前的延迟也显著减少(Curr Opin Pediatr. 1997;9(4):419-423)。此外，SV CAH的男性和(轻度)男性化的女性常可能直到儿童期晚期才被诊断出，此时身高可能已经受损。NC CAH患儿尽管不是筛查的目的，但偶尔也会诊断出。在某些情况下，随后的密切监测和必要时的治疗可改善成人身高。
初始筛查方法
由于21OHD导致的CAH一级筛查采用免疫测定法，在用于其他新生儿筛查测试的同一滤纸(“Guthrie”)卡上检测干血斑点中的17OHP(Arch Pediatr Adolesc Med. 1999;153(12):1272-1278； Pediatrics. 2006;117(5 Pt 2):S287-S295； J Pediatr. 2013;163(1):109-13.e1)。放射免疫分析法是最早发展起来的方法(J Clin Endocrinol Metab. 1977;45(5):1003-1008)，但自动化时间分辨解离增强镧系元素荧光免疫分析(DELFIA/ automated time-resolved dissociation-enhanced lanthanide fluoroimmunoassay)已几乎完全取代了其他免疫分析(Clin Chem. 1990;36(9):1667-1672)。
筛查的主要缺点是假阳性率高，导致评估成本高和父母越来越担心。有几个因素限制了这些测试的准确性。首先，早产、生病或应激过大的婴儿比足月婴儿的17OHP水平更高；如通过高效液相色谱法所研究的，早产儿具有几种肾上腺类固醇生成酶的功能性缺乏，在妊娠29周时功能最低点(Early Hum Dev. 1997;49(3):225-233)。除非筛查计划对早产儿采用更高的筛查切点，否则这种“肾上腺早产（adrenal prematurity）”可能会产生许多假阳性。例如，在瑞典筛查计划实施的26年中，足月婴儿的阳性预测值为25%，而早产儿仅为1.4%，且与胎龄的相关性非常强(JAMA Pediatr. 2014;168(6):567-574)。没有普遍接受的婴儿分层标准。大多数实验室使用一系列经过出生体重调整的切点(J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(12):5790-5794； J Pediatr. 2014;164(5):1136-1140)，但实际胎龄或两者都有可能更可取，因为胎龄与17OHP水平的相关性更好(J Pediatr Endocrinol Metab. 2019;32(11):1253-1258)。
其次，17OHP水平通常在出生后较高，在健康婴儿出生后的前几天内迅速下降。相比之下，在21OHD婴儿中，17OHP水平随时间增加。因此，前2天的诊断准确性较差，几天后筛查第二个样本可提高敏感性和阳性预测值，但有延迟治疗的风险(J Pediatr. 2013;163(1):109-13.e1； Clin Endocrinol (Oxf). 2017;86(4):480-487)。此外，单次筛查与双筛查程序的比较发现，当使用第二个筛查时，21OHD的发生率较高(Mol Genet Metab. 2015;116(3):133-138)。有人建议，应在早产儿2周和4周时重新筛查其他样本，在可监测潜在SW的住院人群中最可行(J Pediatr. 2014;164(5):1136-1140)。
产前皮质类固醇多疗程治疗可能降低17OHP水平，从而可能增加假阴性筛查的可能性。研究报告了产前皮质类固醇给药在实践中的影响不一致(Pediatr Res. 2004;56(5):701-705； Arch Pediatr Adolesc Med. 2001;155(9):1038-1042)。对后续样本的检测应可尽量减少此问题，但延迟可能会增加SW危象的风险。
女婴的平均循环17OHP水平低于男婴，略微降低筛查敏感性(J Pediatr. 2005;147(4):493-498)。由于几乎所有SW CAH的女性都是男性化的，因此大多数是根据临床症状进行诊断的，因此敏感性降低通常不是问题。然而，即使是严重男性化的女孩也可能被忽略，因为在体检时并不总是注意到男性化(Arch Dis Child. 2019;104(7):653-657； JAMA. 2012;307(22):2371-2374)。最后，免疫测定可能缺乏特异性；在“诊断”“生化评估”一节中对此进行了讨论。
二级（层）筛查
由于21OHD是一种罕见疾病，因此新生儿筛查的阳性预测值较低，尽管检测的特异性和敏感性很高(Nat Rev Endocrinol. 2009;5(9):490-498)。采用二级筛查可提高阳性预测值。
生化第二层筛查。
使用LC-MS/MS对血液样本中的类固醇进行直接生化分析(J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(8):3687-3693； Steroids. 2006;71(6):450-458； Steroids. 2011;76(13):1437-1442)、以及足跟血样本(Bioanalysis. 2016;8(5):375-384)和尿液样本(Clin Chem. 2017;63(12):1824-1835； J Steroid Biochem Mol Biol. 2016;156(2):10-16)也可以通过质谱分析方法进行分析，可避免免疫测定的特异性问题。检测21-脱氧皮质醇取代17OHP可提高诊断准确性(Horm Res Paediatr. 2019;91(6):416-420)。检测类固醇比率可进一步提高LC-MS/MS的筛查特异性。此类比率包括(17OHP +雄烯二酮)/皮质醇(J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(8):3687-3693； J Inherit Metab Dis. 2007;30(4):585-592； Int J Neonatal Screen. 2020;6(3):63)，17OHP /11-脱氧皮质醇(J Perinatol. 2017;37(3):283-287)，以及(17OHP +21-脱氧皮质醇)/皮质醇(Steroids. 2011;76(13):1437-1442)。一些(Pediatr Res. 2009;66(2):230-235； J Perinat Med. 2014;42(1):121-127)但非全部(J Pediatr. 2014;164(5):1136-1140)实验室报告这些方法的结果显著优于其他方法，最近的一份报告称阳性预测值为71%( Int J Neonatal Screen. 2020;6(3):63)。最近采用主成分分析法对6种类固醇水平(17OHP，一级和二级，11-脱氧皮质醇，雄烯二酮，21-脱氧皮质醇和皮质醇)进行统计分析，其阳性预测值为67%( J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(8):e2930-e2940)。通过强制参与国家水平测试计划，结果的一致性可能会得到改善(Clin Chim Acta. 2010;411(21-22):1684-1687)。但是，在开发使用已在室温下长期储存的干血斑进行分析的参考范围时应谨慎，因为皮质醇和11-脱氧皮质醇在储存超过4周后不稳定(PLoS One. 2020;15(5):e0233724)。
分子遗传学二级筛查。
从用于激素筛查的相同干燥血点提取的DNA中可检测到CYP21A2突变(参见“诊断”、“新生儿筛查”、“初始筛查方法”的内容)。由于> 90%的突变等位基因携带1种或多种离散数量的突变，可以> 99%的置信度假设不携带这些突变的样本不受影响。对筛查程序中的样本进行基因分型的几项研究表明，这可能是激素检测的有用辅助手段(J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(3):960-966； Clin Chim Acta. 2012;414:211-214； Medicina (B Aires). 2020;80(3):197-202)，但在实际使用中尚未有关于其作为二级筛查功效的大规模研究。
生化评估
确定类固醇激素及其前体的水平是CAH诊断和管理的支柱。目前，类固醇激素的测定依赖于分析技术，或者基于免疫测定的原理，或者基于与质谱联用的色谱方法(J Steroid Biochem Mol Biol. 2018;179(5):88-103)。
抗体的特异性对免疫测定的可靠性至关重要。分析物和结构密切相关物质之间的低效区分将导致交叉反应，从而导致对分析物数量的高估。这种现象的一个典型而重要的例子如，通过筛查程序或临床常规中使用的免疫测定技术会高估早产儿、新生儿或年幼婴儿的血清或血浆中的17OHP，有连续过度诊断21OHD的风险。已记录与17-OH孕烯醇酮硫酸盐的交叉反应性，孕烯醇酮硫酸盐和15β-羟基化的化合物是一种源于胎儿肾上腺胎区的含量极高的类固醇(Clin Chem. 1992;38(9):1830-1837)，它们显然是由肠道细菌产生并通过肠-肝循环再吸收(Early Hum Dev. 1997;49(3):235-236)。干血斑点中可能存在干扰免疫测定的其他物质(基质效应/ matrix effect)( Anal Bioanal Chem. 2019;411(2):395-402)。DELFIA于2009年末重新配制，使其对早产儿中的交叉反应化合物不太敏感(Pediatrics. 1996;97(1):100-102)。此修改将首次筛查的阳性预测值从0.4%提高到3.7%( J Pediatr. 2013;163(1):109-13.e1)。通过有机提取去除交叉反应物质，如类固醇硫酸盐，可进一步提高免疫测定的特异性。其他的制备步骤(如提取、色谱预纯化或稀释)有助于避免基质效应。
目前，MS代表了类固醇所有分析技术中最通用和最精确的技术。通过液相色谱(LC)或气相色谱(GC)进行初始分离可持续提高特异性，还可进行多组分分析，即在一次运行中同时测定多种分析物。这一发展为代谢组学领域奠定了基础，代谢组学是对生物样本中存在的小分子进行公正和系统的研究。如果质谱记录了特定质量范围内的所有离子，这称为“非靶向/untargeted”模式。如果在“目标/targeted”模式下操作，质谱仅记录预选的离子(J Steroid Biochem Mol Biol. 2018;179(5):88-103)。
在所有分离技术中，GC提供了类固醇的最佳分离度。与作为检测方法的MS相结合，GC-MS是一种稳健的分析工具，在同时测定多种类固醇(包括孕激素、糖皮质激素、盐皮质激素(所有C21类固醇)、雄激素(C19-类固醇)和雌激素(C18-类固醇)的前体或代谢产物)方面无与伦比(J Steroid Biochem Mol Biol. 2019;193(10):105412)。GC-MS特别适用于尿类固醇代谢组学分析，但也可用于血液或组织的分析(Reproduction. 2017;153(3):361-368)或被用作质量保证的金标准(Clin Chem Lab Med. 2017;55(4):522-529)。超过三分之二的类固醇激素及其代谢产物会排泄到尿液中，因此对这些尿类固醇的检测可提供患者类固醇激素状态的综合图像(类固醇指纹/ steroidal fingerprint)，并具有巨大的诊断能力。肾上腺酶缺陷表现出独特的代谢模式(疾病特征、代谢类型) (J Pediatr Endocrinol Metab. 2021;34(1):131-136)。通常，点样尿样足以诊断肾上腺酶缺陷(J Steroid Biochem Mol Biol. 2016;155(Pt A):126-134； Clin Pediatr Endocrinol. 2016;25(2):37-44)。定时样本(如24小时尿液)通过测定类固醇排泄率提供了有关激素生成率的其他信息。该信息有助于诊断激素分泌过多综合征，如库欣综合征或肿瘤，以及评估CAH激素治疗的依从性(J Steroid Biochem Mol Biol. 2017;165(Pt B):396-406； J Clin Endocrinol Metab. 2019;104(5):4214-4224)。此外，该方法已用于剖析“类固醇合成和肾上腺酶缺陷的基本原理”、“新途径:新类固醇”一节中讨论的3种雄激素生物合成途径的作用(J Steroid Biochem Mol Biol. 2018;178(4):221-228； J Steroid Biochem Mol Biol. 2020;202(7):105724)。无偏倚的系统生物学方法允许聚类和描述各种代谢类型(Metabolomics. 2010;6(3):417-426)，可对迄今为止未表征的病症进行重新分类(J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(11):4329-4337)或改善21OHD的代谢监测(Steroids. 2014;88(10):83-89；Metabolism. 2020;112(9):154354)。
LC-MS是一种比GC-MS更新的技术(J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(11):4329-4337)。MS/MS提供了其他的过滤级别，从而改善了LC相对较差的分离性能。简单的后处理程序和短的运行时间允许比GC-MS更大的处理量(J Steroid Biochem Mol Biol. 2018;179(5):88-103)。目前，血浆或血清中大多数临床相关类固醇激素的测定可通过LC-MS/MS进行。它是测定结合类固醇的首选技术(J Lipid Res. 2015;56(9):1843-1851)。但是，与GC-MS中的电子影响相比，色谱分离度相对较低和电离分数较低等因素会削弱LC-MS/MS的特异性。因此，应考虑将GC-MS和LC-MS/MS作为互补技术。
无论使用何种分析方法，彻底的方法验证都是必要条件。方法验证的重要方面包括评估灵敏度、精密度、再现性、准确度、定量和检测限、回收率、稳定性、结转和基质效应。已公布了类固醇相关疾病的激素诊断建议(Eur J Endocrinol. 2017;176(5):P1-P9)。
CYP21A2基因突变的分子遗传学检测
Southern印迹分析最初是检测CYP21A2基因缺失的金标准，但由于其需要相对大量的高质量DNA，劳动强度大且耗时，因此不再用于临床。此外，CYP21A1P在该位点的重复和某些其他重排可能会妨碍CYP21A2基因缺失或重复的检测。目前最广泛使用的基因剂量测定方法是多重连接依赖性探针扩增(MLPA/ multiplex ligation–dependent probe amplification)。MLPA只需要少量的DNA来检测基因缺失、重排和融合基因(Eur J Endocrinol. 2011;165(2):307-314； Steroids. 2011;76(10-11):1057-1062； Ann Clin Lab Sci. 2011;41(1):44-47)。然而，复杂的重排会给解释正确的基因型带来挑战。用于PCR扩增的CYP21A2特异性引物的设计对于避免非扩增PCR片段导致的假基因扩增和等位基因缺失至关重要。这是一个挑战，因为CYP21A2中存在大量多态性，且CYP21AP1假基因的序列同一性很高。已有多种用于检测常见突变的靶向分子遗传策略发表，并在诊断实验室中建立。然而，扩增PCR产物的直接测序结合检测基因缺失和嵌合基因的方法是唯一可用于检测接近100% CYP21A2突变等位基因的策略。如果可能，应在亲本中进行载体检测，以确定阶段(即确认每种突变的亲本来源)，这是确定复合杂合性、区分指数病例中的半杂合性与纯合性以及估计复发风险所必需的。
产前诊断
当父母均为CYP21A2突变携带者时，可进行产前诊断；最常见的情况是，他们是CYP21A2突变携带者。在过去的几十年里，产前诊断的可能方法有所增加。但是，只有当结果将导致方法或治疗发生变化时，才应采用涉及侵入性采样的方法(Fertil Steril. 2019;111(1):21-23)。
羊水中胎儿激素的分析是可用于产前诊断的最初方法。以这种方式获得的胎儿细胞最初用于HLA分型，以确定母系和父系单倍型的遗传(CYP21A2位于HLA复合体中)( Lancet. 1979;1(8126):1107-1108)，但也可用于遗传分析，尽管细胞必须首先培养，这是一个耗时的过程。
早在妊娠第10-11周就可以进行绒毛膜绒毛取样以获取胎儿DNA，而羊膜穿刺术则可在妊娠第12-14周进行(Endocrinologist. 2003;13(3):252-259)。目前，这种方法在许多国家和中心都有提供。羊膜穿刺术和绒毛取样均与较少但增加的胎儿丢失风险有关(Ultrasound Obstet Gynecol. 2019;54(4):442-451)。
无创方法
胎儿游离DNA（Cell-free fetal DNA）可从母体血浆中分离。与胎儿细胞不同，它在分娩后不久从母体循环中消失，并且因此不会混淆随后妊娠中的产前遗传调查(JAMA. 1993;270(19):2357-2361)。早在第6-9周就可以使用胎儿游离DNA的PCR扩增进行产前性别分型，SRY检测(JAMA. 2011;306(6):627-636)，并可用于有关使用Dex进行产前治疗的决策，以尽量减少对男性胎儿的治疗(参见“管理”、“产前治疗”)( J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(4):1180-1188)。胎儿游离DNA的下一代测序可以确定突变，但以这种方式检测CYP21A2突变具有挑战性，因为绝大多数此类突变已经存在于CYP21A1P假基因中。相反，对母体血浆中的胎儿游离DNA进行定向大规模平行测序可以识别CYP21A2侧翼的SNPs，这些SNPs对母亲、父亲和先证者(前一个孩子)具有特异性，从而构建单倍型模块以确定胎儿遗传的母体和父系等位基因(J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(6):E1022-E1030)。这项技术很有前景，但成本很高；它需要特定的资源和人员，并且还不能作为常规临床护理的一部分。
植入前遗传学诊断
许多国家/地区对有生育严重遗传疾病(包括21OHD)风险的家庭提供植入前基因诊断(PGD/ Preimplantation genetic diagnosis)。PGD要求采用体外受精方法，并且只允许植入没有特定遗传疾病的胚胎。它可能会带来伦理挑战(Bioethics. 2019;33(2):294-301),此处不作详细讨论。获得DNA的优选方法是在第5-6天从包含约120个细胞的胚泡滋养层细胞活检。将发育成胎儿的内部细胞团(需要5至10个细胞)然后可以从滋养层细胞分离(Fertil Steril. 2019;111(1):21-23)。如果在PGD使用卵母细胞的第一个极体，则在受孕发生前进行该程序，并且该分析提供了孕前诊断的独特可能性。常染色体隐性遗传疾病的缺点是仅能评估卵母细胞，父系等位基因不包括在评估中。PGD胎儿畸形率不增加，但如果程序中损害发生，则对胚胎是致命的(Prenat Diagn. 2010;30(7):682-695)。
管理
经典CAH的激素治疗
经典CAH治疗旨在替代糖皮质激素，如有必要，还可替代盐皮质激素，以预防肾上腺和SW危象，并减少驱动肾上腺雄激素分泌的过度促肾上腺皮质激素。临床目标是：从出生到青春期的正常生长发育和青春期成熟，预防肾上腺危象特定情况预防男性化其他长期并发症。
管理指南的证据级别详见内分泌学会2018年发布的临床实践指南(见公众号内连接：)，在此不再重复。这里讨论的任何治疗方法都没有大规模的前瞻性随机试验。因此，证据的质量通常较低或中等，在一定程度上取决于专家的意见、价值观和意愿。
CAH糖皮质激素替代治疗面临3个特殊挑战。首先，它旨在取代皮质醇，但目前的治疗策略不能完全模拟皮质醇的昼夜节律，皮质醇在生理下清晨升高，在上午6-8点达到峰值浓度，在午夜达到最低点。第二，它旨在模仿对应激的适应。生理性皮质醇生物合成的这些独特特征只能通过输液泵，但是，这种方法既不实际也不具有成本效益，因此不能经常获得。第三，旨在恢复垂体ACTH驱动的负反馈，从而控制肾上腺雄激素过量(Lancet. 2017(17):10-6736)。与其他形式的肾上腺功能不全所需的单纯皮质醇替代剂量相比，使CAH患者的ACTH水平正常化需要超生理性糖皮质激素剂量。因此，经典CAH治疗方法一直在努力防止过度治疗，过度治疗会对生长和代谢、心血管和骨健康产生多种不利副作用，或治疗不足，这会带来危及生命的肾上腺危象和男性化的风险，或在儿童中会加速骨骼成熟，从而降低成人身高。治疗过度和治疗不足也会影响生殖功能，男女都受影响。
新生儿期和婴儿期早期的治疗
在经典CAH的成长中儿童中，首选的糖皮质激素是皮质醇(HC)的合成形式，因为其半衰期较短，可最大程度地减少作用更长、效力更强的糖皮质激素的不良副作用，尤其是生长抑制。由于可的松（cortisone）须转化为皮质醇以获得生物活性,并且转化率的差异可能影响药物的有效性，所以并不推荐使用醋酸可的松(Lancet. 2005;365(9477):2125-2136)。HC应分3至4次服用，每日总计10-15 mg/m2(表3)，在该超生理剂量下，许多患者显示出对肾上腺雄激素产生的满意控制。尽管有数据表明每日4次给药是优选的(J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(3):e1729-e1740)，这对许多患者或其家属来说可能不切实际。有关早晨与晚上剂量权衡的数据仍不确定(Cochrane Database Syst Rev. 2020;3:CD012517)。总剂量应在充分监测的基础上个体化(见下文)，在某些情况下可能需要短期增加；后文将描述这种增加的需求。因此，所有CAH患儿都应由儿科内分泌专家诊治(Int J Pediatr Endocrinol. 2010;2010(1):275213.)。表3 经典CAH患者的维持治疗
a.Not尚未启动，目前仅在III期研究的延展期内可用。
b.如果可能或限制在很短的时间内。Speiser等(J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(11):4043-4088)。
在新生儿期，一些临床医生超过了推荐的糖皮质激素剂量，以尽快降低升高的雄激素水平。如果采用这种治疗策略，则有必要进行更频繁的监测，以便在达到监测类固醇的目标水平时迅速降低剂量，从而避免高剂量糖皮质激素的不良作用(J Pediatr Endocrinol Metab. 2019;32(10):1055-1063)。数月龄后，维持每日总计约3-4 mg HC，分3次服用(即1-2 mg，每日3次)通常就足够了。婴儿对雄激素的敏感性较低，完全抑制肾上腺雄激素不应作为出生后第一年的主要目标。商业HC片剂是优选的，其可以被临时粉碎并混合到食物中或悬浮，因为已经有关于复合制剂中不同剂量准确度的报告(J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(1):7-11； Eur J Endocrinol. 2017;177(2):239-242)。对幼儿而言，混悬液治疗更为可取，但由于治疗效果不可靠，20年前取消了商业混悬液制剂，但在一些国家，现在已经有可靠的解决方案(J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(1):441-445)。一种以0.5、1、2和5 mg制剂形式提供的HC速释颗粒剂(Infacort /Alkindi，Ltd)已获批准在欧盟和美国使用(Expert Rev Endocrinol Metab. 2018;13(3):119-124； Clin Endocrinol (Oxf). 2018;88(1):21-29)。
盐皮质激素替代治疗方法采用氟氢化可的松。监测的内容在“管理”、“经典CAH的激素治疗”、“监测”一节中均有涉及。亚临床或明显的醛固酮缺乏存在于所有形式的经典CAH。因此，即使在低钠血症发生前，所有在新生儿筛查程序中检测到经典CAH的新生儿均可服用氟氢化可的松。由于在此期间盐皮质激素的相对抵抗以及17OHP升高的抗糖皮质激素效应，新生儿和年幼婴儿比大龄儿童需要更高的氟氢化可的松剂量，通常为100-200ug/天，但偶尔会更多，分1或2次口服给药。然而，这种治疗需要频繁监测电解质、血浆肾素和血压，并逐渐减少氟氢化可的松的剂量，以避免医源性高血压。由于肾小球滤过率较低、肾小管不成熟以及母乳和婴儿配方奶粉中的钠浓度较低，婴儿通常需要其他补充氯化钠以维持钠平衡。推荐剂量约为1-2g(4-8 mEq/kg/天)NaCl，分次给药，最好使用标准盐水溶液或压碎的等分氯化钠片剂。在接受高剂量氟氢化可的松治疗的患者中，可能不需要补充NaCl(Horm Res Paediatr. 2018;89(1):7-12)。此外，0.1 mg的氟氢化可的松具有约1mg HC的糖皮质激素效力，因此高氟氢化可的松剂量可能允许(或要求)降低幼儿的HC剂量。
儿童期治疗
18个月以下的儿童应至少每3个月监测一次，而较大的儿童应每4-6个月监测一次，或在剂量改变后更频繁地监测。建议的目标17OHP范围为100-1200 ng/dL (3-36 nmol/L)，和/或年龄匹配的雄烯二酮水平，在清晨服药前检测(Lancet. 2005;365(9477):2125-2136)。应避免尝试使17OHP水平正常化，因为有HC过量导致医源性库欣综合征的风险。由于青春期前儿童的循环性类固醇水平通常较低，因此充分的雄激素抑制对实现正常生长和青春期至关重要。表3提供推荐的给药指南(J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(11):4043-4088)。HC给药要求可能会有所不同，并取决于HC吸收和半衰期的差异(Clin Endocrinol (Oxf). 2015;82(4):557-561)。在生长发育中的儿童中应避免使用长效糖皮质激素，但为恢复激素控制所必需的短时间间隔或无法使用HC时除外(表4)。如果使用，必须小心避免过量使用，这会抑制生长，一旦达到激素控制，应尽快降低剂量。表4 不同糖皮质激素(GC)制剂的适应症
在所有经典CAH患者中，高达75%-90%的患者有醛固酮缺乏症，现在将其视为表型谱系，而非严格区分SV和SW疾病。在典型的婴儿期后CAH中，氟氢化可的松的给药剂量通常在50-200ug之间。氟氢化可的松的生物半衰期约为18-36小时。因此，低剂量可每日给药一次，但高于0.1 mg的剂量仍可分成每日两次给药。在炎热和潮湿的天气条件下，一些内分泌专家建议季节性增加氟氢化可的松，尽管实际上增加盐摄入量可能就足够了。与糖皮质激素治疗相比，氟氢化可的松在病期管理不需要增加(见“管理”，“经典CAH的激素治疗”，“CAH肾上腺急症的管理”等相关内容)。
青春期和青春期治疗
青春期通常与激素控制困难有关，即使替代剂量似乎足够且药物治疗方案依从性良好。在青春期，由于11β-HSD1活性降低，清除率增加可能会改变HC的药代动力学。因此，在青春期需要较高的糖皮质激素剂量。然而，由于CAH患者的成人身高与青春期早期给予的糖皮质激素剂量呈负相关，每天超过17 mg/m2的HC剂量应谨慎使用。应继续以最低有效剂量治疗，以实现治疗目标，将身高达标置于任意类固醇检测目标之上。在生长完成时或接近完成时，才可考虑长效糖皮质激素，但仍不是首选。
青春期CAH的管理以及从儿科到成人医疗保健的过渡具有挑战性(Clin Endocrinol (Oxf). 2013;78(1):23-28)。CAH患者的健康状况可能较差，从青春期开始并持续到成年期，这突出这一时期在患者诊治中的重要性(Endocr Dev. 2018;33:17-33)。涉及儿童和成人内分泌专家、妇科医生、泌尿科医生和心理学家的多学科过渡诊所，可促进CAH成人患者良好的医疗依从性(J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(11):4043-4088)。从青春期过渡到成年期时，需要不间断地给予糖皮质激素和盐皮质激素，以防止并发症发生和死亡率增加，尤其是肾上腺危象。应重新评估治疗方案，使其适应成人CAH患者的建议。重要的是，盐皮质激素需求从出生到青春期有变化，应在青春期/成年早期重新评估，以避免盐皮质激素过度和不足替代(J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(11):5110-5121)。然而，过渡不仅仅是处方类固醇替代治疗原发性肾上腺功能不全，还必须解决性别和性别特异性问题(J Pediatr Surg. 2019;54(11):2421-2427；J Pediatr Adolesc Gynecol. 2020;33(5):470-476)。在女性中，肥胖和高雄激素血症是导致月经紊乱和多毛症的常见问题(Endocr Dev. 2018;33:17-33)。应向所有处于过渡期的CAH青少年提供妇科评估，尤其是在月经梗阻、开始计划性生活或希望妊娠的情况下(J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(11):4043-4088,361)。男孩应在青春期结束时进行睾丸超声检查，并定期进行TARTs检查(J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(11):5110-5121)。所有患者都应意识到医疗依从性差会降低生育力的风险(J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(11):4043-4088)。强烈建议在过渡期对青少年患者进行性心理和遗传咨询(Growth Horm IGF Res. 2004;14(Suppl A):S60-S66)。
成人治疗
采用经典CAH治疗方法治疗成人旨在替代缺失的皮质醇和醛固酮，并改善肾上腺雄激素过多(Lancet. 2017(17):10-6736)。理论上，最佳激素替代治疗方法应能保证正常的生活质量和预期寿命。然而，这一目标并不总能实现，经典CAH成人可能合并多种疾病相关的合并症(Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2019;127(2-03):171-177； J Steroid Biochem Mol Biol. 2020;197(8):105540； J Steroid Biochem Mol Biol. 2020;204(8):105734)、健康相关的生活质量降低(J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(11):5110-5121)，死亡率增加(J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(12):E2715-E2721.)。
在经典CAH的成人中使用哪种制剂进行糖皮质激素治疗的决定，是基于个体医生的临床经验和患者个体化的需要(表4)。一般而言，应规定尽可能低的剂量，以最大限度地降低肾上腺危象的风险并控制雄激素过量。在两种性别中，与Dex相比，HC与更好的骨矿物质密度(BMD)以及更好的代谢和心血管结局相关；泼尼松龙和泼尼松的不良反应概况介于HC和Dex之间(J Steroid Biochem Mol Biol. 2020;197(8):105540； J Endocr Soc. 2019;3(6):1227-1245.)。因此，速释HC仍是成年期糖皮质激素治疗的首选方案。但由于其半衰期较短，为4-6小时，因此需要每天服用3-4次，并且需要可靠的依从性。
当患者难以坚持每日3次治疗方案时，可使用每日两次泼尼松龙或泼尼松治疗方案(例如，每日1-5 mg，总剂量为先前HC剂量的20%-25%)( J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(11):5110-5121； Mol Cell Endocrinol. 2015;408(6):190-197)。泼尼松龙/泼尼松也已用于生育诱导，此阶段它可能更有效，并可以在整个妊娠继续。Dex也能有效帮助建立正常的月经周期，但它是长效的，并伴有更多不良代谢副作用(Clin Endocrinol (Oxf). 2013;78(2):197-203)。与泼尼松龙、泼尼松或HC不同，Dex会穿过胎盘，因此在妊娠期间应避免使用(在“管理”“产前治疗”中讨论使用Dex对可能受影响的胎儿进行产前治疗)(J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(11):4043-4088；Clin Endocrinol (Oxf). 2020;92(2):109-123； Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2015;29(3):469-483； Semin Reprod Med. 2012;30(5):396-399； J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(6):1881-1883)。由于其强烈的肾上腺抑制作用，Dex是治疗TARTs的首选药物(Endocr Rev. 2019;40(4):973-987；Urology. 2019;129(7):24-28)。为此，需要超生理剂量给药，且给药时间应短，以避免体重增加、紫纹、水肿和糖耐量减低等不良代谢作用。
缓释HC制剂已被开发作为泼尼松/泼尼松龙或Dex等长效合成皮质类固醇的替代品。欧洲批准使用改良释放型HC配方Plenadren? (Shire Services BVBA，Belgium)治疗成人肾上腺功能不全。当每日一次给予原发性肾上腺功能不全患者时，与相同日剂量的常规HC替代治疗相比，可显著改善体重、体重指数(BMI)和HbA1c等代谢变量(J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(2):473-481； Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6(3):173-185)。然而，缺乏关于其在CAH患者中使用的数据。临床经验表明，在CAH，每日一次的HC治疗无法控制清晨ACTH升高，随后肾上腺雄激素过多，需要在晚上再次给予糖皮质激素。夜间过量糖皮质激素给药有潜在的不良代谢后果(Mol Cell Endocrinol. 2015;408(6):190-197； J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(9):3082-3092)。针对这一CAH特异性挑战的另一种改良释放制剂(Chronocort，dayary，UK)目前正在接受CAH治疗的监管审查。它发挥延迟的(摄入后4小时)和持续的作用(J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(5):1548-1554)。如果在2300 (11 PM)服用，延迟释放模拟皮质醇的后半夜上升和次日早晨峰值(J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(5):1548-1554； Clin Endocrinol (Oxf). 2014;80(4):554-561)。第二剂在早上(上午7点)给药，确保皮质醇在白天供应。一项包括122例经典CAH患者的III期试验显示，与接受标准糖皮质激素治疗的患者相比，清晨和午后的激素控制更好(J Endocr Soc. 2020;4(Suppl 1):OR25-02)。
监测
定期随访应包括检测身高、体重、血压和体格检查。在儿童中，应特别注意身高速度加快或降低、体重快速增加、皮肤和粘膜色素沉着、男性化体征、阴毛开始出现、顶泌气味发生以及中枢性性早熟体征，如乳房发育或睾丸增大。有关嗜盐症状、白天异常疲劳阶段、女孩月经周期不规则和皮肤色素沉着过度的病史表明需要进行药物滴定(表5)。表5 儿童和成人糖皮质激素替代治疗的生化监测a.这些目标来自临床经验并基于专家意见，因为没有确定的最佳生物标志物或治疗监测的目标值。
实验室监测传统上依赖于一致定时的血清17OHP、雄烯二酮和血浆肾素水平，而ACTH检测是多余的(表6)。血浆肾素活性和直接肾素水平有很显著不同，应与静态血压和电解质一起用于滴定盐皮质激素剂量(J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(11):4043-4088；J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(1):314-326)。已经提出了其他激素监测方法，但尚未常规使用。肾上腺特异性代谢产物，如21-脱氧皮质醇(J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(6):2283-2290)和11-氧化雄激素可能为CAH肾上腺雄激素的产生提供更直接的证据。类固醇可在血液、尿液，唾液(Clin Chem Lab Med. 2015;53(3):461-468)和干燥的滤纸血样(J Pediatr Endocrinol Metab. 2015;28(7-8):867-871)进行检测，并且会随着昼夜节律和糖皮质激素摄入的时间而波动(Eur J Endocrinol. 2015;173(6):727-737； J Clin Endocrinol Metab. 2019;104(12):6417-6429； J Steroid Biochem Mol Biol. 2019;192(9):105389)。表6 通过病史和临床/技术检查监测糖皮质激素替代治疗(成人一般每4-6个月监测一次，18个月以上儿童一般每3-4个月监测一次)
对2岁以上的生长中儿童进行定期骨龄X线检查有助于发现因累积暴露于过量肾上腺雄激素而导致的骨龄提前。临床医生应警惕中枢性性早熟体征(如男孩睾丸增大，女孩乳房发育)，因为肾上腺雄激素升高可能激活下丘脑-垂体-性腺轴(J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(11):4043-4088)。调整HC和氟氢化可的松剂量的决策应考虑临床症状学，不应仅依赖实验室数据。下文将讨论生殖并发症的监测，包括女性生育力降低(参见“长期后遗症”)和男性TARTs(参见“长期后遗症”、“男性性腺功能”、“睾丸肾上腺残余瘤”)。
CAH肾上腺急症的处理
绝大多数CAH患者存活至成年，但预期寿命缩短。在瑞典一项基于人群的研究中，588例CAH患者中，肾上腺危象导致42%的死亡；SW形式的患者尤其危险，因为他们的皮质醇和醛固酮储备最低(J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(12):E2715-E2721)。在英国的一项回顾性匹配队列研究中，CAH患者的全因死亡率较高，平均死亡年龄为54.8岁，而对照组为72.8岁(Eur J Endocrinol. 2018;178(4):309-320)。在肾上腺功能不全的成人中，肾上腺危象的发生率估计为5-10危象/100患者年，死亡率为0.5/100患者年(J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(2):407-416)。对儿童的研究报告了类似的发现。两项德国研究估计新生儿期后肾上腺危象的发生率为4.9-6.5肾上腺危象/100患者年(Eur J Endocrinol. 2016;174(2):177-186； Eur J Endocrinol. 2012;167(1):35-42)。在一项美国系列研究中，55/155SW CAH儿童在14年间共住院105次(Clin Endocrinol (Oxf). 2017;86(5):669-673)。在一项针对CAH儿童和青少年的基于澳大利亚人群的研究中，入院治疗和肾上腺危象的风险均随着年龄的增长而降低(Int J Endocrinol. 2016;2016(1):5748264)。一项针对518名中低收入国家和高收入国家儿童的大型多中心国际研究报告，肾上腺危象发生率为2.6/100患者年(J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(1):e192-e203)。
肾上腺危象最常由感染性疾病引发(Eur J Endocrinol. 2012;167(1):35-42； J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(2):418-429)。在英国进行的一项基于人群的回顾性队列研究(药物处方和临床诊断)报告CAH患者的传染病发病率增加(J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(2):418-429)。胃肠道疾病和上呼吸道疾病是儿童和成人肾上腺危象的最常见诱因(Eur J Endocrinol. 2012;167(1):35-42； Clin Endocrinol (Oxf). 2017;86(5):669-673； J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(2):418-429； J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(6):2336-2345)。社会经济因素影响风险；在美国，拥有政府保险(反映低家庭收入)的患者住院的可能性是拥有商业保险的患者的两倍(Clin Endocrinol (Oxf). 2017;86(5):669-673)。学龄前儿童、青少年、男性和CAH SW的儿童更可能经历需要应激给药的患病天数。接受较高糖皮质激素剂量治疗的患者患需要应激给药的疾病的可能性较小。肾上腺危象的频率随着时间的推移而降低，这可能是因为在患病期间对这一风险的认识有所提高。多中心研究中报告的肾上腺危象无一例是致命的(J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(1):e192-e203)。
低血糖可意外发生(Eur J Endocrinol. 2016;174(2):177-186)，可能与癫痫发作有关，偶尔可导致永久性神经系统后遗症，尤其是儿童(J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(6):2336-2345)。CAH SW 患者有肾上腺髓质功能障碍伴肾上腺素缺乏(N Engl J Med. 2000;343(19):1362-1368)，并且这增加了低血糖的风险，尤其是在幼儿中。
肾上腺危象的预防和治疗方案基于专家意见和临床经验(J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(11):4043-4088；J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(2):364-389； Eur J Endocrinol. 2015;172(3):R115-R124； N Engl J Med. 2019;381(9):852-861)。“病期规则”旨在预防急性恶化和危及生命的肾上腺危象。然而，病期（Sick Day）的定义和报告比肾上腺危象更具可变性，有证据表明各中心之间存在系统性差异(J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(1):e192-e203)。儿童不良结局与低血糖的关系大于与电解质紊乱的关系(Eur J Endocrinol. 2016;174(2):177-186；J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(6):2336-2345 );因此，经常摄入碳水化合物是重要的(J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(6):2336-2345)。口服应激剂量(通常剂量的2-3倍)糖皮质激素不能始终预防肾上腺危象和低血糖的发生(Clin Endocrinol (Oxf). 2020;93(2):97-103)。对于传染病，建议增加HC剂量(表7)。如果在重大应激事件(如发热伴呕吐)期间不耐受口服药物，特别是对于居住在远离医疗机构的患者，应在处方中注明肌肉注射用HC琥珀酸钠的家庭使用说明。接受急救诊治后，应给予静脉注射HC和等渗液体。持续静脉输注HC琥珀酸钠由于较低的可变性和避免血浆皮质醇水平的规则波谷，可能比间歇推注给药具有理论上的优势(J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(7):2262-2274)，但这两种方法尚未进行直接比较，临床结局可能相似。应激给药适用于分娩中的孕妇，类似于用于重大手术应激(J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(2):364-389)。不建议对日常精神和情绪压力、轻微疾病或在常规锻炼前进行应激给药(J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(11):4043-4088)。接受小手术的健康儿童血清皮质醇不超过10μg/dL (276 nmol/L)；因此，对于小手术(例如，在有或没有轻度镇静的局部麻醉下进行的简短治疗或牙科操作)的应激给药应个体化(J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(9):3687-3693)。表7 先天性肾上腺增生所致肾上腺功能不全患者的建议管理和糖皮质激素应激给药(J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(2):407-416； Clin Endocrinol (Oxf). 2017;86(5):669-673； Int J Endocrinol. 2016;2016(1):5748264；J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(6):2336-2345)a.建议使用含电解质和含糖的液体。如果氢化可的松琥珀酸钠不可用，则可以同等剂量使用另一种胃肠外糖皮质激素，如地塞米松、甲基强的松龙或泼尼松龙。如果氢化可的松剂量超过每24小时50 mg，则不需要替代氟氢化可的松，但通常在起始口服氢化可的松时，则平常使用氟氢化可的松的患者中需要开始氟氢可的松。
大约三分之一的NC CAH患者有轻度但临床上无症状的皮质醇不足(Eur J Endocrinol. 2011;164(6):977-984)，而肾上腺危象的风险是未知的。肾上腺危象仅报告于在医源性三发下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制的背景下接受糖皮质激素治疗的NC CAH患者(J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(11):4043-4088；J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(6):2336-2345)。因此，对于接受糖皮质激素治疗的NC CAH患者，建议采用应激给药预防肾上腺危象。（美国）内分泌学会（ES）临床实践指南(J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(11):4043-4088)建议在严重疾病、重大手术、重大创伤或分娩的情况下，对ACTH试验欠佳的未治疗个体给予HC应激剂量(在成人中，皮质醇低于14-18 ug/dL，< 400-500 nmol/L)。
一般而言，在已知肾上腺功能不全的患者中，预防肾上腺危象的最佳方法是通过反复进行有关“病期规则”的结构化患者教育(Eur J Endocrinol. 2013;169(1):17-22)。所有患者都应佩戴医疗警示识别标签，或佩戴指示肾上腺功能不全的急救卡(和/或手机上的急救信息)。欧洲内分泌学会开发的医学卡可下载，其中还包括对医疗服务提供者的指导(https://adrenals.eu/emergency-card/)。英国版提供了一个二维码，可快速将急救人员与肾上腺危象治疗说明联系起来(https://www.endocrinology.org/media/3652/steroid-nhs-card.jpg)。
NC CAH治疗
在NC CAH，基于体外或计算机研究，CYP21A2的估计残留酶活性约为20%-50%，导致通常温和但高度可变的表型(Mol Cell Pediatr. 2020;7(1):8)。与经典的CAH相比，没有关于这些患者管理和随访的一般指南，推荐NC CAH的总体证据较低(J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(11):4043-4088, Pediatr Endocr Rev. 2014;12:224-238；Adv Exp Med Biol. 2011;707(6):41-45； Steroids. 2013;78(8):747-750)。起始治疗的决策应个体化，并主要基于临床症状；内分泌学会指南（ES）不建议对无症状个体进行糖皮质激素常规治疗(J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(11):4043-4088)。儿童的一般治疗目标是维持正常生长和青春期发育，并将治疗风险降至最低；临床上应定期监测儿童的身高、体重、雄激素过多体征、青春期和骨龄提前。
当需要糖皮质激素治疗时，首选HC，类似经典CAH治疗方法。接受糖皮质激素治疗的患者应激时需要根据指南进行应激给药(参见“管理”、“经典CAH的激素治疗”、“CAH肾上腺急症的管理”)。通常无需补充氟氢化可的松的盐皮质激素。
生长
与未治疗的SV CAH儿童相比，NC CAH儿童的生长速度可能没有增加，但骨龄成熟可能会加快，这可能会导致成人身高降低(Horm Res Paediatr. 2012;77(3):164-169)。然而，大多数研究描述了NC CAH患者接近正常的成人身高(Pediatr Endocr Rev. 2014;12:224-238； Acta Paediatr. 2013;102(4):419-423)。糖皮质激素治疗应保留给雄激素过多的患者，但尚无明确的标准来决定何时应进行症状学治疗。可能需要与用于治疗经典CAH患者的糖皮质激素类似的超生理剂量来抑制肾上腺雄激素的产生(Pharmacol Ther. 2011;132(1):1-14)。治疗将抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴，需要在生病时进行应激给药。在许多情况下，如果个体在其他方面无症状，糖皮质激素治疗可能在达到成人身高后停止 (J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(11):4043-4088)。体重过度增加等不良作用可能会降低持续糖皮质激素治疗的可取性。
青春期
NC CAH患儿可出现肾上腺雄激素生成增加的体征，如过早青春期、痤疮、轻度多毛症和随时间推移可能进展的月经紊乱，但与经典的CAH相反，中枢性性早熟很少被观察到(Endocrine. 2015;50(1):32-50)。糖皮质激素可降低肾上腺雄激素浓度，改善高雄激素血症体征，但长期糖皮质激素治疗可能有长期不良作用。青少年和年轻成年女性诱导月经周期和改善痤疮和多毛症的替代治疗方案包括含有低雄激素活性孕激素的口服避孕药，如去氧孕烯/ desogestrel (Front Endocrinol (Lausanne). 2019;10(6):366)。尽管口服避孕药，多毛症仍持续存在时，抗雄激素可被视为对患者重要的多毛症的附加药物(见下一节)。
NC CAH成人女性
诊断为NC CAH的大多数患者为轻度肾上腺雄激素过多的女性，无临床相关的糖皮质激素和盐皮质激素缺乏(J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(11):4043-4088；Eur J Endocrinol. 2019;180(3):R127-R145)。受感染妇女的典型症状是多毛症、少经和闭经、痤疮、脱发和亚不孕或不育(Am J Obstet Gynecol. 2000;183(6):1468-1474)。有时诊断是在肾上腺意外瘤的评估过程中做出的(Neth J Med. 2017;75(7):298-300； Endocr Pract. 2016;22(6):736-752)。主要治疗目标是减少肾上腺雄激素和雄激素过多症状。缺乏比较成年NC CAH患者不同治疗方法的临床研究；治疗应该仅在需要治疗的有症状的患者中开始(J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(11):4043-4088)。应讨论各种治疗方案的风险、益处和有效性。NC CAH患者的生育力将在“长期后遗症”、“妇女的生殖功能”中讨论。
雄激素过多体征的其他治疗
多毛症是NC CAH妇女最常见的症状，但也是最难治疗的(Cochrane Database Syst Rev. 2015;4:CD010334)。临床经验表明，口服避孕药、局部依氟鸟氨酸/ eflornithine和美容治疗(剃须、化学脱毛剂、拔/脱毛（plucking /tweezing）、线式脱毛/ threading、上蜡或脱毛治疗(waxing 或epilation)、电解/ electrolysis和强脉冲光/intense pulsed light的组合可能是最有效的治疗方法(J Am Acad Dermatol. 2007;57(1):54-59)。对于痤疮和雄激素性脱发的治疗，应咨询皮肤科医生。
口服避孕药作用于雄激素的产生、转运(性激素结合球蛋白增加)和作用。含有醋酸环丙孕酮、醋酸氯地孕酮、地诺孕素或屈螺酮的抗雄激素口服避孕药可有效减少雄激素性症状。如果多毛症是主要症状，口服避孕药是首选治疗方法(J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(11):4043-4088)。在30名NC CAH妇女中进行的一项随机研究发现，对于孤立性多毛症，醋酸环丙孕酮比HC更有效(J Clin Endocrinol Metab. 1990;70(3):642-646)。
螺内酯、氟他胺和非那雄胺可用于治疗多毛症(Cochrane Database Syst Rev. 2015;4:CD010334)、痤疮和雄激素性脱发(Cochrane Database Syst Rev. 2012;5:CD007628),但具有致畸性且未批准用于此用途。盐酸依氟鸟氨酸(Eflornithine hydrochloride)乳膏用于面部多毛症的局部治疗(Cochrane Database Syst Rev. 2015;4:CD010334)。它通过抑制毛发生长的生长期来防止毛发生长。依氟鸟氨酸不可逆地与鸟氨酸脱羧酶结合，从而阻止天然底物鸟氨酸进入活性位点。当与物理脱毛方法(如局部激光)结合使用时，效果最佳。
NC CAH成年男性的治疗
由于睾丸中的雄激素生成量远远超过肾上腺中的雄激素生成量，男性通常不会出现需要治疗的雄激素过多症状，也因此常常诊断不足。在极少数情况下，重度痤疮、生育力降低或肾上腺意外瘤可导致男性NC CAH诊断 (Eur J Endocrinol. 2019;180(3):R127-R145)。TARTs在NC CAH的男性中很少见(Eur J Endocrinol. 2012;166(3):441-449；Eur J Endocrinol. 2018;178(3):285-294； Endocr Connect. 2018;7(4):544-552)。因此，不建议NC CAH男性接受常规阴囊超声检查。
产前治疗
目的
自20世纪80年代中期以来，已建议对有经典CAH风险胎儿的孕妇采用高剂量Dex进行产前治疗，治疗方案为20μg/kg/day，最大1.5mg/天，目的是防止受影响女孩的外生殖器产前男性化(J Clin Endocrinol Metab. 1995;80(7):2014-2020)。如果在妊娠第6-7周开始治疗，可有效改善外生殖器的男性化(Clin Endocrinol (Oxf). 2010;73(4):436-444);在大多数中心，这是在可以进行胎儿诊断之前(参见“诊断”“产前诊断”)。如果产前诊断(通常通过在第10-11周获得的绒毛膜活检)显示胎儿是一名经典CAH的女孩，则治疗将持续至足月，否则停止治疗。由于安全性问题，该治疗方法存在争议(JAMA. 1997;277(13):1077-1079)。风险-获益评估必须考虑到，女性必须平均接受8次有CAH风险的妊娠治疗，才有一个可能从治疗中受益的受影响 (Pediatr Endocrinol Rev. 2018;16(1):186-193； J Genet Couns. 2012;21(5):615-624； . J Bioeth Inq. 2012;9(3):277-294 Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2016;56(3):225-232)。内分泌学会（ES）和其他机构已声明，此治疗为实验性治疗，仅应在参与此类治疗妊娠长期研究的中心进行(J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(11):4043-4088；J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(9):4133-4160)。
胎儿安全
尚未进行产前Dex治疗的随机研究，因此所有不良反应讨论均基于动物或回顾性数据。Dex是一种多能基因调节剂，在胚胎发育的关键阶段引入dex可能比发育中的下丘脑-垂体-肾上腺轴影响更大。大量研究(表8)描述了在子宫内暴露于糖皮质激素的非人哺乳动物物种中影响脑、心血管、肾、生殖、甲状腺和代谢功能的不良结果(Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2015;29(3):469-483)。表8 产前糖皮质激素暴露动物模型
a. 另请注意，给予动物的剂量超过了CAH高危妊娠中给予的典型剂量。
b. NK1R拮抗剂调节下丘脑-垂体-肾上腺轴，导致皮质酮分泌增加。c. Carbenoxolone/卡苯氧酮是一种甘草次酸衍生物，具有类固醇样结构。它抑制胎盘Hsd11b2活性，从而增加胎儿对母体糖皮质激素的暴露(Endocr Rev. 1997;18(1):135-156)。
关于人类致畸性，系统回顾和荟萃分析发现病例对照系列中母亲在妊娠早期接受糖皮质激素治疗的婴儿唇腭裂的比值比为1.41 (95% CI 1.14-1.74(Reprod Toxicol. 2017;69(4):99-105)。即使在妊娠晚期暴露，用于早产的多次给药产前类固醇增加出生体重<第10百分位的婴儿数量和脑瘫风险(N Engl J Med. 2007;357(12):1190-1198)。在有CAH风险的妊娠中，产前接受Dex治疗的新生儿的出生体重低于未接受治疗的对照组，但总体上处于正常;平均减少~400克。其他不良事件包括发育不良、卒中样事件和中线缺陷，在短期和长期治疗的CAH高危病例中均有观察到(Horm Res Paediatr. 2013;80(1):57-63； Pediatr Endocrinol Rev. 2017;15(1):21-25)。
产前Dex治疗对认知和行为的长期影响不一致(表9)。一项研究显示，在接受治疗的儿童中，没有认知差异，但害羞和情绪有所增加。来自同一组的126名非CAH和48名CAH短期暴露儿童和8名CAH女孩接受治疗直至足月的更大的后续研究，使用父母问卷未显示对运动、认知和社会发展或学习能力有任何影响。在随后的一份包括2个不同年龄组(5-12岁和11-24岁)的神经心理学测试报告中，在无CAH的儿童中没有显著发现(Eur J Endocrinol. 2012;167(1):103-110)。瑞典对仅在妊娠早期接触Dex的健康非CAH儿童的研究，显示了对认知的负面影响，尤其是言语工作记忆(J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(2):542-548);在女孩中观察到对工作记忆和执行功能具有更显著的负面影响的良性不同效应(Horm Behav. 2018;98(2):219-224)。在该队列的一个分组中作为成人进行的第二次神经心理学测试的随访显示不太明显的影响，表明随着时间的推移可能存在代偿机制(J Endocr Soc. 2019;3(1):250-263)。表9 人类产前糖皮质激素暴露的研究HOMA-β稳态模型评估β细胞功能的；LDL, 低密度脂蛋白；MRI，核磁共振成像。简称:NS，差异无统计学意义；Dex，地塞米松；CAH，先天性肾上腺增生；CBCL，《儿童行为检查表》；EAS儿童气质调查:WISC III韦氏儿童智力量表；NEPSY，发育性神经心理学评估；SPPC，自我知觉，SPAI-C-P，儿童社交恐惧和焦虑量表——父母报告；K-ABC、Kaufman儿童评估组；WAIS，韦氏成人智力量表；WMS韦氏记忆量表；KI-GRB，卡罗林斯卡性别角色行为量表；B-DEFS-SF，Barkley执行功能缺陷量表-简表。a早期研究报告了来自混合队列、短期治疗的不伴CAH男孩和女孩以及伴CAH男孩的结果，而最近的研究分别评估了伴和不伴CAH的个体、男性和女性。
在整个妊娠期接受CAH治疗的两组女孩中，神经认知结果对精神加工和空间记忆产生了负面影响(Eur J Endocrinol. 2012;167(1):103-110)，并且在大部分认知检测中发现了广泛的缺陷(Clin Endocrinol (Oxf). 2017;87(6):651-659)。相比之下，波兰的一项研究报告，在整个妊娠期接受治疗的9名CAH女孩中，总体认知结果较好，但接受Dex治疗的8名未受影响女孩的结果比对照组差(Child Neuropsychol. 2014;20(1):60-70)。
产前暴露于Dex可能产生的印迹效应才刚刚开始探索。外周CD4+ T细胞DNA甲基化的差异似乎与性别有关(J Endocr Soc. 2019;3(1):250-263)。特别值得关注的是与中枢神经系统发育相关的基因BDNF和FKBP5以及编码糖皮质激素受体的NR3C1的甲基化效应。DNA甲基化与认知任务表现之间也存在关联。
此外，妊娠早期非CAH胎儿的Dex暴露与脑形态的差异有关(J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(8):2575-2586)。在成人中进行的磁共振成像(MRI)研究显示，杏仁核增大，左侧额上回增加，脑白质广泛改变。早期Dex暴露所观察到的神经心理效应背后的病理生理学在很大程度上是未知的。产前暴露于倍他米松的婴儿HPA轴反应发生改变，精神和行为障碍发生率较高(J Clin Endocrinol Metab. 2019;104(3):827-834； JAMA. 2020;323(19):1924-1933)。
在没有CAH但在妊娠早期暴露于Dex的个体中，曾报告对儿童期和成年早期的糖脂代谢有负面影响。法国的一项研究报告了胰岛素分泌减少，随后胰高血糖素分泌减少(J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(3):dgz145)。瑞典队列中报告了较低的HOMA-β值，在女孩中显著，但在男孩中不显著。较年轻治疗组的血糖水平较高，无性别差异。在老年青少年和年轻人中，接受治疗的个体中总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇较高(J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(7):e2439-e2448)。尚不清楚这是否意味着晚年患代谢综合征的风险增加。
为了最大限度地减少Dex暴露量，已努力开发使用母体血液样本中胎儿游离DNA的诊断技术，但这些技术尚未常规可用(参见“诊断”、“产前诊断”)( J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(6):E1022-E1030)。已有讨论在妊娠晚期使用较低剂量进行剂量调整(. J Clin Invest. 2006;116(4):872-874)，但这类研究尚未有报道。
新的治疗策略
经典CAH的治疗目标包括激素替代和减少肾上腺雄激素的产生。糖皮质激素治疗可用于实现这两个目标，但肾上腺雄激素生成正常化需要高于替代皮质醇缺乏所需的超生理剂量，从而导致合并症。修改和延迟释放的HC配方在“管理”、“经典CAH的激素治疗”、“成人治疗”等内容中均进行了讨论(J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(3):1137-1145)。持续皮下输送HC也适用于模拟生理性皮质醇分泌模式，并适用于皮质醇代谢迅速或肠道吸收受损的患者(J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(12):4690-4698)，但这种方法不如广泛慢性使用的口服药物实用(图5)。图5 针对CAH理生理学的不同方面的新治疗方法。
采用缓释糖皮质激素或皮下氢化可的松输注的昼夜皮质醇替代治疗方法，旨在通过以生理方式替代皮质醇来控制促肾上腺皮质激素驱动的高雄激素血症。减少雄激素产生而不引起慢性超生理性糖皮质激素暴露的其他方法包括，促肾上腺皮质激素释放激素受体-1拮抗剂、促肾上腺皮质激素(促肾上腺皮质激素，ACTH)抗体、促肾上腺皮质激素受体(MC2R)拮抗剂、肾上腺溶解剂（adrenolytic agents）、肾上腺切除术以及肾上腺或外周组织中类固醇生成酶或类固醇受体的药理学抑制。由于21OHD引起的CAH是一种单基因疾病，采用基于细胞和基因编辑技术的基因治疗可能能够恢复有缺陷的类固醇生成。CRH表示促肾上腺皮质激素释放激素(有时称为促肾上腺皮质激素释放因子[CRF])。New England Journal of Medicine Volume 83, Page 1258
或者，可将降低雄激素生成和/或作用的药物联合到生理性糖皮质激素治疗中，类似于治疗原发性肾上腺功能不全的剂量。在一项为期2年的随机试验中，将睾内酯(testolactone，一种芳香化酶抑制剂)和氟他胺/ flutamide (一种雄激素受体拮抗剂)与8mg/m2/天HC联合用药使28名儿童的生长和骨成熟恢复正常(J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(3):1114-1120)。一项旨在确定该方案改善成人身高疗效的长期联合研究即将完成(NCT00001521)。醋酸阿比特龙是一种强效CYP17A1抑制剂，用于治疗前列腺癌(Annu Rev Med. 2020;71(1):33-45)。当加入HC 20mg/天时，用100-250mg/天的醋酸阿比特龙治疗6天使6例成年女性的雄烯二酮正常化(Endocr Rev. 2012;33:SUN-LB2)，同时睾酮、雄激素代谢物和11-氧代-雄激素的平行减少(Eur J Endocrinol. 2020;182(4):413-421.)。醋酸阿比特龙治疗可通过CYP21A2介导的肾上腺内孕酮21-羟基化引起前列腺癌患者的DOC蓄积以及随后的高血压和/或低钾血症;然而，这种转化不能发生在经典CAH（21羟化酶缺乏）的患者。醋酸阿比特龙可能最适用于经典CAH的青春期前儿童，可抑制雄激素和雌激素，直至达到预期的青春期年龄，目前正在进行一项I期试验，以测试这种方法(NCT02574910)。如果不联合糖皮质激素治疗或盐皮质激素受体拮抗剂，醋酸阿比特龙单药治疗可能导致NC CAH患者出现DOC蓄积。此外，其在青春期女孩中的使用需要伴随的雌激素治疗，例如口服避孕药。第三代抗雄激素药，如恩扎鲁胺/ enzalutamide、阿帕鲁酰胺/ apalutamide和达洛他胺/ darolutamide，尚未在CAH患者中进行试验，但也可能是愿意使用避孕方法的育龄妇女的有用治疗方法。
降低ACTH、从而降低其介导的驱动雄激素产生的药物是可能的方法。CRH与其1型受体(CRHR1)的结合是促肾上腺皮质激素的主要输入，从而升高细胞内cAMP并刺激ACTH分泌。在22：00 (10 PM)对8名使用300或600mg CRH R1拮抗剂NBI77860的妇女进行的单剂量固定序列研究显示，在随后的16小时内，ACTH和17OHP相对于未接受糖皮质激素治疗的对照组显著降低(J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(3):1174-1180)。在为期14天的连续给药试验(分别为NCT03257462和NCT04045145)中检测了CRHR1拮抗剂tildacerfont和crinecerfont，而tildacerfont为期3个月的试验(NCT03687242)中得到延长。同行评议的结果尚不可用。需要进行其他的试验来进一步评估这些治疗的长期益处。理论上，抗ACTH抗体(Endocrinology. 2019;160(7):1719-1730)或黑皮质素2型受体(MC2R，ACTH受体)的拮抗剂(Vet Res Commun. 2018;42(4):283-288)也可能减少经典CAH患者的肾上腺雄激素合成，但这些方法仅在临床前模型中进行了试验(Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2016;23(3):225-232)。应记住，大多数这些方法并不能消除糖皮质激素替代治疗和监测其充分性的需要，但剂量可能较低。
单侧或双侧肾上腺切除术已被建议作为一种长期管理经典CAH的方法，以限制肾上腺雄激素(J Clin Endocrinol Metab. 1996;81(9):3180-3190)。最近对48例CAH例进行的荟萃分析显示，34例(71%)描述了双侧肾上腺切除术后的症状改善，但5例(10%)报告了短期不良结果，13例(27%)报告了长期不良结果，包括肾上腺危象风险增加(J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(5):1767-1778)。曾有报告称，即使在女性中，随后也因ACTH水平升高而发生肾上腺残余瘤(J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(11):E2084-E2089； J Clin Endocrinol Metab. 2020;(1):e675-e679)，这违背了目标并允许雄激素过量的复发。因此，这种方法已经失宠(J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(11):4043-4088)。
据报道，在TARTs的男性中，使用米托坦进行肾上腺消融治疗可恢复生育力(N Engl J Med. 2014;371(21):2042-2044)，但长期结果尚未公布。
肾上腺分解药物nevanimibe是在一项为期14天的治疗期(其间14天中断的安慰剂治疗期)剂量递增研究中进行检测的，最高剂量为1000 mg，每日两次(J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(8):2771-2778)。17OHP的中位值在治疗期间持续降低，在安慰剂期间升高，与类固醇生成的可逆效应一致，但只有20%达到主要终点(17OHP ≤2×正常上限)。另外，开始了一项使用更长治疗期以实现肾上腺源性雄激素更大和更持续减少的研究(NCT03669549)，但在中期分析后终止(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03669549，2020年12月22日访问)。因此，目前的数据不支持“药物肾上腺切除术”的方法。
生长激素已用于改善CAH患儿的身高(J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(4):1511-1517； J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(6):1710-1717； J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(6):3318-3325)。在平均持续时间为5.6年的生长激素治疗中，34名CAH儿童(12名NC-CAH患者)达到接近成人的身高。在一些患者中，GnRH类似物也被用于延迟青春期(J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(6):1710-1717)。缺乏针对更大患者群体的对照研究。因此，生长激素(联合或不联合GnRH类似物治疗)通常不能推荐作为辅助治疗。
基于细胞和基因的新治疗方法
CAH的潜在细胞治疗方法
细胞重编程是指一个完全分化、特化的细胞类型被强制获得一个在正常生理条件下无法达到的不同表型的过程。通过强制表达特异性转录因子，可以诱导体细胞去分化为胚胎干细胞(ESC)样表型；这些细胞被称为诱导型多能干细胞(iPSCs)，它们是供体特异性的并且在表型上与ESCs高度相似(Cell. 2006;126(4):663-676)。使用ESC和iPSC衍生的胰腺β细胞进行细胞治疗的一个例子是1型糖尿病治疗研究( Curr Diab Rep. 2017;17(6):37 Curr Diab Rep. 2017;17(6):37)。
对没有中间状态的体细胞进行重编程的替代策略是通过谱系转化(也称为直接重编程或转分化)，其需要谱系决定转录因子的强制表达(Nat Biotechnol. 2011;29(10):892-907)。各种人和小鼠细胞类型已用于向肾上腺皮质表型的谱系转化(Front Endocrinol (Lausanne). 2015;6(5):70)。还利用类固醇生成因子-1 (SF-1，NR5A1)表达(通过慢病毒递送)和蛋白激酶A及促性腺激素释放激素(GnRH)途径激活的组合(Cell Rep. 2018;22(5):1236-1249)。这些重编程细胞表现出与类固醇分泌细胞相似的超微结构特征(如较大的线粒体，线粒体内膜致密堆积)，在对生理(如ACTH)和药理学(如不可降解的cAMP依赖性蛋白激酶A激活剂)刺激的反应中重新表达类固醇生成酶和分泌类固醇激素。当移植到小鼠肾被膜或肾上腺内时，它们也是可行的。重要的是，在从CAH患者尿液中回收的上皮细胞重编程的细胞中观察到的低皮质醇症(由于CYP21A2、STAR、HSD3B2和CYP11A1中的突变)通过表达野生型缺陷酶得以挽救。这些研究可在培养皿中模拟CAH，以测试个体化干预。将来，人们可以尝试对患者重编程的细胞进行基因编辑，以实现正常的类固醇生成。通过用病毒载体将基因编辑工具递送至肾上腺，可以在体内采用相同的方法。其他尚未试验的方法包括从iPSCs和能够自我更新的肾上腺皮质器官样细胞建立肾上腺皮质样细胞。
CAH潜在的基因治疗
使用腺相关病毒(AAV)的基因治疗是一种替代方案，在21OHD动物模型中进行了试验。活性鼠基因命名为Cyp21a1，而复制的假基因为cyp21a 2-p。17号染色体缺失包含Cyp21位点的约80千碱基的小鼠(Proc Natl Acad Sci U S A. 1987;84(9):2819-2823)，会显示围产期致死性、ACTH升高、皮质增生伴缺乏适当的分带、类固醇前体积聚以及糖皮质激素和盐皮质激素缺乏(Gene Ther. 1999;6(11):1898-1903)。肾上腺内注射携带人CYP21A2的AAV使CAH样表型恢复40天。AAV的一个缺点是诱导炎性反应，但接受基因治疗的小鼠肾上腺未表现出活动性炎症，可能是由于肾上腺内糖皮质激素水平较高。Cyp21a1-null小鼠肾上腺皮质功能的恢复也是通过AAV介导将小鼠Cyp21a1递送至大腿肌肉实现的，这表明功能性21-羟化酶活性不必局限于肾上腺(Endocr J. 2016;63(10):897-904)。静脉注射具有肾上腺皮质嗜性的AAVrh10-CAG-human CYP21A2-HA载体，可有效恢复接近正常的肾上腺功能；单次AAV注射2周后，束状带中的细胞被有效地转导，而球状带或被膜中的细胞未被有效地转导，并且这伴随着孕酮和ACTH水平的降低(Gene Ther. 2017;24(5):275-281)。然而，正常类固醇生成的恢复只是短暂的。这种现象的一个可能的解释在于腺体的生物学；通过使用特定的转基因小鼠模型(谱系追踪)，我们现在知道肾上腺皮质经历自我更新过程，并且已经鉴定了支持肾上腺皮质细胞的动态中心化流动的关键旁分泌效应子(Hum Gene Ther. 2018;29(4):403-412)。肾上腺皮质自我更新依赖于至少2个祖细胞细胞群的分化，这些祖细胞位于包膜(表达转录因子Gli1)和包膜下区室(分泌形态发生素Sonic Hedgehog，Shh)。这2个细胞群能够分化并成为完全成熟的类固醇生成细胞，形成球状带和束状带的不同组织学和功能层。如果Cyp21--AAV不能转导肾上腺皮质干/祖细胞(如上述研究所提示)，那么新形成的类固醇生成细胞将因此出现Cyp21a1缺陷，小鼠将恢复为CAH表型。未来，重要的是确定能够有效转导干细胞/祖细胞的AAVs血清型，以提供长期治疗方案。
在考虑21OHD基因治疗动物模型的适用性时，必须牢记小鼠在其肾上腺中不表达Cyp17a1，因此不能在肾上腺中合成性类固醇前体。因此，不能用小鼠模拟基因治疗抑制肾上腺雄激素分泌的效果。此外，酶动力学表明，使用基因治疗的CYP21A2肾上腺外表达可能仅在前体类固醇水平非常高的情况下产生足够量的皮质醇，这意味着这种方法在控制人类肾上腺雄激素分泌方面的效用有限。
心理风险因素、监测与干预
历史上，CAH的心理学研究强调了产前雄激素对性别发展(如性别认同、性别角色和性取向)，以及对于其他表现出性别相关可变性(如认知能力)的领域的作用(Soc Sci Med. 2012;74(11):1738-1744； Neurosci Biobehav Rev. 2020;118(7):89-96； Child Dev Perspect. 2018;12(1):58-64)。大多数研究只关注经典CAH女性，因为只有它们提供了检验性别发育激素假说的机会(Int J Pediatr Endocrinol. 2010;2010(10):191520)。然而，这种强调可能会促使人们相信，非典型性别行为或非异性恋吸引力是临床关注的原因，因为它们与CAH的病理生理学相关。历史上一直认为，CAH男性几乎不需要关注他们的精神健康，因为产前雄激素暴露是男性的典型表现。
治疗学的进步促成了疾病特异性(“分类”)诊治方法(Arch Pediatr Adolesc Med. 2011;165(10):880-883；Sandberg DE, Mazur T. A noncategorical approach to the psychosocial care of persons with DSD and their families. In: Kreukels BPC, Steensma TD, de Vries ALC, eds. Gender Dysphoria and Disorders of Sex Development. Springer; 2014:93-114)。在CAH，这种方法有助于更全面地了解其遗传学和病理生理学，并完善药物和手术干预(J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(11):4043-4088；J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(11):4089-4096)。疾病特异性方法还强调受影响女性的CAH性心理方面(Neurosci Biobehav Rev. 2020;118(7):89-96)。然而，大量证据表明，慢性病患者的成功发展轨迹受心理社会环境、支持和医疗服务提供组织的影响，与受患者疾病具体性质的影响一样大(Arch Pediatr Adolesc Med. 2011;165(10):880-883)。一种更通用的(或“非分类”)方法强调重复住院对患者心理社会适应的影响，无论住院是因为哮喘还是CAH。在CAH，相对被忽视的话题是那些在更普遍的情况下经常被提及的话题，包括对父母和家庭的影响、影响医疗方案依从性的因素、频繁的医生访视、对人的身体和自我形象的影响以及从儿科向成人医疗保健的转变(表10)。表10 精神健康、心理社会/性心理适应和福祉的通用和CAH特定风险因素
一般因素(或非类别)
得知自己的孩子严重的慢性疾病(表现为休克、恐慌、担忧，有时还会有负罪感)时，父母的反应是常见的常规应激源(J Child Health Care. 2012;16(4):367-381)。CAH患者的心理健康就是另一个例子；尽管大多数研究集中于女性，但两种性别中精神病症状的增加反映了对广泛的慢性医学病症(Psychoneuroendocrinology. 2015;60(10):195-205；Eur J Endocrinol. 2010;163(5):801-810； Endocrine. 2014;(1):1-9.； Endocrine. 2018;62(1):3-13； J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(3):E554-E560)。
CAH特定因素(或可分类)
患者对重复生殖器检查的反应可能会威胁精神健康和福祉(Pediatrics. 2006;118(2):e488-e500.)。除产前雄激素对女性生殖解剖结构的影响外，早期雄激素暴露对大脑和性别发育的影响也引起了广泛关注。产前暴露于睾酮会增加男性比女性更典型的行为和兴趣表达。观察到CAH女性和未受影响女性之间在童年玩具偏好以及青少年和成人爱好和兴趣方面的最大差异。大多数CAH女孩和妇女都经历过女性二元性别身份/认同(Arch Sex Behav. 2005;34(4):389-397)，但有证据表明，该身份认同的强度可能会降低(Arch Sex Behav. 2015;44(5):1363-1375.； Arch Sex Behav. 2006;35(6):667-684)。尽管与未受影响的女性相比，CAH女性的性取向完全是异性恋的可能性相对较小，但大多数是异性恋(Clin Endocrinol Metab. 2009;94(9):3432-3439)。尽管产前雄激素暴露可能在这些结果的发生中起作用，但其影响远小于对性别角色行为的影响( Arch Sex Behav. 2006;35(6):667-684；J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(11):5119-5124；Endocrine. 2018;62(1):3-13)。
心理评估和干预
在一般儿科人群中，任何时候患精神疾病的基本比率约为20%( Costello EJ, Angold A. Developmental epidemiology. In: Cicchetti D, ed. Developmental Psychopathology. Vol. 1. JJohn Wiley & Sons, Inc.; 2016:1-35)，与欧洲成年人的情况相似(BMC Psychiatry. 2018;18(1):65)，然而许多有精神健康问题的人既未被发现也未被转诊接受专门治疗(Centers for Disease Control and Prevention. Mental Health in the United States. 2019)。治疗CAH患者的专家应考虑到，他们的许多患者(和/或其护理人员)可能正与精神健康问题作斗争，这可能会影响所提供医疗照护的有效性。因此，作为持续临床诊治的一部分，需要定期对患者(和家人)进行风险和复原力因素筛查，并评估患者的发育、行为、情感、社会和教育状况。儿科评估还应包括对领域特定能力、身体形象以及性别典型性和满足感体验的自我认知(Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2017;175(2):279-292)。建议在成年期进行可比监测(J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(11):5110-5121)。社会心理筛查应包括一般性(精神症状、应对疾病)和特异性(与内分泌管理挑战相关的负面身体形象、预期或经历的污名、对非异性恋兴趣或行为的苦恼、作为对不适应应对策略而避免可能的浪漫关系、潜在的与生殖器手术相关的性功能障碍以及生育问题)。成人患者的医务人员需要能够轻松评估这些主题，并参考了解CAH心理问题的专家。推荐联系同伴支持也非常有用，但需要仔细考虑将患者引导向何处(Endocrine Development. Karger; 2014:99-112)。临床医生有关于CAH心理方面的具体指南，需要评估和可能的干预(Genetic Steroid Disorders. Elsevier; 2014:285-300)。
由于CAH的最佳诊治涉及多个亚学科，因此建议临床服务应全面且综合(Int J Pediatr Endocrinol. 2010;2010(8):561526)，但将医学心理学家纳入CAH跨学科医疗团队的做法并未一致。没有专门为CAH设计的精神健康干预措施。应以对发育敏感的方式反复提供心理教育咨询，包括与患者和看护人详细讨论CAH。对于生殖器男性化的女孩而言，这种咨询必然涉及关于性发育过程和过量雄激素对生殖器生长的影响的教育。最近一项针对慢性病青少年父母的心理干预的Cochrane综述为临床医生提供循证策略，来管理父母面临的困境，并增强父母和孩子的心理社会适应(Cochrane Database Syst Rev. 2019;3(3):CD009660)。促进其他慢性病治疗依从性的干预措施应可应用于CAH(J Pediatr Psychol. 2014;39(8):918-931)。尽管从儿科护理向成人护理过渡的准备和准备情况评估(Pediatrics. 2014;134(5):900-908； Int J Adolesc Med Health. 2014;26(2):159-174)并不能保证成年后的身体健康和福祉，CAH成年患者的主要并发症发生的报告(Clin Endocrinol Metab. 2010;95(11):5110-5121)促使需要继续努力改善成果。
泌尿生殖手术
关于女性化手术的决策
大多数拥有经典CAH的女孩生来就有男性化的外生殖器。男性化可能包括外阴唇融合、普通泌尿生殖窦单个开口、进入普通通道的凹陷阴道和阴蒂肥大。男性化的程度是不同的，并受到酶缺陷严重程度的影响。为了指征男性化的严重程度，可使用Prader分类或类似量表(图4)。这些解剖变异会影响手术决策:手术时机、1期或2期手术、手术技术和手术范围以及并发症风险(J Sex Med. 2013;10(3):866-875)。图4 生殖器发育上图，示意性横截面图(未按比例)显示男性和女性生殖系统的分化。底部，生殖器男性化的Prader量表。
女性化手术通常在婴儿期/儿童期早期进行，以便在儿童期提供女性生殖器的外观，并在成人期实现性交。这种复杂的手术可能会导致短期和长期的并发症。对CAH女孩进行早期手术已经成为一个有争议的问题。许多外科医生更喜欢在幼年时进行完全手术修复，因为组织弹性好，可预防可能的子宫阴道积水/ hydrometrocolpos，并可减轻父母的痛苦(J Pediatr Urol. 2013;9(6 Pt B):1103-1107)。然而，有人对身体完整性和儿童无法为早期手术提供知情同意表示关切。关于生殖器感觉和性功能的不令人满意的结果，以及对性别非盲状态的更大接受度，导致一些人主张推迟手术，直到患者能够表达他们的性别和愿望(J Pediatr Urol. 2018;14(5):407-415)。然而，在非典型生殖器的环境中成长对精神健康或性满意度的影响尚不清楚，在不同的文化中可能会有所不同。在一项美国调查中，大多数患者及其父母认可早期重建手术(J Pediatr Surg. 2016;51(3):465-468)。应向家属告知手术选择，包括避免或延迟手术。家庭、内分泌专家、外科医生和精神健康专业人员应共同参与决策过程，手术应由经验丰富的外科医生进行(J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(11):4043-4088；J Pediatr Urol. 2020;16(5):598-605； J Pediatr Urol. 2020;16(5):606-611)。
手术技术、结局和并发症
女性生殖器成形术包括阴蒂成形术、阴道内陷开口术（opening of the vaginal introitu）和阴唇成形术。当患者尿道-阴道汇合处较高时，可将阴道成形术推迟至年龄较大时。已对手术技术进行了调整，以最大程度地保持阴蒂敏感性和最小程度的阴道狭窄(Eur J Pediatr Surg. 2009;19(4):203-210)。然而，目前技术的功能结果只能在多年后进行评估。
根据（美国）内分泌学会2018年指南，一项系统综述和荟萃分析发现，没有数据支持一种方法优于另一种方法(Clin Endocrinol Metab. 2018;103(11):4089-4096)。数据包括29项观察性研究(1178名CAH女性，手术时平均年龄2.7±4.7岁，多为经典CAH)。平均随访10.3年后，接受手术的大多数患者具有女性性别认同(88.7%)，且为异性恋(76.2%)。在女性性功能指数（Female Sexual Function Index Score）最高评分36分，26分是公认的性功能障碍风险阈值，接受手术的妇女报告说评分25.13分(J Womens Health (Larchmt). 2012;21(4):401-409)。许多患者报告阴蒂敏感性受损，性交不适，性交频率低。大多数患者(79.4%)和医务人员(71.8%)对手术结果感到满意。最常见的临床发现是阴道狭窄，而其他手术并发症，如瘘管、尿失禁和尿路感染则不太常见(Lancet. 2001;358(9276):124-125)。关于生活质量的数据很少，也没有定论。迄今为止，尚无系统的前瞻性研究记录未接受泌尿生殖系统重建的CAH女孩和妇女的结果；直到最近，大多数未接受手术的女孩都是那些只有轻度男性化的女孩。再次手术的手术范围通常比最初的生殖系统切除术要小得多。大多数包括扩大阴道口；还进行阴蒂成形术。
没有研究比较女性化手术的不同技术，也没有研究比较早期和晚期手术。内分泌学会（ES）指南(J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(11):4043-4088)引用具有或不具有神经血管保留阴蒂成形术的泌尿生殖动员作为许多外科医生现在优选的技术。目前尚无循证外科治疗指南，需要进一步的长期随访研究。
长期影响/后遗症
男性的性腺功能
在CAH男性中，性腺和生殖功能通常因TARTs引起的原发性性腺功能衰竭而受损，和/或因肾上腺雄激素浓度高导致的下丘脑-垂体-性腺轴抑制引起的继发性性腺功能衰竭(Eur J Endocrinol. 2021;184(3):R85-R97)。
睾丸肾上腺残余瘤
TARTs是良性睾丸肿瘤，通常见于经典CAH的男性。TARTs在组织学上与肾上腺皮质细胞相似，据信起源于睾丸中异常的肾上腺样细胞，但其病因尚未完全明了。TARTs通常为双侧(70-100%的病例)且无痛(J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(6):2303-2313；Endocrinol Metab Clin North Am. 2009;38(2):407-18, ix；Clin Endocrinol (Oxf). 2011;75(6):753-759； Pol J Radiol. 2017;82(10):583-588； J Ur