胸腔镜肺叶切除术与肺段切除术治疗T1bN0M0期非小细胞肺癌的回顾性队列研究

　　据统计，肺癌已成为全球发病率第二、死亡率第一的恶性肿瘤，其发病和总死亡人数分别占癌症总发病人数的11.4%及总死亡人数的18%[]。肺癌主要组织病理学类型为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），它是我国乃至全球范围内最常见的肺癌类型，占所有肺癌病例的80%以上。随着高分辨率CT（high resolution CT，HRCT）在早期肺癌筛查中的广泛应用，早期肺癌的检出率逐年提高。而对于早期NSCLC患者，美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南仍然推荐解剖性肺叶切除为标准术式[]。越来越多的研究[-]提出对于ⅠA期肿瘤直径≤2 cm的NSCLC患者，肺段切除术与肺叶切除术可具有相似的临床预后效果。为此，我们比较胸腔镜下肺段切除术与肺叶切除术在肿瘤直径1～2 cm（T1bN0M0期）的NSCLC患者围手术期相关指标及预后情况，以期为临床实践提供一定参考。

　　回顾性分析2012—2015年在江阴市人民医院胸心外科行手术治疗的181例早期肺癌患者的临床资料。根据手术方法将患者分为肺叶切除组［117例，男 46 例、女 71 例，年龄（61.32±8.94）岁］和肺段切除组［64例，男20 例、女 44 例，年龄（58.55±12.57）岁］。纳入标准：（1）患者术后病理确诊为NSCLC；（2）根据国际肺癌研究协会第八版肺癌TMN分期指南诊断为T1bN0M0期肺癌；（3）手术治疗资料完整且术后随访至少12个月；（4）既往无其它部位恶性肿瘤病史，无放化疗病史或靶向药物治疗史等。排除标准：（1）患者合并其它恶性肿瘤病史，有严重心脑血管病史或严重肝肾凝血功能异常；（2）存在精神或认知障碍；（3）活动性的细菌或者真菌感染；（4）术中因出血、解剖困难、门钉淋巴结等原因改变术式，如中转开胸。

　　所有患者均接受胸部薄层扫描+增强CT检查。其它检查包括血常规、大小便常规、肝肾凝血功能、动脉血气分析、感染性指标等血清学检查及头颅CT、心脏彩色超声、心电图、肺功能等检查，部分患者行全身骨扫描、支气管镜或正电子发射计算机断层成像等检查，部分拟行肺段切除患者术前行CT引导下Hook-wire定位。

　　所有患者均采用双腔气管插管+静脉复合麻醉，术中健肺通气。手术采用经典三孔法进行操作。腋中线第7、8肋间作2 cm切口为观察孔，在腋前线第4、5肋间作4 cm切口为主操作孔，在腋后线第7、8肋间作2 cm切口为副操作孔，具体切口位置根据患者肿瘤所在肺叶而定。肺叶切除组：完成胸腔探查后，确定病灶部位，根据术中具体情况分离肺叶动脉、肺叶静脉及肺叶支气管，使用腔镜直线切割吻合器进行离断，切除病灶肺叶后，常规进行肺门和纵隔淋巴结清扫，并标记送快速病理活检。肺段切除组：根据患者术前CT引导下Hook-wire定位及术中具体探查确定病灶部位后，沿着肺叶间裂将目标肺段相应的肺段动静脉及段支气管进行游离（具体游离顺序由肺段发育情况而定），使用腔镜直线切割吻合器进行离断，然后使用膨胀萎陷法确定肺段切除区域，切除边界距离肿瘤组织>2 cm。最后对肺门、纵隔、肺段间淋巴结进行采样。切除的肺组织及淋巴结送快速病理活检。

　　统计两组患者性别，年龄，既往病史（高血压、糖尿病、脑梗死、心律失常、甲状腺功能异常、支气管疾病、冠心病、血液系统疾病），围手术期相关指标（手术时间、出血量、术后住院时间），肿瘤生长部位，肿瘤直径，肺结节实性成分占比（consolidation tumor ratio，CTR），淋巴结清扫数量，病理类型，术后相关并发症（肺漏气、胸腔积液多、乳糜胸、肺栓塞、心律失常），术前与术后3个月肺功能，患者是否复发，复发时间和复发类型等指标。

　　采用SPSS 23.0统计软件。计量资料符合正态分布，均采用均数±标准差（±s）描述，组间比较采用t检验。计数资料采用例数和百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验。应用log-rank检验（Kaplan-Meier分析）比较两组的5年总生存率（overall survival，OS）及5年无复发生存率（recurrence-free survival，RFS），Cox比例风险回归模型评估患者预后，将单因素分析中有统计学意义的变量纳入多因素分析，调整混杂因素，进一步分析两种手术方式对5年OS和RFS的影响。使用logistic回归模型对所有协变量进行分析，将显著协变量作为匹配变量进行1∶1倾向性评分匹配，从而再次分析两组患者的预后。P≤0.05表示差异有统计学意义。

　　本研究已通过江阴市人民医院伦理审查委员会批准，批准号：【2012】伦审研第（005）号。纳入研究的患者对本研究知晓，签署知情同意书。

　　两组患者在年龄，性别，肿瘤分型，肿瘤生长部位，既往病史（高血压、糖尿病、脑梗死、心律失常、甲状腺功能异常、支气管疾病、冠心病、血液系统疾病）等方面差异无统计学意义（P>0.05）。肺叶切除组的肿瘤直径较肺段切除组更大（P=0.003），CTR更高（P<0.001）；见。

　　肺段切除组与肺叶切除组相比，手术时间长（P=0.030）、术中出血量少（P<0.001）、术后住院时间短（P=0.001）及淋巴结清扫数量少（P<0.001）。两组术后相关并发症（肺漏气、胸腔积液多、乳糜胸、肺栓塞、心律失常）的发生率相似（P>0.05）。肺功能方面，两组患者术前第1秒用力呼气容积占预计值百分比（forced expiratory volume in one second/predicated value，FEV1%）、每分钟最大通气量占预计值百分比（maximum ventilation per minute/predicated value，MVV%）差异无统计学意义（P>0.05），术后3个月肺段切除组FEV1%、MVV%均高于肺叶切除组（P<0.05）；见、。

　　两组患者的5年OS（96.6% vs. 95.3%，P=0.675）与5年RFS（91.5% vs. 92.2%，P=0.871）差异均无统计学意义；见、。

　　将单因素分析中有统计学差异的肿瘤直径、淋巴结清扫数量和CTR作为协变量进行调整后，使用Cox比例风险回归模型评估患者预后，两组患者的5年OS［HR=4.441，95%CI（0.891，22.136），P=0.069］和5年RFS［HR=2.877，95%CI（0.695，11.906），P=0.145］差异仍无统计学意义。

　　使用logistic回归模型对所有协变量进行分析，其中肿瘤直径、淋巴结清扫数量和CTR差异具有统计学意义；见。将这3个特定变量作为匹配变量进行1∶1倾向性评分匹配，共得到36对配对数据。经过与上述过程相同的非加权单变量和多变量分析后，结果显示：两组患者在年龄，性别，CTR，肿瘤直径，淋巴结清扫数量，病理类型，肿瘤生长部位，既往病史（高血压、糖尿病、脑梗死、心律失常、甲状腺功能异常、支气管疾病、冠心病、血液系统疾病）等方面差异均无统计学意义（P>0.05）。肺段切除并不是两组患者5年OS［HR=0.986，95%CI（0.139，6.999），P=0.989］、5年RFS［HR=0.667，95%CI（0.111，3.991），P=0.657］及术后并发症［OR=0.857，95%CI（0.288，2.547），P=0.781］的独立预测因素。

　　目前，对于中早期NSCLC患者，解剖性肺叶切除术依然是首选术式[,]，但随着医疗技术的进一步发展以及医学界对肺段切除的深入实践，肺段切除逐步得到多数胸外科医师的认可并逐渐应用于临床。对于早期NSCLC，尤其是肿瘤≤2 cm的患者，越来越多的研究[-,]提出肺段切除有着不亚于肺叶切除的临床效果及长期生存率。肺段切除术在保证切缘完整前提条件下，能够最大程度上保留肺组织，减少手术创伤，尤其适用于高龄或心肺功能较差的患者。我院依托上海肺科医院胸外科团队，从2012年开始逐渐开展胸腔镜下肺段切除术，是国内最早进行胸腔镜下肺段切除术手术的县级医院之一。

　　目前有多个大型多中心临床随机试验正在进行中，包括日本临床肿瘤研究组（Japan Clinical Oncology Group，JCOG）进行的一项早期外周型NSCLC患者肺叶切除与肺段切除（JCOG0802/WJOG4607L）的Ⅲ期随机对照试验[]，以及基于薄层CT的肺段切除术治疗临床T1N0M0期磨玻璃结节（ground-glass nodules，GGN）的非随机验证性试验（JCOG1211）[]，还有北美机构组织的对ⅠA期NSCLC患者不同手术方式的比较（CALGB-140503，NCT-00499330）。而在第101届美国胸外科协会年会发布的JCOG0802结论摘要提示我们对于肿瘤≤2 cm、CTR>0.5的外周型NSCLC，肺段切除术应该取代肺叶切除术成为标准手术方式。我们认为这些大型随机对照试验和非随机试验将有助于确定肺段切除术是否可能成为早期肺癌的新标准。

　　本研究结果显示，对于肿瘤直径为1～2 cm（T1bN0M0期）的NSCLC患者，肺段切除组与肺叶切除组患者5年OS、RFS差异无统计学意义。两组患者在肺漏气、胸腔积液多、乳糜胸、肺栓塞、心律失常等常见术后并发症的发生率上无明显差异，肺段切除组相比于肺叶切除组具有术中出血量少、术后住院时间短的优点。这些优点考虑与肺段手术过程中肺组织切除较少、淋巴结清扫数量少、手术创伤小有关。而肺段切除组较肺叶切除组手术时间更长，考虑可能与以下几个因素有关：（1）段门结构相比于肺门解剖结构更加复杂，肺段之间的气管、血管更难分辨，术中需要进行更充分细化的游离显露才能明确解剖结构；（2）肺段切除过程中需要使用膨胀萎陷法显露段间裂，需耗时约10～15 min；（3）肺段手术相比于肺叶手术技术更新，部分早期病例尚处于术者的熟悉阶段，故早期病例手术时间较长。在本研究中，所有患者术后3个月的肺功能指标FEV1%和MVV%均较术前下降，但肺段切除组术后对肺功能的保留效果明显优于肺叶切除组，这与肺段切除术能够保留更多的肺组织有关。

　　肿瘤大小长期以来被认为是NSCLC患者术后主要预后影响因素之一，基于大型数据库的许多研究[-]中，它也被证明是一个独立的生存预测因子。但对于早期尤其是肿瘤≤2 cm的NSCLC患者，肿瘤大小对肺叶和肺段术后的长期生存率并无明显影响[-]。本研究中，肺叶切除组肿瘤直径较肺段切除组更长，可能是由于前期术者对更大的肿瘤倾向更加保守的肺叶切除术。在本研究中，肺叶切除组淋巴结清扫数量明显多于肺段切除组，我们认为是因为肺叶切除术中，淋巴结多为系统性清扫，而肺段切除术中，淋巴结多为选择性清扫，但两组患者的5年OS和RFS无明显差异。由此可见，肺段切除术可以保证对早期NSCLC肿瘤学的清扫疗效。美国外科肿瘤学会组Z0030试验通过早期NSCLC患者临床试验对比，对于早期肺癌患者，系统性淋巴结清扫和淋巴结采样在OS、无病生存率、术后复发率等方面差异无统计学意义[]，这与我们的研究结果相同，而从某种程度上来说，淋巴结清扫数目的减少可减少患者术后引流量及降低围手术期相关并发症发生率，加快患者康复。

　　目前，因为在许多研究中手术方式选择、目标疾病组的筛选和分析方法等因素的不同，所以对于早期NSCLC肺段切除和肺叶切除孰优孰劣始终有争论，如Dai等[]的研究结果表明对于肿瘤直径<1 cm或者1～2 cm的患者，肺叶切除术相比肺段或局部切除术有更好的OS和肺癌特异性生存率，而Cao等[]则提出了相反的结论，他们认为对于ⅠA期肿瘤直径≤2 cm的NSCLC患者，肺叶切除和肺段切除术后患者生存率无明显差异。两篇文章数据均来自SEER数据库，而出现这些相反结果的原因可能是Dai等[]的研究没有考虑可能影响治疗分配和主要结果的预处理协变量，如年龄、性别、肿瘤大小以及清扫的淋巴结数量等关键协变量未进行平衡，从而增加偏倚程度并影响结果。在本研究中，两组患者的肿瘤直径、淋巴结清扫数量和CTR差异具有统计学意义，我们将这3个特定变量作为匹配变量进行1∶1倾向性评分匹配，从而重新评估匹配后肺段切除术与肺叶切除术术后生存率的差异，这可能是本研究结果与Cao等[]的相同，而与Dai等[]的结果不同的原因。

　　GGN是NSCLC重要的影像学特征之一，根据影像学特征将GGN分为纯磨玻璃结节（pure ground-glass nodules，pGGN）和混合磨玻璃结节（mixed ground-glass nodules，mGGN）。而CTR是影像学上描述 GGN特征的参数，pGGN的 CTR为0，实性结节的CTR为1。目前已有不少研究[-]表明，肺结节中磨玻璃影（ground-glass opacity，GGO）成分对NSCLC患者预后有很大影响，即使是少量GGO成分也足以显示良好的生存结果，而不含GGO成分的纯实性肺结节比pGGN或mGGN表现出更多的恶性行为，包括预后更差的组织学类型或更多的淋巴结受累表现。在本研究中，肺叶切除组患者肺结节的实性成分明显高于肺段切除组，这是因为我们严格按照NCCN指南要求，肺段切除组除了高龄或肺功能较差患者外，我们选择的患者肺结节均为周围型，且CTR均≤0.5。以往的研究[-]发现，肺结节CTR为0.25或0.5分别可以预测mGGN是惰性或是侵袭性，CTR>0.5则提示较差的病理类型和肿瘤预后。第八版肺癌TMN分期中，临床分期也以CT图像中肺结节实性成分大小作为T分期的依据。而在近期研究[]中，影像学测量相关指标（CTR或实性成分大小）并不能准确预测肿瘤侵袭和预后。相信随着研究的进展，肺结节影像学特征与肺癌预后之间的关系一定会有统一的结论。

　　值得注意的是，本研究中两组患者共15例复发或者死亡，浸润性腺癌13例，其中10例病理分型包括实体型、微乳头型或二者并存，具体为：肺段切除组4例，1例患者以乳头型为主，3例腺癌包括实体型、微乳头型或二者并存。肺叶切除组共9例，1例腺癌为乳头型和腺泡型，1例腺癌以贴壁型为主，7例腺癌包括实体型、微乳头型或二者并存（其中1例复发后病理为小细胞肺癌）。由此我们可以推测这两个病理类型与患者预后不良有关。而多项研究[-]同样得出了相同的结论，微乳头型及实体型是浸润性腺癌所有病理分型中预后最差的。在早期肺腺癌患者甚至是ⅠA期患者中，少量的实体型或微乳头型成分依然是患者术后预后不良的重要预测因素[]。虽然最新的2021版NCCN指南[]对于ⅠA期肺腺癌患者在手术完全切除后并不常规推荐化疗等辅助治疗，但已有不少研究[-]表明，对于术后病理含有微乳头或实体型成分的早期浸润性腺癌患者，术后辅助化疗可延长患者无病生存期。所以，近年来对于术后病理包含微乳头型和实体型的ⅠA期肺腺癌患者，我们常规在术后推荐患者进行辅助化疗，以期降低复发率，提高患者远期生存率。

　　随着微创外科的快速发展，胸腔镜手术已在临床上大规模应用，而近年来兴起的机器人手术相比于胸腔镜手术具备更加灵活的机械臂、更好的手术视野、三维视角及震颤过滤等优势。自从Melfi等[]首次开展机器人肺癌手术以来，国内外机器人手术技巧越来越成熟。目前已有多项研究[-]证明，机器人手术在肺癌手术方面较传统胸腔镜手术术中出血量更少、淋巴结清扫数量更多及短期恢复更好，并且中转开胸率和围手术期死亡率更低[]。尽管机器人手术仍有缺少触觉反馈、器材昂贵等缺点，但我们相信随着机器人系统的更新及增强现实技术、人工智能技术的应用，机器人手术将在NSCLC外科治疗中占有越来越重要的地位。

　　对于肿瘤≤2 cm的肺结节，尤其是GGN，它们体积较小、质地柔软，术中探查困难，切除范围不易确定，易造成病灶遗留、切缘不足或切除范围扩大，增加术后并发症发生率。为了更精确地切除病灶，提高手术成功率和患者生存率，术前精准定位成为了术前的关键。目前肺癌外科手术常用的术前定位方法包括带钩金属丝（Hook-wire）、微弹簧圈（microcoil）、亚甲蓝穿刺注射、生物胶定位、电磁导航技术等[]。而三维支气管血管重建也是近几年逐渐兴起的计算机技术，它能直观立体地观察各肺段的解剖结构，判断有无支气管、血管变异，以及肿瘤的大小及距离，可以被用来进行术前模拟和术中导航，方便医生制定手术方案，减少术后并发症[]。我院从2018年起将上述两种技术联合使用，取得了良好的临床效果[]。

　　本研究存在一定的不足，单中心回顾性研究存在一定偏倚，样本量有限且观察时间仅有5年，希望将来有机会可以组织更大规模的调查研究，得出更精确的结论。

　　综上所述，肺段切除与肺叶切除对于 T1bN0M0期NSCLC患者具有相似的5年OS及RFS，且肺段切除患者创伤更小、恢复更快，今后研究将继续随访患者，以期了解两组患者的长期治疗效果。

　　利益冲突：无。

　　作者贡献：黄晓锋负责资料的收集和统计，研究设计，文章撰写和修改；虞桂平、糜烨东参与本研究的选题及设计；单一波和秦中华负责资料的收集和统计。