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研究背景ATP结合盒（ATP-binding cassette，ABC）转运蛋白是一个高度保守的蛋白质超家族，参与各种底物（如离子、氨基酸、脂质和甾醇）的膜转运。ABC 转运蛋白包含一对保守的细胞质结构域ABC或核苷酸结合结构域（NBDs），以及两个跨膜结构域（TMD），每个结构域由六个跨膜螺旋组成。NBDs水解ATP并驱动TMDs构象变化，从而使底物穿过细胞磷脂双分子层出入细胞质。ATP结合盒转运蛋白A7（ABCA7）是ABC家族的成员，其主要功能是跨膜分配脂质和其他亲脂性分子。ABCA7在大脑中主要定位于神经元和小胶质细胞，可以增强凋亡细胞的吞噬作用。当ABCA7缺乏会扰乱脑脂质稳态平衡，加速淀粉样蛋白β（Aβ）进而影响认知功能。多数研究表明，ABCA7可能参与多种神经退行性疾病（如阿尔茨海默症AD、精神分裂症）的发展。ABCA7位于19号染色短臂3区3带（19p 3.3），该基因共有47个外显子，长度约32 kb。GWAS显示与AD相关的ABCA7单核苷酸多态性（SNPs），主要包括：rs3764650、rs3752246以及rs115550680。rs3764650与大脑中的ABCA7的表达水平有关，可以导致高加索人种AD的发病风险增加10%-20%。ABCA7- rs3764650突变体可以加剧轻度认知障碍或AD患者的认知能力下降，其高危基因型与海马萎缩加剧有一定关联。研究者推测ABCA7单核苷酸rs3764650多态性与术后认知功能障碍有关，该研究旨在探讨并阐明rs3764650多态性与POCD的关系。研究方法
伦理该研究经江苏大学附属宜兴医院伦理委员会批准（批准号IRB2019S036），符合《赫尔辛基人体实验宣言》的原则。所有参与者均已签署书面知情同意书。收集2018年6月-2019年3月期间全身麻醉下进行择期手术的患者，从医院附近社区招募20名年龄和性别匹配的健康志愿者作为对照组纳入标准：美国麻醉医师协会（ASA）分级I-II，汉族，非心脏手术。排除标准：既往存在神经血管疾病、交流障碍、色盲或色盲、酒精/药物滥用、术前简易精神状态检查 (MMSE) 分数低于24、焦虑或抑郁（使用医院焦虑抑郁量表（HADS）中文版评分>8），手术时间少于2小时，术后感染或严重并发症，患者本人拒绝参加。麻醉方案标准化全身麻醉且术前用药无抗胆碱能药物。入室后，所有患者均接受标准监测：心电图、血压、脉搏血氧仪氧饱和度、呼气末二氧化碳、体温和脑电双频指数。术前诱导：静脉注射咪达唑仑（0.04 mg/kg）、丙泊酚（1.5-2 mg/kg）、芬太尼（4-6 ug/kg）和顺式阿曲库铵（0.2 mg/kg）进行麻醉诱导。静脉给药后3分钟，对患者进行气管插管和通气，维持呼气末二氧化碳：35±5 mmHg。静脉+吸入复合麻醉维持BIS在40-60。术毕使用新斯的明拮抗肌松，受试者在拔管后被转移到PACU。POCD的神经心理学测试和诊断所有患者在手术前1天、术后7天和术后3个月接受标准化神经心理学测试，而对照组在相应的时间间隔接受测试。测试内容：视觉语言学习、概念转换任务、Stroop色词测试、记忆扫描任务、字母数字编码和四框测试的反应时间测试。测试期间使用盲法。阳性判定标准：在每个测试中，通过术后评分与术前基线评分之间的差异减去对照组的平均变化然后除以对照组的变化评分的标准差来计算Z值。Z值超过1.96，判定为阳性。基因组测序和基因分型手术前采集外周静脉血5mL，-20℃储存用于基因组DNA和SNPs分析。rs3764650位点多态性检测引物由上海天浩公司设计合成。然后在NCBI数据库中排除非特异性结合。引物序列如下（5'-3'）：TCGTGTACCTGCAAGACCTG（正向）；CATCTGGCACGACTGGTTC（反向）。测序结果提取自ABI3130测序仪，并通过Chroma2.3.1软件进行分析。图1示野生型、杂合子和rs3764650突变体。![]()
统计分析所有统计分析均使用SPSS 25.0进行。正态分布数据用Mean ± SEM（平均值±标准误）表示，连续变量和分类变量用Mean ± SD（平均值±标准差）、数字或百分比表示。分类变量用卡方检验 （χ2）分析，连续变量采用独立t检验分析。通过计算比值比（OR）和95%置信区间（95% CI）的值来评估基因型与POCD发病之间的关联。所有分析均为双侧，定义p<0.05具有统计学意义。研究结果研究人群研究流程图见图2，共有132名患者和28名志愿者纳入研究。在132名患者中，共计31名患者被剔除，原因：手术时间少于2小时（8）、术后3个月内死亡（1）、严重并发症（11）、二次手术（2）和失访（9）。最终仅101名患者和28名志愿者纳入分析。手术患者和健康志愿者之间的人口统计数据见表1。![]()
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认知功能结果神经心理学测试结果见表2。根据上述诊断标准，30例（29.7%）术后7天诊断为dNCR，也就是早期POCD，17例（18.2%）术后3个月诊断为POCD。POCD和非POCD患者在人口统计学和临床特征方面无显著差异（表3）。![]()
基因型分析早期POCD，即患者的G等位基因频率显著高于非dNCR组（43.3% vs 28.2%，p=0.035）。此外，rs3764650 G/G在dNCR患者中的频率高于非dNCR组（23.3% vs 4.2%，p=0.013），rs3775430 的隐性模型（G/G vs A/G+A/A）在两组之间也表现出显著差异（p=0.008）。然而，我们没有观察到术后3个月的远期POCD和非POCD患者之间存在差异（表4）。研究结论综上所述，前期大量研究阐述了基因多态性与POCD之间的关系，主要包括APOE-ε4、P-选择素、CRP和BDNF，但是目前尚无可靠的POCD易感性遗传指标。该研究团队首先探讨了 ABCA7 rs3764650 多态性与POCD之间的相关性。研究者发现早期POCD患者（术后7天）的G等位基因和G/G基因型频率显著高于早期非POCD患者，但晚期POCD与非POCD患者（术后3个月）之间无显著差异。在rs3764650位点携带G等位基因及G/G基因型的患者在术后7天比A等位基因和A/A或A/G携带者具有更高的POCD发病风险。这些结果表明ABCA7 rs3764650多态性与早期术后认知功能障碍相关，G/G基因型可能是中国汉族人群POCD风险的独立危险因素。
醉翁之艺 点评
世界范围内，每年大约有3亿人接受手术。随着外科手术和麻醉技术的进步，人类寿命延长和世界人口的增长，每年手术量还会进一步增加。认知功能障碍则是老年病人术后高发并发症之一。该研究为POCD的研究提供了一个全新的角度，但也存在一定的局限性：首先，该研究没有检测血浆或脑脊液中ABCA7的浓度。此外，该研究样本量小且单一，其结果表明晚期POCD与非POCD患者遗传多态性不存在显著差异，此结果仍需进行多中心大样本的临床研究以进一步探讨ABCA7 rs3764650多态性与POCD的关系。编译 张一哲 审校 苏殿三
原文链接
1. Yu L, Ji H, Zhou M, Guo Y, Liu J, Lei D, et al. ABCA7 rs3764650 Polymorphism is Associated with Delayed Neurocognitive Recovery. Pharmgenomics Pers Med. 2022;15:301-9.
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