【醉仁心胸】微创食道切除手术中液体治疗与术后并发症单中心回顾性研究

时间：2023-08-15

　　编译：周珊珊、周阳宁审校：董榕

　　上海交通大学附属瑞金北院麻醉科

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　　摘要

　　目的

　　与开放式手术相比，经食道裂孔或胸腔镜下食道切除术等微创手术方式（minimally invasive esophagectomy, MIE）的并发症发生率可能更低。但是MIE术中液体管理与术后并发症之间的关系仍不清楚。因此，我们对接受MIE手术患者术中液体平衡与术后并发症之间的联系进行研究。

　　方法

　　这是一项针对食道癌患者俯卧位行胸腔镜下食道切除术的单中心回顾性队列研究。术后并发症包括肺部感染、心律失常、血栓事件和急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）。我们将术中液体流量高平衡与低平衡（与中值比较）的患者进行比较。采用多变量logistic回归分析估计术中液体平衡状态对术后并发症发生率的比值比。

　　结果

　　共有135名患者入组本研究。43例（32%）出现术后并发症，其中心率失常12例（9%），血栓20例（15%），肺部感染13例（10%），需进行血透的AKI1例（1%）。与低液体平衡相比，高液体平衡的患者并发症发生率更高（46% vs 18，p＜0.001）。在对年龄、ASA分级、失血量、术式进行校正后分析，术中高液体流量平衡组与术后并发症有显著、独立的相关性（校正优势比 5.31，95%置信区间 2.26-13.6，p＜0.0001）。

　　结论

　　对于俯卧位行胸腔镜下食道切除的患者，术中更大的正液平衡与术后更高的并发症发生率独立相关。

　　关键词

　　胸腔镜下食道切除术，术中液体管理，术后并发症

　　内容

　　背景介绍

　　与开放式食道切除术相比，经食道裂孔或胸腔镜下食道切除术等微创食道切除手术（MIE）的并发症更低。但与其他类型手术相比，其并发症数量仍不可忽视。而且，术后并发症使医疗支出和长期死亡率增加。

　　多项研究显示，术中目标导向液体治疗（GDFT）和限制性液体治疗有助于改善预后。在食道癌的开放手术期间，自由液体管理导致液体正平衡和呼吸障碍。但是，MIE术中液体管理与术后并发症之间的关系仍不清楚。

　　因此，本研究的目的在于调查俯卧位胸腔镜下食道切除术患者术中液体管理与术后并发症之间的关系。我们假设患者术中液体正平衡会导致术后并发症增加。

　　方法

　　研究设计

　　这是在冈山大学医学院进行的一项单中心回顾性观察研究。经伦理委员会批准，并附知情同意书。从2011年1月1日至2014年3月31日所有行胸腔镜下食道切除术的食道癌患者均符合入组条件。数据缺失的患者被排除。

　　麻醉管理和术后护理

　　排除禁忌后，所有患者行全麻或全麻联合硬膜外麻醉。由主治级别的麻醉医生自行决定麻醉药品、液体管理以及升压药（麻黄碱、苯肾上腺素或去甲肾上腺素）或正性肌力药物（多巴胺）的使用方案。根治性食道切除术的患者术后在ICU中带管镇静维持过夜。如果无临床问题，患者常规在术后第1天拔管并开始从空肠营养管予以肠内营养。术后第三日常规行增强CT，并决定是否从ICU转出。

　　数据收集

　　我们从电子病史记录中收集患者的极限数据，如年龄、性别、体质指数和ASA分级（ASA-PS）。同时，还收集术中变量，如手术时间、输液、白蛋白使用、输血、出血和尿量。根据电子麻醉记录，将总输入液体量减去失去的液体量定义为术中液体平衡，即液体平衡=（输液量+输血量）-（尿量+失血量）。

　　结果

　　主要结局是术后并发症发生率。我们Clavian-Dindo分级II级和II级以上定义为术后并发症。将吻合口瘘、胃代食管或皮瓣坏死、胸瘘、脓肿、喉返神经麻痹和乳糜瘘定义为外科并发症。肺炎、心脏并发症、血栓事件和包括急性肾损伤(AKI)在内的其他并发症均被认为是内科并发症。所有并发症都是从患者的电子病历中识别出来的。并发症根据X线摄片、CT或心电图结果、需要的药物治疗（如抗生素、抗心律失常或抗凝剂）、需药的手术、内镜或放射治疗；或需要的器官支持（如机械通气或肾脏替代治疗）进行确定和分级。为了评估液体平衡与术后并发症之间的详细关系，我们只调查了内科并发症，并从分析中排除了可能与手术技术相关的并发症。

　　统计学分析

　　连续变量使用Wil-coxon秩和检验进行中值比较。分类变量用卡方检验进行比较，表示为n%。为了确定基于液体平衡状态的临床分类，患者被分为两组：高液平衡组和低液平衡组。高液平衡组指接受液体量超过中值的患者。我们同时还对有无并发症的患者术中液体管理进行比较。

　　采用未调整和调整的回归分析来评估术后并发症的优势比（OR）和95%置信区间（CIs）。用多元逻辑回归对调整的优势比进行分析。首先，我们将术中液体平衡组和先验确定的可能混杂因素以强迫进入法纳入模型（模型1），这些混杂因素包括年龄、ASA超过III级、术中出血量和根治性手术（一期切除和重建）。然后，我们以术中每小时液体平衡总量作为连续变量（模型2）替代高液平衡组进行多元逻辑回归分析。根据几项以往的研究，我们将术中液体平衡作为术中液体管理最相关的信息。此外，我们还选择了其它的协变量进行研究，包括患者术前身体状况（年龄、ASA 超过III级）、手术的严重程度（术中失血、根治性手术）等众所周知的术后并发症高危因素。我们使用Hosmer Lemeshow拟合优度检验来检验多元变量模型是否与数据拟合。通过计算方差膨胀因子来评估共线性。P值（双侧）小于0.05被视为有统计学意义。数据分析软件为JMP12(SAS Institute, Cary, NC, USA) 和EZR (Version 1.36, Saitama Medical Center, Jichi Medical University, Saitama, Japan) 。

　　事后分析

　　为了进一步减少术后后期发生的麻醉相关并发症对结果的影响，我们将早期并发症定义为术后7日以内发生的并发症。这个时间窗可能会将并发症限制在与麻醉相关的情况下。以上分析均用于早期并发症。术中液体管理可能与术后AKI有关；因此，我们关注队列中AKI的发生率。术后7日内血清肌酐随访数据来自电子病史。根据血肌酐值，采用广泛使用的KDIGO（Kidney Disease Improving Global Outcomes）诊断分级标准对AKI进行确诊。

　　结果

　　研究人群

　　研究时间内一共有136例接受俯卧位胸腔镜下食道切除术的患者，其中1例因数据缺失被排除。其中男性患者124例（92%），中位年龄65岁（四分位范围[IQR]62-71岁），75例（56%）接受了术前化疗和放疗。大部分患者（85%）是ASA I至II级。共有130例患者置入硬膜外导管。手术时间中值为653分钟（IQR 595-731分钟）。术中予晶体液的中值为5100ml（IQR 4198-6000ml），使用羟乙基淀粉的中值为500ml（IQR 500-1000ml）。34例（25%）患者输注白蛋白，12例（9%）患者输注红细胞。术中失血量是230ml（IQR110-380ml）。术中正液平衡量是4311ml（IQR 3455-5310ml）。

　　主要指标

　　一共有43例患者（32%）在住院期间出现了内科并发症，其中3例出现2种内科并发症。内科并发症包括了心律失常12例（9%），深静脉或其它血栓20例（15%），肺部感染13例（10%），还有其它并发症，包括1例（1%）需要替代治疗的AKI（Table 1）。13例患者（10%）出现外科并发症，包括吻合口瘘、胃坏死、乳糜瘘、需要引流的胸腔积液和喉返神经麻痹。

　　高、低液平衡患者的比较

　　表2（Table 2）显示高、低液平衡患者的比较结果。除ASA分级外，人口统计学特征无显著差异。高液平衡的患者术中输注的晶体液量中值为5898ml（IQR 5370-6893），失血量为243ml（IQR 133-403），低液平衡组的患者术中输注的晶体液量中值为4250ml（IQR 3600-4800），失血量为190ml（IQR 60-340），两组间存在显著差异（p=0.03）。高液平衡组的患者更多地使用了白蛋白（37% vs 13%，p＜0.01）。两组患者羟乙基淀粉输注量无显著差异。与低液平衡组相比，高液平衡组患者的并发症更高（46% vs. 18%，p＜0.001）。两组患者在ICU的时间、住院时间、机械通气时间、升压药和正性肌力药物使用均无差异。

　　有无并发症患者之间的比较

　　表3（Table 3）显示有无并发症患者之间的比较情况。两组患者人口统计学特征无显著差异。

　　在术中液体管理方面，有并发症的患者比无并发症患者晶体液输注量中值更大（5760ml [IQR 4400-6300ml] vs. 4875ml [IQR 4030-5714]，p=0.02）。但是，两组患者的羟乙基淀粉输注量无显著差异。尽管两组患者白蛋白（33% vs. 22%，p=0.18）使用和输注红细胞（12% vs. 8%，p=0.44）的比例之间统计学差异不显著，但有并发症组仍较无并发症组更高。此外，两组患者的失血量、尿量、手术时间无显著统计学差异。

　　有并发症患者在术中的液平衡中值更大（4715ml [IQR 4180-5615ml] vs. 4095ml [IQR 3239-5150]，p＜0.01）。有并发症患者术中每小时液平衡量更高（404ml/h [IQR 352-748ml] vs. 374ml [IQR 305-463]，p=0.08）。

　　有并发症组患者术后ICU滞留时间较无并发症组患者显著延长（6日[IQR 5-8] vs. 6日[IQR 5-6]，p＜0.001）。有并发症患者住院时间更长（22日[IQR 17-30] vs. 20日[IQR 16-24]，p=0.08）。所有两组的患者在1年后均存活。

　　术后并发症的多元逻辑回归分析

　　在对年龄、ASA分级≥III级、失血量、使用根治性手术的因素进行校正后，模型1中高液平衡与术后内科并发症之间存在显著且独立的相关性（校正优势比 5.31，95%CI 2.26-13.6，p＜0.0001）（Table 4）。此外，在模型2中，术中液体平衡总量与术后并发症也具有显著且独立的相关性（校正优势比 1.47，95%CI 1.06-2.10，p=0.02）（Table 4）。

　　事后分析

　　将发生并发症的时间限制为术后7日，结果的总体方向并无改变（通过电子档案补充，补充表Table1-3）。

　　术后的首个7日内，3例（2%）患者通过血肌酐水平被确诊为术后AKI：2例为1期，1例为3期。由于术后KDIGO定义的AKI事件数量较少，未行统计学分析。

　　讨论

　　重要发现

　　本次单中心试验对135例因食道癌行俯卧位下胸腔镜食道切除术的患者进行了回顾性观察研究，以探讨术中液体管理与术后并发症之间的关系。一共有43例（32%）患者出现内科并发症。我们发现术中正液平衡是术后并发症的独立相关因素。

　　与以往研究的关系

　　MIE后术后并发症的发生率

　　既往的研究描述了患者MIE术后的并发症。Tsujimoto等人报导了胸腔镜下食道切除术后内科并发症发生率为9%。他们还报导了最常见的术后内科并发症是肺部感染。Petre等人也报导了俯卧位胸腔镜下食道切除术后并发症，其中发病率最高的是肺部感染，达到15.2%。其它研究报导的胸腔镜下食道切除术后心律失常发病率为13-26%。这与我们观察到较高的术后并发症发生率（32%）结论一致，主要是呼吸和心脏并发症。

　　过量输液和术后并发症

　　输注过量的液体会导致术后并发症或不良预后，如肺切除术后和胃肠肿瘤术后的肺损伤、胰十二指肠切除术后的胰瘘等。同样，对于俯卧位行胸腔镜下食道切除术的食道癌患者，术中液体正平衡与术后并发症增加相关。目前的研究表明，肺部并发症占多数。过量输注液体可导致肺组织血管外液体增加和肺水肿，继而影响氧交换、增加术后呼吸衰竭和肺部感染风险。其它一些器官也会发生间质性水肿，这会导致肠梗阻时间延长、影响伤口愈合。

　　值得注意的是，15%的患者出现深静脉或其它静脉的血栓。在体外和体内环境下，晶体血液稀释均可显著增强高凝状态。在既往一项对60名剖腹手术患者的随机对照研究中，接受液体治疗的患者术后深静脉血栓的发病率明显高于未接受液体治疗的患者（30% vs. 7%）。因此，从理论上讲，术中过多的液体输注会对多个器官产生有害影响。

　　术中限制液体治疗的作用

　　越来越多的研究报导了限制性液体治疗在腹部手术中的益处，可以更快地恢复肠道功能、减少并发症以及缩短住院时间。Olivers等人的研究显示，对经食管裂孔食道切除术，术中输液量较多（＞17.26ml/kg/h）的患者术后并发症显著高于输液量较少（＜17.26ml/kg/h）的患者。近期研究显示，多数患者术中输注液体量（中值9.1ml/kg/h，IQR 7.29-11.1）较之前报导的更低。因此在MIE手术期间，更加严格限制的液体管理策略可能是可行而有益的。

　　临床意义

　　我们发现，对于胸腔镜下俯卧位行食道切除术的食道癌患者，麻醉中的高液平衡与术后并发症增加相关。这些发现是重要的，因为GDFT策略优化了术中液体管理，减少了择期大手术患者术后的并发症。鉴于MIE在过去的十年中得到了广泛应用，我们的研究结果提示进一步试验的必要性，用以评估GDFT对俯卧位胸腔镜下食道切除术患者的安全性和可行性。

　　此外，大多数液体管理策略使用每搏输出量变异率（SVV）和脉搏压力变异率（PPV）这样的血流动力学参数来监测患者对液体容量的反应性。但是，在俯卧位胸腔镜手术或单肺通气CO2气胸等特殊情况下，这些参数的意义仍未被验证。因此，今后的研究还需关注这些液体容量反应性血流动力学参数的预测效度。

　　优势和局限性

　　据我们所知，这是首个探讨食管癌患者俯卧位行胸腔镜食道切除术中液体管理与术后并发症的研究。

　　但是，本研究也有几处局限性。首先，这是一个单中心回顾性研究，结果可能不具普遍性。应在其他医院进行类似的研究来验证或反驳我们的发现。但是，我们是发达国家的一所手术量较大的食道手术中心，这提示我们结论具有一定的外部效度。我们术后并发症发生率与文献报导的数值相似的事实也支持了这一观点。其次，尽管数据具有统计学意义，但术中液体平衡组间差异可能不会以临床相关方式影响术后并发症发生。这只是用来评估进一步研究和试验的必要性和可行性的初步研究。因此，目前的研究为发展微创食道切除术术中液体管理迈出了第一步。第三，使用血清肌酐水平而非尿量来对术后AKI进行事后分析。另外，KDIGO界定的AKI数量过少，无法行统计学分析。第四，未评估癌症分级与术后并发症之间的关系。第五，由于既往缺乏对俯卧位胸腔镜食道切除术患者液体管理的研究，我们无法确定所需的样本量。最后，尽管事件的数量是43，我们的回归分析包括5个自变量。这说明多元逻辑回归模型中的自变量超过了允许的数量。因此必须谨慎地解释这些结果。而Hosmer-Lemeshow拟合优度监测显示了一个令人满意的拟合水平，且本研究的方差膨胀银子得分均小于2.0，这表明多重共线性并未造成影响。结论对于俯卧位行胸腔镜下食道切除术的患者，术中更大的液体正平衡与更高的内科并发症发生率独立相关。优化术中液体管理可降低胸腔镜食道切除术后并发症的风险。我们的发现为进一步研究提供了依据。

　　Table 1 Postoperative medical complications (extended Clavien-Dindo classification ≥ II)

　　a Pneumonia: patients who received medical management (such as antibiotics); bronchoscopic aspiration; tracheal puncture; tracheostomy under general anesthesia, sedation, or mechanical ventilation; or mechanical ventilation indicated

　　b Cardiac arrhythmia: patients who received medical management (such as antiarrhythmic drugs) or medical intervention (such as catheter ablation or synchronized cardioversion) under local anesthesia. Patients only included those who acquired arrhythmias after surgery and did not include those who received antiarrhythmic drugs before operation

　　c Thrombosis: patients who received medical management (such as anticoagulants) and presented with thrombosis indicated by a contrast-enhanced computerized tomography scan on postoperative day 3

　　d Others: acute kidney injury that required continuous renal replacement therapy

　　Table 2 Comparison of higher fluid balance group and lower fluid balance group

　　Data are presented as median [interquartile range] or n (%)

　　Higher fluid balance was defined as receiving higher than the median fluid balance (4311 ml)

　　BMI body mass index, ASA-PS American Society of Anesthesiologist Physical Status classification, FVC forced vital capacity, FEV1.0 forced expiratory volume in 1 s, ICU intensive care unit, SOFA Sequential Organ Failure Assessment score

　　a Patients who only received crystalloid during the surgery

　　b Acute kidney injury that required continuous renal replacement therapy

　　c Postoperative complications in the first 7 days after surgery

　　Table 3 Comparison of complication and non-complication groups

　　Data are presented as median [interquartile range] or n (%)

　　a Patients who only received crystalloid during the surgery

　　Table 4 Unadjusted and adjusted odds ratios and 95% confidence intervals for postoperative complications

　　Total amount of intraoperative fluid balance was calculated as: [(total amount of fluid administration (ml) + transfusion (ml)) ? (total amount of blood loss (ml) + urine output (ml))]/100/operative time (h)

　　Higher fluid balance was defined as receiving higher than the median fluid balance (4311 ml)

　　Blood loss was calculated as: total amount of blood loss (ml)/operative time (h)

　　CI confidence interval, ASA-PS American Society of Anesthesiologist Physical Status classification

　　a Hosmer and Lemeshow goodness-of-fit p value = 0.82 The maximum variance inflation factor was 1.20

　　b Hosmer and Lemeshow goodness-of-fit p value = 0.11. The maximum variance inflation factor was 1.17点评近年来，随着加速外科康复（ERAS）的理念逐渐被推广，针对不同患者、不同手术以及不同的围术期管理模式，怎样制定麻醉期间个体化的液体输注管理方案也成为了研究的热点之一。无论是限制性液体管理模式还是非限制性液体管理模式，其宗旨均为调整患者麻醉期间容量状态并使之与心排量、血管床张力相匹配，以达到改善组织灌注及氧合、保护各脏器功能的目的，进而将与手术相关的各种扰乱给患者带来的不良影响减到最低，才能实现ERAS的理念。本文所介绍的研究是针对微创食道手术患者进行的。食道肿瘤患者术前可能因疾病因素而出现低营养状态、内环境紊乱、有效循环血容量相对不足等特殊状况，部分患者可能因吞咽困难需较长时间的禁食禁水甚至是胃肠减压，以上种种因素导致了该类患者在麻醉前的状态有别于其他患者。在麻醉施行过程中，及时充分地将术前的各种缺失量补足并纠正好已存在的水、电解质平衡紊乱是必要的。但如何判断当前的容量状态是否足够并调整液体输注速度，需要根据患者血流动力学指标、血气分析、SpO2波形（末梢循环）、尿量等术中监测指标，结合手术进程、有无凝血功能异常等多因素综合判断。就像本文作者所言，目前的研究只是开始了第一步，今后仍需要更多的研究与交流才能不断地优化液体输注管理方案。周珊珊、周阳宁编译董榕审校

　　参考文献：Hikasa Y , Suzuki S , Mihara Y , et al. Intraoperative fluid therapy and postoperative complications during minimally invasive esophagectomy for esophageal cancer: a single-center retrospective study[J]. Journal of Anesthesia, 2020.

　　（仅供医学专业人士参考）

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