Nature子刊最新综述：靶向转移性癌症。刷新你对肿瘤的认识！
尽管取得了这些进展，但包括胰腺癌、肝癌、子宫癌和肉瘤在内的几种癌症的死亡率都停滞不前或上升，绝大多数任何类型的复发或新发转移癌患者在确诊后5年内仍会死亡。因此，治疗转移仍然是一个巨大的挑战。
基础肿瘤学和临床肿瘤学的进步是进一步提高转移性癌症治疗水平的关键。在过去的二十年里，肿瘤生物学家和临床研究人员之间进行了前所未有的合作。技术进步使得快速积累包含疾病进展和药物反应信息的肿瘤基因组数据成为可能。有越来越多的临床试验包含了大量的实时生物样本收集和患者特异模型的产生，包括治疗前、治疗期间和耐药性发展后患者来源的移植瘤和类器官。创新性的试验设计（例如篮子、雨伞和平台试验）缩短了将药物带入临床所需的时间。
这些方法使研究人员能够灵活地识别治疗反应的生物标记物，在体外模型中验证耐药性机制，并开发下一代药物。从这个过程中所得到的丰富的数据集产生了关于转移的潜在机制的假设，然后可以在功能实验中进行测试。因此，临床前研究和临床后研究之间的相互作用促进了对转移生物学的理解，促成了新治疗方法的开发。目前的研究目标是开发新的治疗方法靶向转移的休眠阶段中转移播种、休眠和微转移生长的单一（singular）生物学特征，并提高现有治疗方法对显性转移的疗效。在这里，我们将重点介绍一些最新的生物学见解，以及这些进展如何指向新的治疗机会，以改善癌症患者的预后。
1 . 肿瘤内异质性的来源
癌细胞群体的异质性不仅源于肿瘤内基因组的不稳定性和遗传变异，还源于恶性前体细胞具有多种表型变异的能力。干细胞样恶性前体细胞有能力流畅地（fluidly）采用不同的表型状态，以响应细胞的内在发育程序和外部基质信号。这种被称为表型可塑性的特性使癌细胞能够适应特定的微环境，克服转移障碍并抵抗治疗。表型可塑性加剧了基因组多样性癌细胞群体的异质性。癌细胞群体异质性的变化可能反过来影响肿瘤间质的组成，从而影响出现有转移复发倾向的癌细胞。
2. 促肿瘤转移基因
结合了转移实验模型和患者的肿瘤基因表达数据的研究，已经确定了在癌细胞中表达可促进小鼠模型转移并与临床复发相关的基因。目前已发现很多基因有助于癌细胞的扩散，如侵袭、循环、外渗、抵抗基质和代谢应激、转移生态位的形成、器官特异性基质成分的共同选择以及其他促转移的功能。其中一些基因由原发肿瘤中的癌细胞表达，一旦扩散到特定器官，便启动细胞的转移。当播散性癌细胞适应特定的宿主组织环境时，其他促转移的基因发生明显表达。促转移的基因是抗转移治疗的候选靶点，其中几个也是正在进行临床试验的对象。
3. 驱动转移的突变（Metastasis-driving mutations）
很多研究利用大型癌症基因组学数据集来识别有利于转移的突变。这项研究的指导原则是，肿瘤的恶性细胞群体在选择性压力下发生进化，以抵抗肿瘤进展的压力获得生存。原发癌和转移癌的突变模式和总体突变负荷基本一致，这一发现在对大肠癌、非小细胞肺癌、胰腺癌和肾癌等大队列的比较中得到证明。
尽管离散的亚克隆基因改变表明某些克隆具有顺序优势。癌症基因组学研究发现很少有复发转移相关突变，复发突变可能与转移性疾病的特定治疗耐药有关，而不是转移性级联进展的介质本身。在侵袭性肿瘤中，调节DNA甲基化和染色质修饰的基因经常发生突变，临床和实验性转移的研究表明获得性表观遗传和转录改变是转移的关键驱动因素。表观遗传水平的改变可能有利于肿瘤传播和器官定植的表型。
4. 肿瘤转移和肿瘤干细胞
肿瘤转移可能由肿瘤转移起始细胞（MICs）驱动的这一概念植根于干细胞生物学。肿瘤干细胞（CSC）假说认为，只有某些细胞才具有启动和增殖（propagate）肿瘤的能力。对白血病、肠癌和其他癌症的研究表明，肿瘤起始CSCs一些具有获得性致癌突变的稳态干细胞。原则上，CSCs可以通过激活一组额外的促转移的基因而直接成为MICs，同时保持其原有的干细胞表型。
事实上，转移性病变经常和原发肿瘤的组织学很相似，因此其分化轨迹也是如此。然而，来自结直肠癌（CRC）研究的实验证据表明，MICs的表型与CSCs不同，更类似于再生祖细胞，而不是稳态干细胞。
5. 转移与表型可塑性
MIC具有明显的表型可塑性，并经历了动态的表型变化（图2）。例如，在大肠癌中，对肠道干细胞增殖至关重要的WNT信号通路过度激活的突变会将肠道LGR5+细胞转变为肿瘤起始CSCs（关于WNT信号通路，我们有在《》的综述里详细介绍）。虽然肿瘤是由LGR5+细胞启动的，但在小鼠模型中，从原发肿瘤侵袭前沿扩散、在血液中循环和种植到肝转移的细胞主要是LGR5阴性细胞。一旦在肝脏中建立，一些增殖的转移细胞会在继续建立大转移集落的过程中重新获得LGR5的表达。
关于可塑性在转移中的作用的研究来自对表达L1CAM的MIC研究，L1CAM是一种细胞粘附分子，其在原发肿瘤中的表达与许多癌症类型的不良预后有关。L1CAM在损伤后由肠道祖细胞表达，是上皮再生所必需的。在浸润性肿瘤中，上皮结构的解离会诱导恶性前体细胞产生有高度可塑性的再生表型，使其具有迁移、逃避失巢凋亡和L1CAM依赖的生长再启动的能力。在来自大肠癌、肺癌、乳腺癌和肾癌的转移细胞中，L1CAM的表达介导了在脑、肺、肝和骨髓中转移性生长的启动，因此，L1CAM阳性的MICs具有再生祖细胞（progenitors）的表型，这些细胞在上皮完整性破坏后出现，并推动肿瘤作为转移瘤的远处再生（图2）。
6.上皮间充质转化
另一个与转移相关的表型可塑性过程是上皮-间充质转化（EMT），在EMT过程中，上皮细胞失去极性和细胞间粘附，迁移并侵入基质生成组织。EMT发生在原肠形成、其他一些发育事件和伤口愈合过程中，它经常涉及间质和上皮端点之间的“部分EMT”状态的连续体。具有EMT特征的细胞存在于肿瘤的侵袭前沿，EMT使癌细胞能够迁移、侵袭和转移扩散（图1）。在转移部位，癌细胞经历间充质-上皮转化（MET）这一反向过程，作为开始转移生长的一个步骤。EMT是由上皮基因的SNAIL和ZEB转录抑制因子驱动的。TGF-β与其他通路，特别是RAS-MAPK信号通路协同作用，是子宫内膜上皮细胞转化的有效诱导因子。
这些关于再生祖细胞及其表型可塑性的研究揭示了一个多阶段的过程，反映了在肿瘤转移中再次发生的上皮修复（图2）。这种谱系（lineage）可塑性通常在侵袭性很强的终末期转移性肿瘤中被发现，并与对标准的组织谱系特异性治疗的抵抗有关。因此，了解可塑性的机制和功能对于提高癌症治疗水平至关重要。
7. 循环肿瘤细胞
癌细胞通过侵入血管和淋巴管从肿瘤中扩散出去（图1）。皮肤黑色素瘤细胞也可以通过在淋巴管的腔面上迁移而分散，这种现象被称为血管外迁移转移。沿神经迁移的癌细胞发生神经周侵袭也已有文献记载，然而，血源性扩散被认为是转移到远处器官的主要形式。血液循环中的癌细胞，被称为循环肿瘤细胞（CTCs），是目前研究的热点之一。CTC表达祖细胞和EMT标记，表明这些细胞已经准备好作为转移性肿瘤生长。
对CTC的研究为研究正在进行种子转移的癌细胞的生物学特征提供了一个独特的窗口。CTC在循环中的半衰期很短，在切除原发肿瘤后基本消失。绝大多数的CTC都被消除了，永远不会形成转移。一些CTC在原发肿瘤消除后仍持续存在或再次出现可能反映了活动性转移灶的存在。因此，治疗仍然需要靶向那些已经在远处器官中定植的转移细胞。
在未经治疗的局部疾病患者中检测到CTC可能有助于识别亚临床转移的患者，潜在地避免了对这些患者进行不太可能治愈或更积极的侵入性手术治疗。特定的分子特征可以识别具有更大最终转移复发倾向的CTC，因此可以作为临床相关的生物标志物。在这一点上，值得注意的是，癌细胞既可以单独流动，也可以成簇流动，在实验模型中，CTC簇具有更好的播种转移能力。CTC簇富集了可表示干细胞状态的基因组甲基化模式。干细胞样癌细胞种植转移是因为形成了簇，还是因为它们是干样才形成簇和种植转移，这一点还有待确定。
虽然目前CTC检测分析的灵敏度仍然有限，但CTC和肿瘤细胞游离DNA（cfDNA）检测技术的改进使早期检测成为可能，并有可能指导转移性复发的早期治疗。相比之下，已确诊的转移性疾病患者的CTC和cfDNA负荷通常比目前的检测方法容易检测到的高，这有助于对治疗反应和耐药肿瘤亚克隆的出现进行连续的非侵入性“液体活检”监测。重要的是，与单个肿瘤的组织活检不同，液体活检整合了来自多个空间离散的转移肿瘤的信息，可捕捉到肿瘤间的异质性，并最大限度地增加了检测到亚克隆耐药相关突变的机会。
8. 保护性休眠
在许多癌症中，手术切除原发肿瘤之后几个月到几年的时间里，没有发现疾病存在的临床证据，但最终仍伴随着隐匿性转移的侵袭性生长（图1）。在原发肿瘤切除前扩散的MIC可以保持处于潜伏期，在休眠和增殖状态之间保持动态波动，直到条件允许这些细胞逃避免疫系统的清除，并随着转移性爆发而生长。人们认为这其中有两种机制：
一种是细胞休眠，即播散性癌细胞进入增殖静止期但不能形成集落；
另一种是肿瘤块（mass）休眠，即肿瘤生长由于不能激活血管生成或与宿主基质所施加的其他约束处于平衡状态而受到限制。
在转移小鼠模型中，播散性癌细胞通常位于毛细血管附近，在那里它们进入生长停滞。TGF-β是一种强有力的上皮祖细胞生长抑制因子，存在于血管周围，可抑制播散性癌细胞的生长。虽然转移性休眠通常归因于基质生长抑制信号对MICs的影响，MICs也可以主动抑制局部促生长信号以进入静止状态，从而保护MICs免受免疫监视。免疫系统与转移性休眠的相关性可以从免疫抑制的器官接受者在移植了被认为已治愈黑色素瘤的捐赠者的器官后发生转移的案例中清楚地看到。
9. 建立生态位
正常的成体干细胞依赖于平衡其增殖、自我更新和分化的信号。这些信号是通过与邻近细胞、细胞外基质和扩散因子的接触来提供的，这些因素共同形成了被称为“干细胞生态位”的局部组织结构或成分。播散性转移细胞的存活、静止和爆发同样依赖于基质信号、细胞接触、细胞外基质和代谢信号，统称为转移生态位。MIC和它们的生态位之间的相互作用是双向的，癌细胞衍生的因子使宿主组织更有利于MIC的存活。
播散性癌细胞最初在宿主组织中是受排斥的（unwelcome）。组织中驻留的巨噬细胞和自然杀伤（NK）细胞是抵御播散性癌细胞的重要防线。此外，骨髓来源的免疫细胞和外周免疫细胞被招募到新种植的转移瘤中。在实验模型中，T细胞和NK细胞的耗尽会增加转移。与实验观察一致的是，在大肠癌患者中，用“immunoscore”测量的肿瘤淋巴细胞浸润与转移大小呈负相关。非免疫细胞，如大脑中的星形胶质细胞，也可介导对浸润性癌细胞的杀伤。
然而，这些抗转移防御的介质（mediators）最终可能会被MICs选来提供一个支持性的生态位环境。最近的研究工作发现，能够支持转移性肿瘤生长的基质细胞类型数目正在迅速增加，这些细胞可能会成为治疗干预的潜在靶点：包括骨转移中的成骨细胞和破骨细胞；肺转移中的单核细胞、中性粒细胞和正常上皮细胞；脑转移中的星形胶质细胞、小胶质细胞和神经元；以及多部位的内皮细胞。转移生态位的组成可能因定植步骤的不同而不同，从调节MIC休眠的生态位到支持侵袭性转移生长的生态位。
对转移性疾病小鼠模型的研究表明，从原发肿瘤释放到血液循环中的因子可以启动远处器官，使其支持癌细胞的生长，从而创造出一个“转移前生态位”。许多肿瘤衍生因子可在这一背景下显示出活性，包括由肿瘤以包装于各种细胞外囊泡或可溶性形式释放的趋化因子、细胞因子和激素。原发肿瘤切除数年后，肿瘤来源的细胞因子如何影响转移性复发仍不清楚。虽然这些数据很耐人寻味，但目前仍缺乏关于生态位启动因子的针对性临床证据。
对转移生物学知识的不断增长为改善癌症患者的临床结局提供了机会。辨别微转移和大转移之间的生物学差异，靶向转移癌细胞的脆弱性/漏洞（vulnerabilities），利用转移肿瘤微环境的特性，可为目前和未来的转移治疗提供基础。
1. 大转移和微转移的治疗发展
有明显转移性疾病的患者多数为IV期癌症，或在原发灶切除后出现远处复发。可以通过横断面成像可以发现这些患者至少有1?立方厘米大小的转移。这种明显的转移可以通过系统治疗从而在临床上得到控制，但通常是不治之症。患者接受系统治疗的另一种情况是早期癌症，这种癌症没有明显的转移，但假定存在微转移。治疗可以在手术前（新辅助治疗）或手术后（辅助治疗）进行，并适用于高危的早期癌症，即可见肿瘤定位于起始器官，可以通过手术完全切除。在大多数癌症中，辅助和/或新辅助治疗大大降低了复发率，延长了部分II或III期癌症患者的总生存期，证明了消除已扩散的肿瘤细胞或它们启动转移的能力的可行性。
在早期癌症的病例中，原发肿瘤已通过手术完全切除，但患者后来仍因大转移疾病复发，患者在切除肿瘤之前，就肯定已经在远处器官中藏匿了播散的癌细胞。虽然靶向在循环中的肿瘤侵袭和存活的早期步骤在我们看来不太可能有效地预防或治疗转移，但靶向微转移的细胞可以防止转移。然而，大多数的治疗工作都集中在了转移级联的最后一步：远处器官的定植。
新药通常首先在晚期、已发生耐药的转移性疾病患者中进行临床试验评估，主要是因为这些患者已经没有了有效的标准治疗方法。这为在这些患者身上测试未经试验的新制剂提供了伦理依据。其次，考虑到晚期转移性疾病的快速发展，治疗的有效性可以在相对较短的几个月时间内进行评估。只有当药物被证明能有效控制晚期转移性疾病时，它们才可能在那些还有其他标准治疗选择的患者身上进行测试。
首先是对新诊断的转移性疾病患者进行治疗，然后才是在辅助/新辅助治疗条件下，在进行手术切除的患者中，用在那些由于先前存在微转移癌细胞增殖而仍面临以后有大转移性复发风险的一部分患者身上。由于许多疾病早期的患者只需手术就能治愈，可能不需要抗转移治疗，因此测试一种可能具有未知和潜在终身副作用的新药的门槛非常高。此外，进行辅助/新辅助研究的成本和管理负担比在晚期转移治疗中要大得多，因为需要对大量患者进行数年的随访才能确定治疗效果。
到目前为止，还没有药物被批准专门用于辅助治疗，但大转移疾病的情况就不是这样，尽管一些针对休眠的辅助治疗试验也正在进行中。事实上，有几种已被证明对治疗大转移有生存获益的药物在抗微转移的辅助治疗中却没有显示出益处。在结肠癌、乳腺癌和非小细胞肺癌（NSCLC）中，只有三分之一被批准用于治疗大转移癌症的药物可在没有明显转移的情况下被批准用于围手术期治疗。虽然这种降比（attrition）可能是由于试验样本量不足或通路抑制深度不足所致，但也可能是由于辅助治疗中的休眠和惰性微转移与生长中的、放射学上明显的大转移在生物学上存在内在差异。
大多数评估新治疗方法的临床前研究其目的是在动物模型中防止转移或减缓肿瘤生长，而不是将大肿瘤缩小。因此，旨在控制微转移的临床前研究和评估大转移缩小的首例人类临床研究之间存在脱节。这种脱节可能解释了为什么几种在临床前研究中显示出有希望控制微转移肿瘤生长的药物在人类临床试验中却未能实现缩小大转移肿瘤。作为推论，实际有可能控制微转移的药物反而无法到达可能从中受益最大的患者手中。
2. 靶向转移性癌细胞
微转移和大转移疾病目前都有三种全身治疗方法：化疗、靶向治疗和免疫治疗，也有时是联合治疗。虽然细胞毒性药物的化疗仍然是治疗转移的主要治疗方法，目前仍是许多癌症亚型的唯一选择，但靶向肿瘤驱动癌蛋白或“靶向治疗”的药物正在改善许多癌症病人的结局（图3）。然而，突变特异性治疗可以引起戏剧性的肿瘤反应，但这些反应往往是短暂的，而且这些治疗方法往往又会筛选出携带耐药突变或者绕过靶向通路和分泌体的肿瘤亚克隆扩增。
基于患者生物样本的研究也正在揭示耐药机制，并提出改善途径。例如，在NSCLC中，抗表皮生长因子受体（EGFR）突变体激活的第一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）吉非替尼和厄洛替尼可以提高发生转移患者的总体存活率，但在辅助治疗的条件下则并不能。相比之下，靶向EGFR T790M耐药突变体的第三代TKI osimertinib则提高了转移和辅助治疗条件下的总存活率，这一结果强调了改进正在研发的药物以在疾病过程中更早、更有效地攻击携带抗药性突变亚克隆的必要性。
克服耐药性的其他策略包括联合或顺序治疗来靶向耐药通路，通常用合成致死的原则来指导筛选。在这些通路中，癌细胞可能通过依赖于互补信号通路的活性来补偿单个信号通路的遗传性或药物性抑制。因此，同时靶向这两条通路可能会选择性地杀死癌细胞，而不会对不依赖第二条通路的正常细胞产生影响。目前已成功的合成致死方法包括使用PARP抑制剂治疗有DNA损伤修复缺陷的肿瘤，用CDK4 / 6抑制剂和雌激素受体拮抗剂治疗激素受体阳性的乳腺癌。这几种研究方法旨在将更高剂量的生物活性药物更特异地输送到肿瘤中，同时降低在正常细胞中抑制相同通路所造成的毒性，从而最大化治疗窗口（杀死癌细胞所需药物剂量与杀死正常细胞所需剂量之间的差异），例如通过使用抗体-药物结合物、纳米颗粒输送系统或双特异性抗体。
3. 靶向转移微环境
1889年，Stephen Paget将转移描述为一粒丰厚的（fertile）“种子”降落在一片易于接受的“土壤”上。虽然癌症治疗历来侧重于肿瘤细胞的内在属性，但免疫疗法的出现强调了肿瘤微环境在控制转移方面的重要性（图3）。肿瘤新生血管是肿瘤微环境的早期治疗靶点，事实上，抗血管内皮生长因子（VEGF）TKIs和抗VEGF抗体贝伐单抗已经在几种肿瘤的转移治疗中显示出了疗效。相反，在肾癌和大肠癌中，VEGF靶向治疗在辅助治疗中无效，这与没有激活血管生成来促进增殖的隐匿性微转移是一致的。
在过去的几十年里，人们以免疫检查点抑制（ICI）的形式见证了转移性肿瘤治疗方式的革命。基于以上讨论的原因，到目前为止，大多数免疫治疗的临床试验都是在已对标准治疗产生抵抗力的大转移癌症患者身上进行的。与其他治疗转移性癌症的药物不同，阻断CTLA-4和PD-1受体-配体相互作用的抗体可以诱导长期、持久的反应，包括在一些患者身上肿瘤的完全消退（图3）。
目前，只有部分癌症患者能从ICI中受益，包括转移性黑色素瘤和肺癌、膀胱癌或肾癌以及有错配修复缺陷的癌症患者。可对ICI有反应的转移癌类型具有较高的肿瘤突变负荷，从而产生更多的突变肽段，这些突变肽段被加工后会被显露在肿瘤细胞表面的主要组织相容性复合体（MHC）I类分子上，并被免疫系统识别为外来的新抗原。
为了进一步了解为什么会有不同的反应，研究人员正在应用不同的技术，包括单细胞mRNA测序、空间转录和流式细胞术的方法，以深入了解免疫细胞识别肿瘤细胞以及免疫细胞启动和浸润的机制。目的是利用这些信息诱导产生更有效的抗肿瘤ICI反应。靶向免疫细胞、癌细胞和转移肿瘤微环境的其他成分之间的免疫抑制串扰（cross-talk）的策略可能会产生特别的益处（图3）。最近多激酶抑制剂联合ICI治疗那些免疫反应不佳的转移性癌症病人所获得的成功也说明了这一方法的前景。
已建立的对大转移的免疫治疗原则在多大程度上适用于微转移？在完全切除的III期和IV期疾病患者中，采用ICI作为辅助治疗的黑色素瘤病人可实现大转移的无复发生存，在某些情况下，总体存活率优于安慰剂对照组。考虑到这些黑色素瘤患者的无复发生存期通常较短（<2年），黑色素瘤微转移可能会迅速增殖，这些微转移瘤太小了，在对这些患者进行手术时，目前所采用的影像技术仍检测不到。黑色素瘤患者从切除原发肿瘤到最终发现大转移，这期间有较长的时间延迟，可能存在具有不同生物学特征的微转移，可能更容易进入休眠状态，或者使用不同的免疫逃避机制。正在进行的临床研究将确定除黑色素瘤以外，ICI治疗在那些可手术切除的肿瘤中，对微转移的有效程度。
有趣的是，在三阴性乳腺癌的同系（syngeneic）小鼠模型中，与原发肿瘤切除后给予辅助性ICI治疗相比，在原发肿瘤仍然存在并在ICI治疗后才手术切除的情况下，新辅助抗PD-1和抗CD137治疗增加了肿瘤特异性T细胞的增殖，增强了根除微转移的效果，并延长了生存期。在黑色素瘤或非小细胞肺癌患者中，与辅助治疗相比，早期新辅助ICI试验的结果显示，T细胞增殖增加，与抗原呈递增加相关的BATF3+树突状细胞signature增强，T细胞谱系更广，原发肿瘤反应良好，尽管生存数据尚不成熟。对这些数据的一种解释是，在新辅助的检查点治疗期间，来自原发肿瘤的新抗原可能有助于启动免疫系统推动对共享了这些新抗原的远处微转移瘤产生更强大的免疫反应。一旦肿瘤被手术切除，这种免疫启动效应可能会减弱，因为当实施ICI治疗时，残留的肿瘤细胞更少，因此新抗原也更少。为了利用肿瘤新抗原的免疫启动效应来促进抗转移免疫反应，几个研究小组正在尝试使用新抗原肽为患者接种疫苗，这些新抗原肽要么是患者特有的，要么是基于许多患者共有的突变。
4. 治疗器官特异性转移
虽然大多数抗转移药物都是全身性药物，但也有机会通过靶向器官特异性的转移介质来显著改善患者的预后。有些癌症转移到某单个部位后，其在患者的余生中只在该器官中存在，或者在很长一段时间后才扩散到其他器官。这种表型提供了通过局部治疗来提高存活率的机会。
大肠癌转移到肝脏就是个典型的例子。所有流出肠道的血液首先通过肝门静脉流入肝脏。这种解剖学上的限制意味着，绝大多数从肠癌扩散出来的CTC必须首先穿过肝窦，在那里它们被困住，启动转移的频率也远远高于其他部位，如肺或骨。手术切除小体积的结直肠癌肝转移是一个既定的治疗标准，其中大约20%的患者是可治愈的。肝转移导向（Liver metastasis-directed）治疗越来越多地被使用，包括肝动脉灌注化疗、射频消融和栓塞。除了结直肠癌肝转移外，最近的2期随机研究表明，在手术切除原发肿瘤后，那些接受了巩固放疗以杀死肿瘤床（bed）上残留癌细胞的患者的总存活率有所提高。
骨骼通常是荷尔蒙驱动的乳腺癌和前列腺癌的早期转移部位，有时甚至是唯一的转移部位。α发射体镭-223可选择性地与骨转换（bone turnover）增加的区域结合，提高了骨转移性前列腺癌患者的总体存活率。在靶向宿主器官特异性基质成分方面也有希望（图3）。在辅助治疗下，对数千名妇女进行的荟萃分析显示，双膦酸盐（bisphosphonates）可抑制破骨细胞介导的骨吸收，总体生存获益很小，但在统计学上有显著意义。
器官特异性治疗的另一个例子是大脑，它通常是转移复发的最后一个部位。因为占位性病变在颅骨这个物理受限的空间中会导致快速死亡，在这里，任何疾病的控制都可以提高终末期癌症患者的存活率。的确，预防性的颅骨照射提高了总体存活率，是小细胞肺癌辅助治疗的标准治疗的一部分，因为小细胞肺癌总是转移到大脑。除了大脑，其他被组织屏障与循环隔开或具有免疫抑制微环境的转移部位还包括软脑膜间隙和腹膜腔。在这些独特的微环境中，提高对转移机制的理解并靶向它们，可能会改善那些扩散到这些具有临床挑战性部位的癌症的预后。
1. 靶向肿瘤可塑性
对癌症机制的基础研究，以及将单细胞RNA测序等新技术应用于临床标本的探索，正在更充分地揭示靶向高度可塑性和异质性癌症的复杂性。与此同时，免疫疗法的治疗潜力和机制驱动的靶向疗法方面不断完善的稳步进展，都正在推动取得更多进步。肿瘤细胞可塑性的存在提示了许多治疗耐药的途径；然而，多种癌症类型的MIC都具有保守的再生表型。识别这种状态的关键分子决定因素，如L1CAM40和CD36，可能会产生更好的治疗靶点（图3）。
使用转录和表观遗传方法定义可塑性机制可以实现对再生通路的调控，例如，通过阻止使MIC具有适应性的表型转换，或者通过触发MIC向免疫敏感状态的转换。由于谱系可塑性而产生的新表型，如神经内分泌分化，可以那些用靶向新细胞状态的药物先发制人。使用DNA甲基化或组蛋白修饰酶的选择性抑制剂靶向染色质重塑可能是一种特别有益的治疗方法，可以限制可塑性或加强再生祖细胞状态的终末分化。
2. 靶向转移性休眠
改进后的小鼠转移模型和患者的快速尸检程序使人们能够对休眠MICs的维持和生长产生新的认识。免疫系统在维持肿瘤休眠中的作用越来越受到重视。预计在未来几年，正在进行的新辅助ICI研究结果将为这种疗法能消除微转移的程度提供有价值的见解，识别新的反应生物标记物以及对感兴趣的分子和细胞类型进行机制探索。除了免疫治疗的方法，从小鼠转移模型中得到的机制信息可以被用来抑制静止期MIC的再唤醒或加速它们的消除。确定患者的MICs，特别是非周期细胞，是否有不同的免疫逃避机制，对于设计用于消除此类细胞的策略至关重要。
虽然缺乏针对隐匿性微转移的特异性治疗，但也很明显的是，大量患者在辅助治疗中过度使用药物，而这些药物在预防转移复发方面无效或没有必要，但会造成终身毒性。在常见癌症中所进行的大型随机临床试验，包括乳腺癌的TAILORx和结直肠癌的IDEA，已经证明在许多患者中可以安全地削减辅助治疗。一些计划中的和正在进行的辅助研究正在探索新的生物标记物，特别是循环肿瘤DNA和免疫相关性，以对患者发生转移的概率能够适当地分层，并筛选出最有可能从辅助治疗中受益的患者。由于可能需要对处于不同表型状态的细胞进行不同的治疗，因此有必要开发临床上具有可操作性的、敏感生物标记物，以区分上述转移的两个再生阶段。
3. 肿瘤微环境
无论是粘膜还是肿瘤内的微生物群，正逐渐成为转移进展和治疗反应的潜在性重要决定因素（近期发表在nature正刊上的Identification of bacteria-derived HLA-bound peptides in melanoma 论文也报道了这点）。最近的一项研究表明，在许多传统上与微生物接触无关的癌症中，包括乳腺、卵巢、骨骼和脑的肿瘤中的上皮细胞和免疫细胞都具有丰富而独特的瘤内微生物群。梭杆菌菌株已被证明存在于原发癌和转移性结直肠癌以及乳腺癌中，并促进肿瘤转移。可减少梭菌荷量的抗生素治疗降低了小鼠异种移植瘤的转移负荷（图3）。肠道微生物群的组成和多样性已被证明与转移性癌症的ICI反应相关。人类微生物群中的大部分代谢物、作用机制和治疗靶点仍未被发现。那些靶向特定组织类型或与癌细胞特异性受体结合的微生物也可以用作药物输送载体。
4. 病人来源的模型
最近的研究进展强调了可塑性在转移性癌症中的重要性。因此，可用来指导未来治疗靶向的临床前模型应该理想地涵盖了转移和治疗过程中出现的两种再生状态之间的动态可塑性。患者来源的类器官系统可以从大多数患者中高效地产生，并概括了发育轨迹和再生状态，非常适合满足这一需求，并与现有的细胞系、基因工程小鼠模型和患者来源的异种移植模型形成补充。患者来源的类器官已被证明能忠实地重现在患者身上观察到的药物敏感性，这一结果也强调了这种方法的有效性。
到目前为止，大多数类器官建模的一个局限是缺乏肿瘤微环境，但这一问题正越来越多地通过复杂的共培养系统、肿瘤碎片培养和生物工程方法来解决。免疫疗法的出现突显了具有免疫原性的同源免疫能力基因工程小鼠模型的必要性。转移性人类肿瘤通常比基因工程小鼠肿瘤有更高的突变负荷，而且非整倍体更多。即使是最复杂的小鼠模型在多大程度上概括了晚期转移性癌症患者的新抗原景观和免疫微环境，目前尚不清楚。人源化小鼠的发展使患者特异性的肿瘤类器官和免疫细胞能够在活体环境中进行原位重建。由于其过程的复杂性和费用，这些模型目前还只被少量使用，但是否会被证明是对人类肿瘤的更好模拟结果，还有待观察。
5. 病人的分子图谱
转移性癌症的临床试验越来越多地看到更多基于生物标记物的患者选择和试验中的标本收集和检测，从而能够快速发现和验证最有可能从特定干预措施中受益的耐药机制和人群。临床和实验室之间的快速双向转换正在成为一种常态，而不是例外，这有利于癌症患者的治疗。在临床试验中，对来自临床前研究的新MIC生物标志物和靶点的研究很可能会取得成果。深入研究对治疗有“特殊反应者”的遗传学和免疫学特征，为肿瘤转移调控机制提供了新见解。篮子试验允许针对有特定突变等位基因的药物在不同癌症类型患者的“篮子”中进行测试，这也是一个新兴的趋势，并已使得pembrolizumab被批准用于治疗微卫星高度不稳定/错配修复缺陷肿瘤和肿瘤突变负担高的转移性癌症，而entrectinib用于NTRK融合的转移性癌症。然而，组织谱系未知（tissue-lineage-agnostic）的方法也有其局限性：组织特异性耐药机制也被研究报道了（例如，单药BRAF V600E抑制剂对黑色素瘤有效，但在结肠中，由于EGFR反馈激活产生的适应性抵抗而在结肠中无效），所以必须谨慎解释研究结果。
转移性癌症的有效靶向治疗不仅必须解决癌细胞自身在转移级联过程中的动态可塑性，而且还必须解决潜伏的和不断增长的转移瘤破坏和拉拢其生态位并逃避免疫监视的机制。来自对患者表型的密切观察、临床样本的分析和改进临床前模型的实验研究等一系列证据汇聚在一起，阐明了转移性癌症具有不同于原发肿瘤的再生状态。长期以来，人们一直认为癌症是一种类似于永远不会愈合的伤口，现在我们更多地了解了为什么会这样。