方严教授团队：地塞米松玻璃体腔植入剂起始联合雷珠单抗新策略在视网膜静脉阻塞继发黄
徐玥，谢驰，方严
安徽理工大学第一附属医院眼科 安徽理工大学眼科研究所, 淮南 232000
通信作者：方严, Email: hnfy@sohu.com
引用本文：徐玥, 谢驰, 方严. 地塞米松玻璃体腔植入剂起始联合雷珠单抗新策略在视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿治疗中的应用. 中华眼底病杂志, 2022, 38(9): 729-738. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20211102-00626
摘 要
目的 观察地塞米松玻璃体腔植入剂（DEX）起始联合雷珠单抗新策略治疗视网膜静脉阻塞（RVO）继发黄斑水肿（ME）（RVO-ME）的短期有效性及安全性。方法 前瞻性临床干预性研究。2020年5月至2021年9月于安徽理工大学第一附属医院眼科检查确诊的RVO-ME患者78例78只眼纳入研究。其中，男性35例，女性43例；均为单眼患病。视网膜分支静脉阻塞（BRVO）40例40只眼，视网膜中央静脉阻塞（CRVO） 38例38只眼。根据治疗策略，患者随机分为起始DEX和雷珠单抗联合治疗组（起始联合治疗组）、DEX治疗组、雷珠单抗治疗组，分别为29、26、23只眼。不同类型RVO分为BRVO、CRVO不同治疗方案组。所有患眼均行最佳矫正视力（BCVA）、频域光相干断层扫描检查。BCVA检查采用国际标准视力表进行，统计分析时换算为最小分辨角对数（logMAR）视力。起始联合治疗组、DEX治疗组、雷珠单抗治疗组患眼logMAR BCVA（χ2=2.376）、中心凹视网膜厚度（CRT）（F=0.052）比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后每一个月随访1次，连续6个月。观察随访期间各组患眼BCVA、CRT变化以及不良反应发生情况。差异性比较采用单因素方差分析和Kruskal-Wallis H检验。结果 随访期间，与基线时比较，起始联合治疗组、DEX治疗组、雷珠单抗治疗组患眼BCVA明显改善（Z=110.970、90.359、207.303），CRT明显降低（F=107.172、88.418、61.040），差异均有统计学意义（P＜0.01）。治疗后1、2、3、4、5、6个月，起始联合治疗组、DEX治疗组、雷珠单抗治疗组BCVA平均变化值比较，差异均有统计学意义（χ2=34.522、29.570、14.199、7.000、6.434、6.880，P＜0.05）；治疗后1、2、3、6个月，平均CRT变化值比较，差异均有统计学意义（F=4.313、7.520、3.699、3.152，P＜0.05）。起始联合治疗组、DEX治疗组、雷珠单抗治疗组患眼BCVA改善0.1 logMAR单位所需时间分别为5.73（3.21，8.48）、9.97（6.29，18.78）、20.00（9.41，37.89）d；CRT降至300 μm所需时间分别为24.31（21.32，26.15）、29.42（25.65，31.37）、29.17（25.28，36.94）d。起始联合治疗组患眼BCVA改善0.1 logMAR单位、CRT降至300 μm所需时间短于DEX治疗组、雷珠单抗治疗组，差异均有统计学意义（Z=－3.533、－4.445、－3.670、－4.030，P＜0.01）。BRVO不同治疗方案组：治疗后1、2、3、5、6个月，平均BCVA变化值差异均有统计学意义（χ2=24.989、21.652、11.627、7.054、9.698，P＜0.05）；CRVO不同治疗方案组：治疗后1、2个月，平均BCVA变化值差异均有统计学意义（χ2=11.137、9.746，P＜0.05）。治疗后2个月，BRVO、CRVO不同治疗方案组患眼CRT变化值比较，差异均有统计学意义（F=3.960、3.722，P＜0.01）。BRVO、CRVO联合治疗组患眼BCVA改善0.1 logMAR单位所需时间短于BRVO、CRVO DEX治疗组和BRVO、CRVO雷珠单抗治疗组，差异均有统计学意义（BRVO：Z=－2.687、－3.877，P＜0.05；CRVO：Z=－2.437、－3.575，P＜0.05）。CRVO联合治疗组患眼CRT降至300 μm所需时间明显短于CRVO DEX治疗组、CRVO雷珠单抗治疗组，差异均有统计学意义（F=6.910，P＜0.01）；BRVO不同方案治疗组差异无统计学意义（F=1.786，P＞0.05）。起始联合治疗组、DEX治疗组接受再治疗眼数少于雷珠单抗治疗组，差异均有统计学意义（χ2=18.330、7.224，P＜0.05）。起始联合治疗组患眼再治疗间隔时间明显长于DEX治疗组、雷珠单抗治疗组，差异有统计学意义（P＜0.01）。起始联合治疗组、DEX治疗组、雷珠单抗治疗组高眼压发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.058，P＞0.05）。结论 起始DEX联合雷珠单抗新策略治疗RVO-ME短期疗效较好；再治疗间隔时间较单药治疗组短，视力和解剖学获益速度更快，药效持续时间更久；安全性较好。
正 文
视网膜静脉阻塞（RVO）继发黄斑水肿（ME）（RVO-ME）是导致患者视力丧失的主要原因[1-2]。其发病机制涉及多种因素，如阻塞引起静脉压升高导致视网膜血管通透性增加、视网膜缺血缺氧引起的血管内皮生长因子（VEGF）表达增加、血视网膜内屏障完整性破坏、炎症因子白细胞介素（IL）-6、IL-8、细胞间黏附分子（ICAM）-1、单核细胞趋化蛋白（MCP）-1、前列腺素等水平的上调等[3-5]。目前针对RVO-ME一线治疗方案为玻璃体腔注射抗VEGF药物，但患者应接受规范化治疗至少3次；此外，真实世界存在部分患者视力改善有限、复发率高、随访配合度差等问题。由于RVO-ME发病机制可引起炎症因子及多种细胞因子的升高，抑制炎性反应是治疗ME的关键。近年来地塞米松玻璃体腔植入剂（DEX）用于RVO-ME治疗，可有效提高患眼视力，降低中心凹视网膜厚度（CRT），且再治疗间隔时间较抗VEGF药物时间更长[6-9]。鉴于单一药物治疗的局限性，DEX与抗VEGF药物联合治疗RVO-ME逐渐成为其研究热点。现有多个联合用药研究的治疗有效性和安全性尚存在争议，且联合用药策略各有不同[10-15]。因此，联合治疗方案的选择有待进一步探索。我们采用起始玻璃体腔注射DEX联合雷珠单抗治疗新策略治疗了一组RVO-ME患眼，对其短期有效性及安全性进行了观察，以期为RVO-ME最佳规范化治疗方案提供新思路。现将结果报道如下。
1 对象和方法
前瞻性临床干预性研究。本研究经安徽理工大学第一附属医院伦理委员会审批（批准号：2019-伦审-021）。遵循《赫尔辛基宣言》原则，患者均获知情并签署书面知情同意书。
2020年5月至2021年9月于安徽理工大学第一附属医院眼科检查确诊且拟行玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗的RVO-ME患者78例78只眼纳入本研究。其中，男性35例，女性43例，均为单眼患病；年龄（58.27±13.61）（30～82）岁。视网膜分支静脉阻塞（BRVO）40例40只眼，视网膜中央静脉阻塞（CRVO） 38例38只眼。
纳入标准：（1）年龄＞18岁；（2）符合RVO-ME诊断标准[16-17]；（3）CRT＞300 μm。排除标准：（1）既往有玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗史；（2）青光眼或高眼压病史；（3）合并糖尿病视网膜病变、葡萄膜炎、黄斑前膜等可引起ME或其他影响视力的眼底疾病；（4）无晶状体眼；（5）屈光间质混浊影响眼底或光相干断层扫描（OCT）检查；（6）近3个月有心脑血管意外或存在严重全身系统性疾病；（7）随访依从性差，病例资料不完整。
患眼均行最佳矫正视力（BCVA）、眼压、OCT检查。BCVA检查采用国际标准视力表进行，统计分析时换算为最小分辨角对数（logMAR）视力。采用德国Heidelberg公司Spectralis HRA+OCT仪对患眼黄斑中心凹进行水平和垂直线性扫描，测量CRT。
根据治疗策略将患者随机分为玻璃体腔注射DEX和雷珠单抗联合治疗组（起始联合治疗组）、单纯玻璃体腔注射DEX组（DEX治疗组）、单纯玻璃体腔注射雷珠单抗组（雷珠单抗治疗组），分别为29例29只眼、26例26只眼、23例23只眼。将BRVO 40只眼再分为BRVO联合治疗组、BRVO DEX治疗组、BRVO雷珠单抗治疗组，分别为15、12、13只眼；CRVO 38只眼再分为CRVO联合治疗组、CRVO DEX治疗组、CRVO雷珠单抗治疗组，分别为14、14、10只眼。起始联合治疗组、DEX治疗组、雷珠单抗治疗组患者基线年龄、性别、眼别、RVO类型、logMAR BCVA、CRT比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1）。
玻璃体腔注射均在无菌层流手术室按无菌操作规程进行。DEX治疗组，应用22G专用注射器于距角巩膜缘3.5～4.0 mm处穿刺玻璃体腔注入0.7 mg DEX；雷珠单抗治疗组，30G注射器于距角巩膜缘3.5～4.0 mm处穿刺玻璃体腔注入雷珠单抗0.05 ml；联合治疗组，完成DEX注射后，调整患者眼位，于另一点位完成雷珠单抗注射，剂量同前。注射完毕结膜囊内涂妥布霉素地塞米松眼膏，无菌纱布覆盖治疗眼。其后妥布霉素地塞米松眼液，4次/d，连续7 d。雷珠单抗治疗组治疗方案为连续治疗3次后，经评估按需给药。再治疗标准：CRT较上一次随访增加≥100 μm，且BCVA增加≥0.1 logMAR单位，再次行玻璃体腔注射雷珠单抗治疗，剂量同前。视网膜存在毛细血管无灌注区或者出现视网膜新生血管的患者，予以行视网膜激光光凝治疗。
治疗后每一个月随访1次，连续6个月。随访时采用治疗前相同设备和方法行相关检查。观察随访期间患眼BCVA、眼压、CRT变化情况以及不良反应发生情况、再治疗间隔时间。CRT测量采用OCT设备自带随访模块进行。视力获益定义为BCVA较治疗前BCVA减少≥0.1 logMAR单位。解剖学获益定义为CRT较治疗前降低≥100 μm。不良反应包括高眼压[眼压≥25 mm Hg或（1 mm Hg=0.133 kPa）较基线眼压升高＞10 mm Hg]、并发性白内障、眼内炎、玻璃体积血、视网膜脱离等。
采用SPSS22.0软件行统计学分析。计量资料行Shapiro-Wilk检验，符合正态分布以均数±标准差（）表示，差异性比较采用单因素方差分析，进一步组间两两比较采用最小显著差法；偏态分布以中位数（四分位间距）[M（Q1，Q3）]表示，差异性比较采用Kruskal-Wallis H检验，进一步组间两两比较采用Bonferroni校正法。组间计数资料比较采用χ2检验，两两比较采用χ2分割检验（α'=α/3=0.05/3=0.016 7）。采用重复测量方差分析（正态）和Friedman M检验（偏态）对不同时间点指标变化进行分析。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
随访期间，起始联合治疗组、DEX治疗组、雷珠单抗治疗组患眼平均注射次数分别为（1.52±0.63）、（2.35±1.06）、（4.61±1.27）次。三组患眼接受视网膜激光光凝治疗分别为8（27.59%，8/29）、7（26.92%，7/26）、16（69.57%，16/23）只眼，差异有统计学意义（χ2=12.116，P=0.002）。接受视网膜激光光凝治疗眼数组间两两比较，起始联合治疗组、DEX治疗组与雷珠单抗治疗组，差异均有统计学意义（χ2=9.095、8.910，P=0.005、0.005）；起始联合治疗组与DEX治疗组，差异无统计学意义（χ2=0.003，P=1.000）。
随访期间，起始联合治疗组、DEX治疗组、雷珠单抗治疗组患眼BCVA均较基线时明显改善，差异有统计学意义（Z=110.970、90.359、207.303，P＜0.010）（表2）。三组间平均BCVA变化值比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）（表3，图1）。进一步组间两两比较，治疗后1、2、3个月，起始联合治疗组平均BCVA变化值高于DEX治疗组，差异有统计学意义（Z=3.171、2.562、2.736，P=0.005、0.031、0.019）；治疗后1～6个月，起始联合治疗组平均BCVA变化值高于雷珠单抗治疗组，差异有统计学意义（Z =5.849、5.437、3.555、2.609、2.404、2.501；P＜0.001、0.001，P=0.001、0.027、0.049、0.037）；治疗后1、2个月，DEX治疗组与雷珠单抗治疗组平均BCVA变化值差异有统计学意义（Z =2.713、2.886，P=0.020、0.012）。
图1 起始联合治疗组、DEX治疗组、雷珠单抗治疗组患眼基线及治疗后不同时间平均BCVA变化值比较（n=29、26、23），*P＜0.05。DEX：地塞米松玻璃体腔植入剂；BCVA：最佳矫正视力；logMAR：最小分辨角对数
起始联合治疗组、DEX治疗组、雷珠单抗治疗组患眼最快视力获益时间为治疗后1个月；起始联合治疗组、DEX治疗组最大视力获益时间为治疗后2个月。起始联合治疗组、DEX治疗组、雷珠单抗治疗组患眼BCVA改善0.1 logMAR单位所需时间分别为5.73（3.21，8.48）、9.97（6.29，18.78）、20.00（9.41，37.89）d，三组患眼BCVA改善0.1 logMAR单位所需时间比较，差异有统计学意义（χ2=23.404，P＜0.001）。进一步组间两两比较，起始联合治疗组BCVA改善0.1 logMAR单位所需时间短于DEX治疗组、雷珠单抗治疗组，差异有统计学意义（Z=－3.533、－4.445，P=0.001、＜0.001）。
与基线时比较，BRVO、CRVO不同治疗方案组患眼治疗后不同时间BCVA均明显提高，差异有统计学意义（BRVO：Z=54.340、40.634、207.303，P＜0.001；CRVO：Z=58.383、53.789、207.303，P＜0.001）（表4）。平均BCVA变化值，BRVO不同治疗方案组：治疗后1、2、3、5、6个月，差异均有统计学意义（χ2=24.989、21.652、11.627、7.054、9.698；P＜0.001、0.001，P=0.003、0.029、0.008）；治疗后4个月，差异无统计学意义（χ2=4.455，P=0.108）（图2A）。CRVO不同治疗方案组：治疗后1、2个月，差异均有统计学意义（χ2=11.137、9.746，P=0.004、0.008）；治疗后3、4、5个月，差异无统计学意义（χ2=5.345、2.759、1.174、0.751，P=0.069、0.252、0.556、0.678）（图2B）。BCVA改善0.1 logMAR单位所需时间，BRVO联合治疗组、BRVO DEX治疗组、BRVO雷珠单抗治疗组和CRVO联合治疗组、CRVO DEX治疗组、CRVO雷珠单抗治疗组分别为5.74（4.29，9.97）、11.74（9.97，17.04）、24.01（17.04，37.89）d和5.74（2.93，6.60）、9.97（5.68，30.96）、16.76（6.38，23.00）d；BRVO、CRVO联合治疗组所需时间短于BRVO 、CRVO DEX治疗组和BRVO、CRVO雷珠单抗治疗组，差异均有统计学意义（BRVO：Z=－2.687、－3.877，P=0.022、＜0.001；CRVO：Z=－2.437、－3.575，P=0.044、0.030）。
图2 BRVO、CRVO不同治疗方案组患基线及治疗后不同时间平均BCVA变化值比较（n=15、12、13和14、14、10）。2A、2B示分别示BRVO、CRVO不同治疗方案组，*P＜0.05。BRVO：视网膜分支静脉阻塞；CRVO：视网膜中央静脉阻塞；DEX：地塞米松玻璃体腔植入剂；BCVA：最佳矫正视力；logMAR：最小分辨角对数
随访期间，起始联合治疗组、DEX治疗组、雷珠单抗治疗组患眼CRT均较基线时明显降低，差异有统计学意义（F=92.106、96.632、21.096，P＜0.01）（表5）。三组患眼间平均CRT变化值比较，治疗后1、2、3、6个月，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后4、5个月，差异无统计学意义（P＞0.05）（表6，图3）。组间两两比较，起始联合治疗组患眼治疗后1个月平均CRT变化值大于DEX治疗组、雷珠单抗治疗组，差异均有统计学意义（P=0.044、0.042）；治疗后1、2、3、6个月，起始联合治疗组患眼平均CRT变化值大于雷珠单抗治疗组，差异有统计学意义（P=0.042、0.001、0.028、0.044）。
图3 起始联合治疗组、DEX治疗组、雷珠单抗治疗组患眼基线及治疗后不同时间平均CRT变化值比较（n=29、26、23），*P＜0.05。DEX：地塞米松玻璃体腔植入剂；CRT：中心凹视网膜厚度
起始联合治疗组、DEX治疗组、雷珠单抗治疗组患眼最快解剖学获益时间为治疗后1个月。起始联合治疗组、DEX治疗组、雷珠单抗治疗组患眼CRT降至300 μm所需时间分别为24.31（21.32，26.15）、29.42（25.65，31.37）、29.17（25.28，36.94）d；三组患眼CRT降至300 μm所需时间比较，差异有统计学意义（χ2=20.464，P＜0.001）。起始联合治疗组患眼CRT降至300 μm所需时间短于DEX治疗组、雷珠单抗治疗组，差异有统计学意义（Z=－3.670、－4.030，P=0.001、＜0.001）。
与基线时比较，BRVO、CRVO不同治疗方案组患眼治疗后不同时间CRT均明显降低，差异有统计学意义（BRVO：F =54.232、26.381、149.459，P＜0.01；CRVO：F=42.513、87.830、149.459，P＜0.01）（表7）。BRVO、CRVO不同治疗方案组患眼，治疗后1、3、4、5、6个月，平均CRT变化值比较，差异均无统计学意义（F=2.077、1.841、0.095、0.509、1.441、2.476、1.854、0.672、0.233、1.555；P=0.140、0.173、0.910、0.605、0.250、0.099、0.172、0.517、0.793、0.225）；治疗后2个月，差异有统计学意义（F=3.960、3.722，P=0.028、0.034）（图4）。BRVO联合治疗组、BRVO DEX治疗组、BRVO雷珠单抗治疗组患眼CRT降至300 μm所需时间分别为（22.32±4.32）、（27.24±9.14）、（27.14±9.68）d；三组间CRT降至300 μm所需时间比较，差异无统计学意义（F=1.786，P=0.182）。CRVO联合治疗组、CRVO DEX治疗组、CRVO雷珠单抗治疗组患眼CRT降至300 μm所需时间分别为（23.83±4.89）、（31.00±7.03）、（36.16±12.40）d；CRVO联合治疗组所需时间明显短于CRVO DEX治疗组、CRVO雷珠单抗治疗组，差异有统计学意义（F=6.910，P=0.003）。
图4 BRVO、CRVO不同治疗方案组患眼基线及治疗后不同时间平均CRT变化值比较（n=15、12、13和14、14、10）。4A、4B示分别示BRVO、CRVO不同治疗方案组，*P＜0.05。BRVO：视网膜分支静脉阻塞；CRVO：视网膜中央静脉阻塞；DEX：地塞米松玻璃体腔植入剂；CRT：中心凹视网膜厚度
随访期间，起始联合治疗组、DEX治疗组、雷珠单抗治疗组接受再治疗分别为13（44.8%，13/29）、19（73.1%，19/26）、23（100.0%，23/23）；三组间接受再治疗眼数比较，差异有统计学意义（χ2=18.902，P＜0.001）。起始联合治疗组、DEX治疗组接受再治疗眼数少于雷珠单抗治疗组，差异有统计学意义（χ2=18.330、7.224；P＜0.001，P=0.011）。起始联合治疗组、DEX治疗组、雷珠单抗治疗组患眼接受再治疗间隔时间分别为（126.15±17.11）、（105.63±17.48）、（32.83±3.61） d；三组患眼接受再治疗间隔时间比较，差异有统计学意义（F=327.357，P＜0.001）。组间两两比较，起始联合治疗组患眼再治疗间隔时间明显长于DEX治疗组、雷珠单抗治疗组，差异有统计学意义（P=0.008、＜0.001）；DEX治疗组患眼接受再治疗间隔时间长于雷珠单抗治疗组，差异有统计学意义（P＜0.001）。CRVO联合治疗组、CRVO DEX治疗组、CRVO雷珠单抗治疗组患眼接受再治疗间隔时间分别为（124.57±16.75）、（104.50±12.38）、（34.70±3.97）d；三组患眼间接受再治疗间隔时间比较，差异有统计学意义（F=237.545，P＜0.001）。BRVO联合治疗组、BRVO DEX治疗组、BRVO雷珠单抗治疗组患眼接受再治疗间隔时间分别为（128.00±18.92）、（107.57±25.08）、（31.31±2.59）d；三组患眼间接受再治疗间隔时间比较，差异有统计学意义（F=100.112，P＜0.001）。
随访期间，出现高眼压11只眼。其中，起始联合治疗组4只眼（13.79%，4/29），眼压＞35 mm Hg者1只眼；DEX治疗组4只眼（15.38%，4/26）；雷珠单抗治疗组3只眼（13.04%，3/23）。给予局部1～2种降眼压滴眼液治疗后眼压恢复正常。三组患眼高眼压发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.058，P=0.971）。起始联合治疗组患眼中出现并发性白内障1只眼。所有患眼均未出现眼内炎、玻璃体积血、视网膜脱离等与治疗相关的不良反应。
3 讨论
近年多个研究表明炎症因子在RVO-ME发病机制中发挥了重要作用[4,18-19]。因此，抑制炎症反应是治疗RVO-ME的重要环节。皮质类固醇激素具有较强的抗炎作用，DEX是目前唯一获得美国和欧盟药品监督管理部门批准用于治疗RVO-ME的皮质固醇激素类药物。GENEVA研究证实，DEX可显著改善RVO-ME患者视功能和恢复解剖学结构[12]，临床有效性一定程度可与抗VEGF药物相当。本研究结果显示，单纯DEX、雷珠单抗治疗可有效提高患眼BCVA，降低CRT，且接受单纯DEX治疗的患眼再治疗间隔时间长于雷珠单抗治疗，药效持续时间为（105.63±17.48）d。疗效持续时间短于GENEVA研究报道的6个月[20]，与中国Ⅲ期临床试验结果一致[21]，其原因可能与研究对象存在个体差异相关。DEX具备独特的缓释系统，可在患眼玻璃体腔持续释放治疗浓度的地塞米松。因此，在延长再治疗间隔时间上较抗VEGF药物具有一定优势。
提出DEX起始联合雷珠单抗新策略治疗RVO-ME，一方面是为了综合DEX半衰期长和雷珠单抗起效迅速的优点[8,22]，以弥补两种药物单独治疗药代学方面的缺点；另一方面，抗VEGF药物和皮质固醇激素治疗RVO-ME作用机制不同[4,18]，联合应用能更为全面地针对致病因素，多途径改善ME。此外，药物耐受性同样值得关注。部分CRVO-ME患者经连续的抗VEGF药物治疗后眼内仍可检测到正常水平的VEGF含量[23]。因此，鉴于单一药物治疗的局限性，联合治疗具有一定应用前景。目前关于RVO-ME联合治疗的策略、疗效等方面尚存在争议，进一步研究并探讨联合用药十分必要。
本研究结果显示，起始联合治疗组患眼短期疗效显著，较DEX治疗组、雷珠单抗治疗组患眼BCVA和CRT改善更早更快，获益持续更久。患眼早期视功能和解剖学获益归因于雷珠单抗的作用，而持续性获益主要是DEX。我们分析其原因是，急性视网膜缺血缺氧可刺激视网膜色素上皮细胞、内皮细胞和Müller细胞产生的VEGF水平激增[24]，疾病早期VEGF介导血管通透性增加是ME的主要驱动机制。抗VEGF药物的应用可抑制VEGF松解血管内皮细胞之间的紧密连接，从而降低血管通透性，一定程度上可快速消退ME。但随着疾病进展，血视网膜屏障的完整性不能自发或通过抗VEGF药物恢复，此时持续存在的ME主要是IL-6、IL-8、MCP-1、ICAM-1等炎症因子介导的细胞内外水肿。DEX可改善VEGF非依赖性通路导致的血视网膜屏障破坏，恢复Müller细胞水通道蛋白的功能以调控细胞内液体的转运[25]，可进一步消退ME。
本研究结果显示，起始联合治疗患眼在相同随访时间内BCVA和CRT平均获益程度更大，分析其原因是以炎症因子和VEGF为靶点的联合治疗在阻断RVO-ME病理循环方面起到了“协同”和“双重”作用。另外，患者无论接受起始联合治疗还是DEX单药治疗，均在治疗后2个月获得最大视功能和解剖学获益，符合DEX药代动力学规律。本研究进一步观察RVO各亚型的疗效，结果显示，BRVO-ME患眼接受起始联合治疗后有更好的视功能获益，而CRVO-ME患眼接受不同治疗策略后解剖学结果无明显差异，与Mayer等[26]报道研究结果相同，其原因可能与BRVO和CRVO在病因上存在差异和纳入的样本量有关。
目前国外已有多个联合用药治疗RVO-ME的研究，但其用药策略各有不同，主要差异为两种药物使用的间隔时间。Maturi等[11]研究中贝伐单抗和DEX注射的间隔时间为1周，随访6个月，联合治疗较贝伐单抗单药治疗注射次数更少，解剖学改善更好；Singer等[13]2017年纳入62例RVO-ME患者并进行周期性治疗，首先1个周期为先注射抗VEGF药物，2周后注射DEX，ME复发则进行第2个周期治疗，随访2年发现，此联合策略可带来明显的视力和解剖学获益，且注射再治疗间隔保持稳定，平均（135.5±36.4）d；Iu等[14]联合治疗策略为予以1次雷珠单抗治疗，其后4周内完成DEX注射，结果显示，联合治疗组患者视力改善更快，88%的患者在平均（1.3±0.7）个月内CRT下降到300 μm，且ME缓解作用更持久。目前国内关于起始联合治疗的研究鲜见报道。Manish等[15]一项前瞻性病例研究纳入24例RVO患者，患者接受玻璃体腔注射DEX治疗后，同一天再接受玻璃体腔注射贝伐单抗治疗，结果显示，95.83%的患者6个月视力改善≥2行，首次再注射距离基线时间为3.7个月，证实抗VEGF药物联合DEX可早期、持久改善视力和解剖学结果。Giuffrè等[27]选取30例难治性RVO-ME患者，至少接受过5次阿柏西普和1次DEX治疗，平均病程（25±5）个月，接受起始阿柏西普和DEX联合治疗后12个月，患者BCVA无明显变化，而CRT显著降低，平均降至（352.5±81.0）μm，43.3%的患者需再治疗。上述文献报道的2个起始联合用药的研究均为治疗前后的对比，与本研究起始联合用药和单纯DEX、雷珠单抗用药比较略有不同，另外与本研究选择的抗VEGF药物种类和观察对象也不相同。综上，虽然联合用药策略有所差异，但均显示联合治疗的临床有效性，可为临床医生治疗RVO-ME提供一定的参考意见。
本研究三组患者治疗后均出现高眼压不良反应，虽通过局部降眼压药物得到控制，但高眼压是临床需要关注的重点，治疗后应定期随访。此外，值得注意的是，由于DEX注射后2个月可达药物浓度峰值，需格外关注患者眼压变化。接受DEX治疗后患者眼压升高主要是因为皮质类固醇激素诱导了小梁网细胞外基质发生改变，导致房水外流减少[28]。此外，我们前期研究还发现治疗后眼压升高的患者眼轴较短[29]。
本研究存在的不足是纳入观察的样本量较小，随访时间较短且观察指标仅为ME，较为单一，存在一定的局限性。其结果有待更大样本量、符合RVO-ME病程的长周期、纳入缺血指数和视网膜内层结构紊乱等多观察指标的临床研究结果加以验证。
参考文献略。
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