中药新安全观及实践
肖小河1通信作者，赵旭1，柏兆方1，王伽伯2，宋海波3
(1．中国人民解放军总医院 第五医学中心 肝病医学部;2．首都医科大学 中医药学院;3．国家药品监督管理局 药品不良反应监测中心)
安全性是药品的第一大属性。由于中药本身的复杂性、特殊性以及中西药联用日益普遍，加之人们生活方式改变、人类疾病谱变化等因素，中医用药的背景和环境越来越复杂，中药不合理使用等安全性风险陡增，使得中药不良反应/事件频繁发生，特别是近年来出现了传统“无毒”中药致肝损伤、肾损伤等安全性新情况、新问题，不断挑战人们对中药安全性的传统认识，也严重影响公众与学术界对中医药的信任和信心。那么，在新时代全球化的形势下，如何正确认识我国中药安全性的形势及问题?如何科学破解中药安全性评价与风险防控难题?这是新时代下中医药科技工作者必须认真思考和回答的问题。
笔者团队近20年致力于中药安全性研究，结合实践经验和理论创新认知，笔者认为:总体而言，中药安全性形势是稳定可控的，且呈现向上向好之势，但同时也存在诸多问题与挑战，应该客观理性地看待和分析中药安全性问题，不要轻视，也不要夸大。同时提出了以“一个创新认识、两类评价模式、三因致毒理论、四象风险决策、五级安全证据体”为核心内容的中药新安全观(new outlook on TCM safety)理论和方法体系。本文介绍了中药新安全性观提出的时代背景、主要内涵及部分研究实践，以期为破解中药安全性新、老难题，促进中医药事业健康发展提供新策略、新方法，同时为国际草药和膳食补充剂(erbal dietary supplement，HDS)安全风险防控贡献中国方案。
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客观辩证地看待中药安全性形势和问题，不要夸大，也不要小视
1.1近年来国内外对中药安全性问题的关注度越来越高
随着中药在全球范围内的广泛使用，中药安全性问题/事件也逐渐增多。近30年来，许多中药或其所含成分被报道可导致严重不良反应/事件，如龙胆泻肝丸致肾衰、小柴胡汤致间质性肺炎、何首乌致肝损伤、马兜铃酸致肝癌、黄连致新生儿黄疸等等，引起国内外高度关注。特别是近年来，由于互联网的蓬勃兴起，借助网络自媒体对中药安全性问题进行反复报道甚至夸大炒作的事件也层出不穷。2014年中国香港《凤凰周刊》记者对中草药肝损伤情况进行调查并撰文，认为中草药是中国内地药物性肝损伤的主要原因;2017年10月18日美国《科学·转化医学》杂志刊发了马兜铃酸及其衍生物与肝癌相关性的研究论文，被国内外媒体争相转载甚至大肆炒作。2019年世界卫生组织(World Health Organization，WHO)将源自中医药的传统医学纳入《国际疾病分类码》(ICD-11)之后，欧洲科学院科学顾问委员会(European Academies Science Advisory Council，EASAC)和欧洲医学科学院联合会(Federation of European Academies of Medicine，FEAM)出于对中药安全性和有效性的担忧而联合发表声明，强烈质疑甚至反对WHO这一举措;2020年，面对突如其来的新型冠状病毒感染，我国在第一时间将中医中药用于新型冠状病毒防治，并取得显著效果，但是《Nature》杂志却发文质疑，“支持尚未被证明安全有效的中医疗法是危险的”，仍然从安全性和有效性角度否定中医药抗疫的合理性及贡献。上述中药安全性问题/事件引发了公众对中药安全性的普遍关注和疑虑，也使中医药事业的可持续发展及国际化蒙上一层阴影。
值得强调的是当今仍频频出现的中药安全性问题/事件，有的与传统认为“有毒”中药有关，有的与传统认为“无毒”中药有关，其中后者已逐步成为中药严重不良反应/事件的“主角”，如何首乌肝损伤问题、马兜铃酸肾病问题等，以至于有人惊呼当今中药安全性问题已陷于“明枪易躲，暗箭难防”之困局。
1.2基于我国药品不良反应监测系统数据的中药安全性形势分析
我国自1999年建立药物不良反应/事件监测制度和体系以来，历年药品不良反应/事件报告呈逐年明显增加趋势。据国家药品不良反应监测中心统计，2019年收到药品不良反应/事件报告196.2万份，按怀疑药品类别可分为:化学药占82.0%，中药占13.0%，生物制品占2.0%，无法分类占3.0%。其中，中药按给药途径统计，注射给药占27.5%，口服给药60.5%，其他途径给药占12.0%，见表1。从近5年《国家药品不良反应监测年度报告》还可看出，在全部药品不良反应中，中药不良反应占比呈逐年下降趋势，特别是中药严重不良反应占比下降趋势更为显著(从10.6%下降至5.1%);在全部中药不良反应中，其中中药注射剂不良反应占比从85.1%下降至27.5%，这主要与近年来中药注射剂在临床上受到较广泛的限制使用有关。可见，除中药注射剂外，中药安全性形势总体较好。
进一步分析提示，中药安全性问题也不容小视。一是中、西药不良反应/事件报告占比不等于其发生率。中药涉及的不良反应/事件报告占比虽远少于化学药，但全国临床中药使用频次也远低于化学药(比例约为1∶4)，因此不能简单地认为中药安全性远比化学药好。二是中药安全风险可控性远不及化学药。现今中成药不良反应绝大多数处于“尚未明确”状态，而化学药不良反应及注意事项等药物警戒信息在其药品说明书中记载得十分详实，其安全风险通常可预知、可防控。三是药物安全性是相对的，需重点考虑风险获益比。现今一些中药特别是中药注射剂的不良反应/事件占比很高，并且临床获益不佳或者难以评判，而化学药风险获益比往往是明确的或良好的，如化疗药虽然存在骨髓抑制等严重不良反应，但在临床治疗中不可或缺。
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应与时俱进地提高中药安全用药水平，满足人们健康美好生活需求
药物安全性问题一直是医药卫生领域的全球性挑战。据WHO统计，全球每年发生医药不良问题/事件超过1.3亿次，其中83%是可以预防的。2017年WHO首次提出“药无伤害”(medication without harm)全球安全用药行动，2019年WHO提出将每年9月17日定为“世界患者安全日”。但是，由于我国的药物治疗体系是由中医药与西医药共同构成，因此我国安全用药情况更复杂，挑战也更大。中医药的安全性问题不仅关乎临床合理使用，还关乎中医药事业和产业的健康发展，乃至中国国际形象和文化自信等问题。因此，我国对中药安全用药问题应予以更大的重视。
2.1科学技术发展与科学监管加强，使得中药安全性问题更易被发现和披露
笔者认为，随着科学技术的发展，人们对药物安全性认识不断深化，同时对安全用药问题日益重视。我国已建立了覆盖全国的药品安全性与质量监管体系，加之社会舆论媒体的传播与监督，使得面对包括中药在内的药品安全性问题，比以前任何时期更容易发现问题、上报问题、公开问题、处置问题，一方面反映出我国药品安全监管能力和水平在提升，另一方面也说明我国社会治理水平在进步。
基于我国日趋完善的药品不良反应监测网络体系，近年来包括中药在内的药品不良反应上报频数在增加，但这并不代表中药安全性形势越来越严重。早前有文章和媒体称，中药是中国内地药源性肝损伤的首要原因，但是近年来研究证实，中药引起的肝损伤仅占全部药物性肝损伤的20%左右，否定了此前一度广为流传的误导性结论。再以中药质量安全性为例，历史上由于分类鉴定水平限制，来源于不同科、不同属、不同种的中药材常混淆使用，同名异物、异名同物现象严重，加大临床用药安全风险。如导致肾衰竭不良反应事件的龙胆泻肝丸，就是因为错用关木通代替木通，造成了不良反应的发生。现在形势则完全不同，不仅科、属、种，乃至亚种、变种都能够实现准确鉴定，而且个别指标的细微差异均能精准地检测辨识。药品安全性监测更是如此，中药有无毒副反应，有怎样的毒副反应，如何发现、如何上报、如何处置、如何防范，在20世纪90年代以前，相关的监测体系和上报渠道是欠缺的、低效的，然而现在却已大为改善。
及时有效地发现和上报药品不良反应，对中药产业并不是一件坏事，有助于全面、客观、准确了解中药安全性风险“家底”，科学制定中药安全性风险防控对策，最大限度地保证临床和患者安全用药，最大限度地规避中药安全性风险，从而使企业在应对中药不良反应/事件时处于更加积极主动的地位。但令人遗憾的是，目前临床使用的中成药不少已经生产了十几年、几十年乃至上千年，但其不良反应至今仍为“尚不明确”，导致临床医生和患者在安全风险防控方面无从下手，出现不良反应时也不容易与用药关联确证。相比之下，化学药和生物药一经上市，其不良反应及注意事项等安全用药警戒信息即十分详尽，有助于临床医生和患者预测或规避药品的不良反应，即使出现严重的毒副反应，也不会引起轩然大波，这种做法值得中药企业认真学习和借鉴。
2.2用药目的和方式的改变，使中药安全用药风险陡然增加
改革开放以来，人民生活条件不断提升，生活方式发生显著变化，疾病谱和体质谱已悄然改变，应与时俱进地调整中医药治疗保健策略，否则中药安全性风险亦将增加。特别是当今中国百姓已从物质匮乏时代迈入到丰衣足食的“富营养”时代，人群中痰湿、热性体质及病证增多，如果仍以温阳大热之品盲目进补，不仅难觅预期的治疗保健效果，甚至还会可能出现安全性风险。如何首乌本身无明显毒性，在正常情况下使用是安全的，但用于免疫异常活化或自身免疫性疾病属中医阴虚火旺、热毒内蕴人群时，有可能诱发免疫特异质肝损伤。在规范化炮制基础上，合理用药是可以有效规避何首乌肝损伤风险。
体质谱与疾病谱变化的同时，人们的用药目的也在悄然改变，开始从“中病即止”的治疗性用药向“慢病调治”的保健性用药转变。当今人们防病保健意识普遍增强，越来越多的人不仅是在生病时借助中医药进行治疗，在平时的养生防病中也非常青睐用中医的方法、药物。在这个过程中，很多人往往在缺少中医医生专业辨证论治的情况下，盲目地将中医养生防病药物用于自身保健，造成药不对证、超剂量、超疗程等不合理用药情况增多，中药安全性风险亦随之增加。建议遵从专业医生建议，不要盲目保健用药，更不要过度治疗。
2.3新时代人们健康美好生活需求不断增加，呼唤更加安全高效的优质中药
改革开放以来，我国医药卫生事业取得了巨大发展和进步，我国也已经迈过了缺医少药的年代。1985年《新药审批办法》颁布以来，一大批新药相继上市(其中中药批准文号约40000个)，不仅有效地满足了人们的医疗保健需求，同时壮大了我国民族医药产业，从医药产值来看，目前已形成中药、化学药、生物制剂三足鼎立的态势。
当今我国已进入中国特色社会主义新时代，人们日益增长的健康美好生活需求呼唤品质更高、安全性更好的医药产品，药品食品安全监管已进入“四个最严”(最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责)时代，中药产品的安全性和有效性应该有更高的标准和要求，否则会面临被市场淘汰的风险。因此，一些质量安全性难以保证或获益风险平衡欠佳的中药相继被限制使用，甚至被淘汰出市场。如诞生在抗日战争时期的我国“功勋”注射剂———柴胡注射液，因不良反应报道较多，相对于现有的可替代药品来说，对儿童的获益风险不够好，最近被国家药监局发文通报，4岁以下儿童禁用。再如历史上曾被认为补益药中的上品———紫河车，因为存在病原微生物污染等安全性风险，现在也被“请出”国家药典。
优质中药是临床用药安全的重要保证，但缺少关联临床安全性和有效性的中药质量评控方法和标准一直是中药标准化的最大痛点。可喜的是，中华中医药学会组织全国相关领域知名专家和企业代表，以优质性导向，以生物评价与整合控制为核心手段，2017年制定并颁布了《中药品质评价方法指南》，从安全性、有效性和一致性角度为中药优质性评价提供了方法学指引，亦将为促进中药安全合理用药与优质优价提供技术上支持。
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中药新安全观的提出及基本内涵
应该说，我国历代医家非常重视中药毒性与安全用药问题，并积累总结了丰富而宝贵的中药毒性理论与安全用药经验，如“大毒、有毒、小毒、无毒”、“有故无殒”、“十八反”、“十九畏”、辨证减毒、配伍减毒、炮制减毒等，但是针对中药安全性领域出现的新情况新问题，中医药人依据传统中医药理论和经验难以作出科学的回答并制定出有针对性的解决方案，特别是面对国际舆论和社会公众对中药安全性的质疑和否定时，往往显得措手无策、被动至极。
常言道，“形而上者谓之道，形而下者谓之器”。笔者认为，破解中药安全用药与风险防控难题，既需要先进的技术方法和仪器设备，更需要在中药安全性认知理论和评价策略方面有所突破。为此，笔者在多年研究与思考的基础上，结合国际上药物毒性认知理论与风险管理理念的创新发展，首次提出了中药新安全观，旨在为科学认识中药安全性新形势新问题，破解中药安全性新老难题，促进中医药事业和产业健康发展提供了新思想、新策略、新方法，同时希冀为国际草药和膳食补充剂安全使用与风险防控贡献中国智慧和力量。
中药新安全观的主要内涵可概括为:一个创新认识、两类评价模式、三因致毒理论、四象风险决策、五级安全证据体。结合国内外研究现状和进展，以及笔者团队的研究工作和体会，下面对中药新安全观的主要涵义进行必要的阐释。
3.1一个创新认识
传统“有毒”中药的毒性主要是指药物本身的固有型毒性或直接毒性。如大毒、有毒、小毒、无毒等毒性等级分类主要是基于对速发的、直接的或固有的药物毒性认知而建立的。由于受当时科技水平的限制，古代医家对具有迟发性、隐匿性、偶发性、特异性、间接性等特点的中药毒性，认知能力与防控对策相对缺乏。例如，何首乌仅对极少数易感个体引起肝损伤，潜伏期数天至数个月不等;关木通含马兜铃酸类物质(aristolochic acids)致肾相关癌症通常发生在服药10年甚至30年后，这些毒性类型在古代是很难被发现和认识到的。
随着现代科学技术的发展，近年来药物毒性认知模式发生了重要变化，越来越认识到在评价药物安全性时，除药物本身外，机体、环境等其他因素在部分药物毒副反应发生过程中发挥了更为关键甚至决定性的作用。以肝毒性为例，根据临床表型和主要成因，国际上将药物毒性分为三大类型(即3种分型):固有型毒性(intrinsic toxicity)、特异质型毒性(idiosyncratic toxicity)和间接型毒性(indirect toxicity)，见图1。
特别需要注意的是中药不同于化学药和生物药，具有多成分、多靶点、多功效等特点，不同毒性成分可能具有不同毒性类型。因此中药除存在固有型毒性、特异质毒性和间接型毒性外，还存在多种类型毒性同时具备的混合型毒性(mixed type toxicity)。为此本文首次提出中药毒性可分为4种类型，即为固有型、特异质型、间接型和混合型。
3.1.1固有型毒性
药物固有型毒性是指由药物固有毒性物质成分造成的直接损伤，具有剂量依赖、可预测等特点，在正常动物上可以复制其毒性反应。固有毒性中药可剂量依赖的引起毒副反应，传统“有毒”中药往往属于此类型，常表现为急性、亚急性毒副反应，古人在临床上较易发现和总结，目前的传统毒性理论主要是针对固有毒性总结提炼的，如附子、砒霜、雄黄、雷公藤等中药具有固有毒性。对于中药固有毒性问题，严格控制剂量、减少暴露、规范炮制、辨证用药等是其最重要和最有效的减毒方式，正所谓“明枪易躲”。
3.1.2特异质型毒性
药物特异质型毒性是指药物本身无明显的直接毒性，其发生主要与患者的免疫、代谢以及体质等相关的遗传因素相关，仅在极少数易感个体中引起损伤作用，具有剂量依赖关系不明确、个体差异极大、难以预测等特点，在正常动物模型上难以复制其毒性效应。由于特异质毒性是一种高度个体化差异的特殊毒性类型，发生率较低、潜伏期跨度大，在古代以医生个人经验总结为基础的医学发展阶段，很难被认识到。特异质毒性在中药传统毒性理论认知中几乎是一个空白，缺少针对性的减毒理论和方法。笔者团队在国内外率先开展了中药特异质肝毒性研究，揭示了何首乌致肝损伤的免疫特异质属性，并发现何首乌致特异质肝损伤易感基因HLA-B*35:01，也是国际上首次发现中草药肝损伤易感基因，从而在国际上开启了传统药物特异质毒性研究新领域。
3.1.3间接型毒性
关于药物间接型毒性，此前国际上将此类毒性往往划归为特异质毒性范畴。但随着研究的深入，逐渐意识到除了与机体遗传背景相关的特异质毒性外，还有一类毒副反应主要是生物活性物质(药效成分或其代谢产物等)通过药理活性作用引起的，并与第三因素(如基础疾病、病证状态、环境因素、服用另外药物或是酒精、食物等)密切相关，部分有剂量依赖关系，在正常动物模型上通常不可复制，这一类被重新定义为药物间接型毒性，如服用甲硝唑、头孢类等抗生素后饮酒，易出现双硫仑样反应。在中医药界，常有“人参杀人无过”之说，实际提示了人参可能会产生间接型毒性;再如“虚不受补”，也提示机体在非常虚弱状态下不宜服用补益药，这时候补益药可能会造成间接型毒副反应;中药“十八反”“十九畏”中的部分配伍禁忌产生毒性或增加毒性属于间接型毒性范畴。目前，针对中药间接毒性的研究较少，随着中药毒性认识和研究的不断深化，未来对中药间接毒性认知也将会不断取得突破。
3.1.4混合型毒性
中药特别是中药复方以及个别西药复方、中西药复方可能会具有混合型毒性(mixed type toxicity)。混合型毒性是指同时含有2种或2种以上不同类型的毒性。如壮骨关节丸、仙灵骨葆胶囊等中成药，监测报道有肝损伤，临床罕见，其所致肝损伤属于免疫特异质型，其方中的补骨脂具有一定的直接毒性，所含异补骨脂素、补骨脂酚等成分具有一定的直接肝毒性;淫羊藿以间接毒性为主，所含淫羊藿次苷Ⅰ、淫羊藿次苷Ⅱ等成分具有能促进机体免疫反应，加剧肝脏免疫炎症损伤。通过识别免疫易感人群，精准辨证(病)，壮骨关节丸、仙灵骨葆胶囊等中成药的肝损伤风险可防可控。
还需要指出的是上述的药物毒性分类也非绝对的，有时一种药物可能同时具有多种毒性属性，如百药之长“酒”:酒精本身具有固有型肝毒性，过量饮用会发生醉酒伤肝;对于乙醛脱氢酶和乙醇脱氢酶缺乏的人群来说，酒精就是具有特异质肝毒性;空腹或饥饿状态下饮酒比平时饮酒更容易发生醉酒伤肝，从某种程度上讲属于间接型肝损伤。
3.2两类评价模式
现行的中药毒性评价模式和方法主要基于固有毒性认知而建立，且主要采用正常动物模型进行常规毒理学评价(包括急性毒性、亚急性、长期毒性试验等)，常规毒理学试验在发现、识别和评价药物固有型毒性方面具有很好的适用性。但是，中药特异质毒性和间接毒性由于受机体特异性体质、遗传背景、基础疾病、病证状态以及联合用药或配伍用药等因素的影响较大，常规毒理学试验难以客观真实的反映药物临床安全性，评价结果难以指导其临床安全精准用药。
值得关注和欣慰的是，传统中医用药十分重视个体差异、病证状态对药物疗效和安全性的影响，早在《黄帝内经·素问》就提出了“有故无殒，亦无殒也”的辨证(病)用药控毒思想。为此，笔者团队传承创新中医药“有故无殒”思想，率先提出并建立了关联临床病证的中药安全性评价模式和方法———病证毒理学(disease-syndrome-based toxicology，DSBT)，即基于临床真实世界，或者采用病证结合的动物模型，研究机体在正常状态和不同病证状态下对药物毒效作用的应答差异和规律，从而可以更全面、更真实地考察药物的安全性，并指导制定有针对性的安全风险防控策略。以临床病例为载体，可称之为临床病证毒理学;以动物或离体生物材料为载体，可称之为实验病证毒理学。利用病证毒理学理论和评价方法，可以很好地阐明含固有型毒性药物在不同病(证)状态下的量-时-毒-效关系，从而制定针对不同病证的药物安全治疗窗;利用病证毒理学理论和评价方法，有助于发现药物特异质毒性的易感人群，或找到可产生间接毒性的相关病证或联用/配伍药物，见图2。
通过病证毒理学研究，笔者课题组证实了大黄临床合理应用，“有故无殒”可减毒，从而科学澄清了大黄“在国内广泛用于慢性肝炎和慢性肾功能不全等，在欧美屡有肝毒性、肾毒性等安全性问题报道”之悖论。大黄“有故无殒”研究成果于2011年发表后，国家自然科学基金委员会(NSFC)网站“基金要闻”栏目给予了专题报道，这也是NSFC首次报道中医药研究成果。
通过病证毒理学研究，证实何首乌不合理应用，“无故有殒”可致毒。发现并证实何首乌肝损伤为特异质型，主要与阴虚火旺等机体因素有关，解开了何首乌“千年补益药，今朝肝毒性”之谜。此外，利用病证毒理学模型还系统阐释了仙灵骨葆胶囊、壮骨关节丸、淫羊藿、补骨脂以及白鲜皮等系列中药及相关药味诱发免疫特异质肝损伤的客观性及成因机制，为临床精准用药提供了科学证据。
3.3三因致毒理论
近年来研究揭示，何首乌特异质肝损伤是由机体免疫应激状态、免疫促进物质(反式-二苯乙烯苷)和潜在肝损伤物质(顺式-二苯乙烯苷、大黄素葡萄糖苷等)三者协同所致。在此基础上，首次提出了中药免疫特异质肝损伤“三因致毒”机制假说(亦称“柴-油-火星子”假说):当机体免疫处于过度活化状态时(柴)，中药免疫促进物质(油)能进一步加剧机体免疫反应，使肝脏对肝损伤易感物质(火星子)的敏感性增加，导致肝实质细胞损伤和炎症因子过表达，从而诱发免疫特异质型肝损伤。“三因致毒”机制假说在含何首乌、夜交藤、补骨脂、淫羊藿、山豆根、苦参、白鲜皮等系列相关制剂的肝损伤成因机制研究得到验证。
“三因致毒”机制假说紧密结合中药临床肝损伤的发生特点和风险因素，充分考量了机体因素、药物因素以及用药环境对中药肝损伤易感性的影响，改变了长期以来中草药安全性研究“唯药物成分论毒性”的传统模式，为特异质毒性和间接毒性的评价和机制研究提供新的策略和方法。在此基础上，以“系统辨靶论治”理论方法为指导，从易感人群识别、个性化精准用药和中药质量控制3个方面，建立了中药药源性损害风险“人-药-用”系统防控策略和相关措施，见图3。
依托系统防控策略和技术体系，多次协助国家主管部门，科学化解了系列中药安全性问题/事件，技术辐射我国约1/4中成药和保健食品，有效破解了系列中草药致肝肾损害难题，释除了国际上对中药安全性的质疑和担忧。
3.4四象限风险决策
特别值得注意的是，药物的毒副作用大小不等同于药物的安全性。药物的毒副作用是药物本身的一种自然属性，而药物的安全性是人为的认知和判断，药物安全性是相对的。在衡量和评估药物的安全性时，至少应考量:一是药物本身的毒副作用大小;二是毒性损害发生的几率;三是损害风险是否可预测和可防控;四是药物使用的风险获益比。
一般情况下，化学药本身的毒副作用较大，发生损害的几率也相对高，但风险基本可预测、可防控;而中药则相反，本身毒副较小，发生风险的几率也较小，但风险往往难以预测、难以防控。如肿瘤化疗药物，往往其毒副作用很大，损害发生常见，但是损害风险可预测和可防控，且风险获益比较好，所以说化疗药的安全性一般是可控的，甚至是良好的。绝大多数中成药及保健品本身的毒副作用不大，损害发生为罕见甚至极罕见，但不良反应绝大多数属于“尚不明确”，且难以预测和防控，个别产品风险获益比也不明确或不够好。常言道，“安全风险不怕一万，只怕万一”。所以说，中药本身的毒副作用并不很严重，但其安全风险防控难度不能小视。
如何开展药品安全风险获益比分析，这对药品安全科学监管是一大难题。对于中药产品来说，由于其成分复杂，功效多样，同时含量低、起效慢，客观可检识的指标有限，因此其风险获益比分析更加棘手。本文首次提出四象限法原则进行评估分析。在第一象限，药品产品的安全性和有效性均好，可视为风险获益比最优，可作为重点推荐使用;在第二象限里，药品的有效性好，但安全性不好，可视为风险获益比较好，对于目前尚无可替代的药物治疗的重大疑难疾病和罕见疾病等，可以考虑重点推荐使用，同时建议需要加强安全用药监测。在第三象限里，药品的安全性好，但有效性欠佳可视为风险获益比一般，对于没有可替代的药物治疗的疾病以及特殊人群如孕妇、儿童、老人等，还是可以考虑推荐使用;在第四象限里，药品的安全性和有效性均欠佳，可视为风险获益不好，建议不推荐，甚至建议撤销或退市，见图4。
3.5五级证据体
药物安全性评价方法的证据力依次为(从小到大):一级为体外试验，二级为动物试验，三级为个案报道，四级为ＲCT(随机对照试验)，五级为ＲWS(真实世界研究)。
临床医疗实践是发现和证实药物毒性最可靠的途径之一，即使是临床个案报道都是值得高度关注的。特别值得说明的是，随机对照试验(ＲCT)在药物有效性试验研究中具有较明显的优势，但在药物安全风险发现和获取方面，临床真实世界研究(ＲWS)更具有优势。这是因为ＲCT受制于入组标准、样本量、观察时间及伦理学等因素，难以全面评估药物安全性问题。相比之下，ＲWS可全面反映真实用药场景，更适合于药物不良反应监测与临床安全性评价。
有人将ＲWS与ＲCT的关系可描述为ＲCT是在理想状态下钓鱼，比如一个鱼塘或者一个网箱，此为高度控制的人工环境;而ＲWS是在真实的江河湖泊中钓鱼，是无人工干预的自然环境。显然，ＲWS不仅适用于发现具有多发性、速发型等特点的药物毒性损害风险，而且适用于发现具有偶发性、隐匿性、迟发性等特点的药物毒性损害风险;不仅适用于发现药物固有型/直接毒性风险，也适用于发现药物特异质/间接毒性风险。
结合上述五级安全性证据体，课题组以药源性肝损伤为代表，创新性建立中药药源性损害因果关系评价策略和方法———“整合证据链”，实现了药源性疾病诊断从主观经验排除向完整证据链确认的重大转变，大大降低了药源性肝损伤特别是中草药肝损伤的误诊率。
以iEC法为核心，主持制定中华中医药学会《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》，美国肝病研究学会前主席NEIL Kaplowitz教授发表专题评述文章，认为该指南为草药和膳食补充剂(HDS)相关肝损伤诊断提供了具有创新性和逻辑性的方案。受邀领衔制定国家药监局《中药药源性肝损伤临床评价技术指导原则》，张伯礼院士、陈香美院士为共同组长的审议专家组认为该指导原则对加强和规范中药安全性监管具有里程碑意义。应国际医学科学组织理事会(CIOMS)邀请，领衔团队参与国际DILI指南制定，并负责HDS专章，为解决HDS所致肝损伤诊断与防控难题贡献了“中国方案”，也为我国赢得了HDS安全性标准制定的国际话语权。
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以药源性肝损伤为代表的中药安全风险评控技术体系的构建
药源性肝损伤亦称药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI)，是指由药物本身及/或其代谢产物等所导致的肝脏损伤，为临床常见的药物不良反应之一，严重者可致急性肝衰竭甚至死亡。药源性肝损伤已成为药物研发包括中药研发失败、增加警示和撤市的重要原因，受到医药界、制药业、管理部门及公众的高度重视。
近年来，笔者团队以中草药相关肝损伤为代表，围绕目标中药“是否有肝损伤”“为何有肝损伤”“如何防肝损伤”等三大关键科学问题，创新性地建立中药药源性损害“因果关系评价-成因机制解析-三维系统防控”一体化技术体系，见图5，示范用于何首乌、补骨脂、淫羊藿、大黄、山豆根、苦参、白鲜皮等系列中药肝肾损害风险评控，技术辐射我国约20%的已上市中药产品，有效破解了国际广泛关注的系列传统“无毒”中药致肝损伤难题，推动中药安全风险管理从被动应对向主动防控转变，为保障公众安全用药、促进中医药事业和产业健康发展及国际化提供“科学护航”，从根本上改变了中药安全性问题长期制约中医药事业产业健康发展的局面。
结合国内外研究进展，笔者团队领衔制定的中华中医药学会《何首乌安全用药指南》，相关建议被国家相关监管部门采纳，使600余种含何首乌的相关中药产品免遭错误“封杀”，何首乌肝损伤不良反应上报数较峰值下降了75%以上(截至2019年)，而与此同时何首乌及相关产品的产销量未受影响。何首乌肝损伤问题的有效解决，被誉为中药安全科学监管具有代表性的成功范例。
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结语与展望
当今，我国已进入社会主义新时代，人们日益增长的健康美好生活需求呼唤品质更高、安全性更好的医药产品，药品食品安全监管已进入“四个最严”(最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责)时代，中药产品的安全性和有效性应该有更高的标准和要求，否则会有被市场淘汰的风险。正因为如此，一些质量安全性难以保证或获益风险平衡欠佳的中药相继被限制使用，甚至被淘汰出市场。因此，必须树立与时俱进的中药安全性观，与时俱进地看待中药安全性形势和问题，与时俱进地加强中药安全性研究与药物警戒建设。
与此同时，随着源于中医药的传统医药被WHO正式纳入《国际疾病分类码》第11次修订版(ICD-11)，以及中国加入ICH(人用药物注册技术要求国际协调会)，中药安全性问题在国际上将受到更加广泛的关注和重视。2019年10月，应国际医学科学组织理事会(WHO-CIOMS)和国际药理学会联合会(IU-PHAＲM)的邀请，笔者作为唯一的外请专家参加了WHO-CIOMS和IU-PHAＲM的“传统药物加入ICD-11后安全风险管理闭门会议”。通过专题报告和深入交流，与会各国专家对中国在传统药物安全监管和科学研究给予高度评价，有效消弭了国际学术机构对中药安全性的强烈担忧和质疑，也改变了他们对中药安全问题/事件“唯中药论毒性”“中药含毒性成分就是有毒中药”的惯性思维。笔者相信，只要把中药安全性评价与药物警戒这一功课做足做好，独特而优秀的中医中药将为解决中国医疗卫生难题作出更大的贡献，同时也为解决未来人类医疗健康发展难题贡献更多的智慧和力量。