无特效药，三分之一的病人因呼吸衰竭而死，ARDS是否有破局之路？

时间：2022-11-08

　　本文由“梧桐医学”授权转载

　　导言

　　急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是由于急性肺损伤造成肺泡毛细血管通透性增强而引起的一种急性呼吸衰竭，表现为进行性呼吸困难及顽固性低氧血症，临床特征主要是双肺弥漫性高密度影及非心源性肺水肿。

　　ARDS在其病因、临床表现、治疗及疗效上均因人而异，这对于临床医生提供有效支持治疗和探索新治疗方法带来了巨大挑战。

　　2016年，在一项针对50个国家459个重症监护室患者的研究中发现10%的ICU患者和23%的机械通气患者符合ARDS诊断标准，35-45%的医院死亡率与大型数据库所描述的ARDS死亡率非常接近。

　　即使ARDS症状迅速缓解的患者，死亡率也高达31%。COVID-19大流行期间，许多患者在治疗时没有机械通气，导致ARDS的发病率增加。

　　病因及危险因素

　　ARDS是一种由多种原因或危险因素引起的临床疾病。最常见的危险因素是肺炎和非肺脓毒症，其次是胃内容物误吸。

　　近年来随着呼吸机、液体和输血管理的发展，创伤和输血产品也成了ARDS的危险因素。同时随着电子烟或电子烟产品的迅速发展，其相关性肺损伤（EVALI）成为ARDS发生发展的危险因素。

　　细菌性和病毒性肺炎常引起ARDS，近年来流感爆发和新型冠状病毒（SARS-CoV-2，导致SARS和MERS的冠状病毒）导致全球ARDS率出现几次高峰。ARDS具有遗传易感性、发展可变性、遗传变异性等特征，因此明确ARDS的病因是治疗及改善预后的关键。

　　诊断标准

　　ARDS是一种综合征，没有特定的病理改变，目前仅用临床特征来确定诊断。按照Berlin定义，ARDS诊断标准为：进行性呼吸困难，7天内胸片异常（双肺弥漫性病变），顽固性低氧血症（无法用心衰解释），有临床意义的氧合受损。

　　较之以前定义，Berlin定义则对符合ARDS双侧肺水肿的胸部影像学提供了更具体的指导：双肺病变可能为斑片状或不对称性（如图1），与以往ARDS影像学表现不一致，可能为孤立性的胸腔积液、肺不张及肿瘤等。

　　图1：Berlin ARDS定义及观测死亡率

　　影像学

　　CT检查可满足ARDS的影像学诊断标准，并可量化肺水肿及肺实质潜在可吸收性。胸部CT可以显示类似ARDS的异常影像（图1），如胸腔积液、严重肥胖伴肺不张、结节和肿块、间质性肺病。但由于CT具有明显辐射性，而且价格昂贵，因此可重复性较差。

　　图1：胸片（A）与纵隔气肿相关的肺损伤（箭头）

　　(B） SARS-CoV-2感染

　　肺超声检查可利用双侧B线识别肺泡充盈，B线是指肋间胸膜上出现的三条或三条以上的离散垂直线，反映高回声混响伪影（图2）。超声检查携带方便，价格低廉，不受辐射，可根据需要重复检查，并可监测肺泡的状态。

　　图2：显示B线的肺部超声图像

　　注：B线（箭头）是图像下半部分的垂直线；漫反射B线(≥在多个领域，每个区域3例）与肺水肿或急性呼吸窘迫综合征一致。

　　在Kigali对BerlinARDS定义的修改中指出，尽管心力衰竭和ARDS并存，心肺超声联合检查仍可提示心源性病变。报道认为超声是胸片检查的替代方法，但如果存在广泛的皮下软组织（如肥胖）或皮下水肿，则超声图像显影较差。

　　诱发因素

　　尽管一些ARDS有自限性，无特异性治疗方法，但早期识别及治疗可逆性损伤（如感染、超敏反应、自身炎症反应）至关重要。临床病史提供了有关症状持续时间、感染前驱症状、旅居史或局部症状等重要信息，可指导影像学或血清学检测。

　　了解患者的合并症对于考虑感染性和非感染性（如钝性创伤、胰腺炎、术后）至关重要。对于疑似ARDS的患者，其初步诊断方法主要是确定患者是否有肺炎或其他感染，主要考虑肺炎和败血症是最常见的基础诊断。因此所有患者应进行血培养，情况允许可考虑获取痰、气道吸取物或支气管肺泡灌洗样本进行检测。

　　在一项前瞻性研究中指出，检测是否合并ARDS时，支气管肺泡灌洗检测比痰检测更具敏感性，尤其对于真菌（如肺孢子虫）、军团菌或非典型病原体（如诺卡氏菌或放线菌），因此支气管肺泡灌洗检查也可以作为ARDS的替代诊断检测。

　　生理学机制

　　ARDS的发生发展有许多不同的机制，大多数研究表明ARDS的发生机制为急性肺损伤导致的肺泡-毛细血管膜损伤。

　　急性肺泡-毛细血管膜损伤时，肺毛细血管滤过的速度大于重吸收时，就会发生肺水肿，这也进一步证实ARDS发生肺水肿是由肺泡毛细血管通透性增加造成，而非静水压。

　　肺泡上皮细胞通透性

　　肺泡上皮细胞具有防御功能，相对不易渗透，可清除部分病原微生物及创伤导致的损伤内皮细胞，可避免肺水肿发生。

　　健康的肺泡上皮细胞可以有效地抗炎和抗凝，一旦损伤，如缺氧、细胞因子、趋化因子、凝血酶、白细胞、脂多糖等多种刺激改变上皮细胞的正常状态，从而引起大量炎性细胞聚集，破坏肺泡上皮细胞通透性，此时肺泡血管屏障对蛋白质及其他溶质均有较高通透性，继而发生肺间质水肿。

　　炎性反应与机械应力损伤

　　白细胞（以中性粒细胞为主）在肺间质和肺泡腔的积聚是ARDS的重要临床病理改变。ARDS患者体内的中性粒细胞激活，此类细胞具有明显的趋化性、代谢活性、延迟凋亡及新转录等特点。

　　活化的中性粒细胞和血小板在损伤的肺泡上皮细胞中相互作用，形成丝状染色质纤维和中性粒细胞衍生蛋白的复合物，隔离病原体。但是损伤的肺泡巨噬细胞也可发挥促炎和抗炎反应，增加上皮细胞通透性，进而导致肺损伤。肺泡巨噬细胞发挥促炎和抗炎反应，也能增加上皮细胞通透性。

　　机械应力也是造成肺损伤和ARDS的危险因素。严重低氧血症患者的抢救依赖于持续性呼吸机辅助机械通气，但不少报道提出长时间机械通气也会产生机械应力性肺损伤。由于过度的机械张力或压力导致的肺损伤被成为呼吸机相关性肺损伤（VILI），因此改善VILI的通气策略已经成为ARDS患者护理的主要方向。

　　机械通气管理

　　机械通气不能治愈ARDS，但是能为ARDS患者提供氧合，降低高碳酸血症，从而改善患者呼吸衰竭症状，而不会引起VILI以及其他副作用。

　　肺保护性通气

　　随着对ARDS发生机制的进一步了解，大量临床实验研究结果表明，小潮气量、高频率、适当PEEP下的机械辅助通气（图3）可减少肺泡过度扩张及周期性肺不张所带来的机械应力性肺损伤的发生。

　　图3：容量辅助控制模式下急性呼吸窘迫综合征通气的关键呼吸机参数

　　因此有研究者提出肺保护性通气策略，建议予以小潮气量，高通气频率，辅助适当PEEP来改善ARDS的呼吸管理。该策略是在2000年ARMA试验中明确的，实验要求机械通气予以小潮气量（6ml/kg），平台压力小于30cmH2O。

　　ARMA实验提出的肺保护通气策略已成为ARDS的标准通气管理方法。在ARMA实验中，要求目标pH值范围为7.30–7.45，氧分压（PaO2）为55–80 mm Hg或氧饱和度（SpO? 88–95%）。

　　鉴于己往有研究表明低血氧饱和度指标能预防高氧合性肺损伤发生，因此最近一项随机对照试验比较了低血氧饱和度目标下（SpO? 88–92%）与高血氧饱和度目标下（SpO2≥96%）的肺损伤发生情况，但由于低血氧饱和度目标下患者90天内死亡率高于高血氧饱和度目标患者，伦理委员会终止该实验。但总体建议血氧饱和度需达93%或更高以改善ARDS患者呼吸衰竭。

　　呼气末正压通气

　　呼气末正压(PEEP)是呼气末暂停时维持一定气道压力，增加平均气道压，在呼气过程中保持肺泡膨胀，降低周期性肺不张，改善氧合。

　　但是高PEEP策略并不适用所有ARDS患者，有研究表明高PEEP策略明显增加患者死亡率，主要原因为高PEEP增加胸腔压力后降低静脉回流，降低前负荷，进而降低左心室后负荷，可能降低心肌耗氧量肺血管阻力( PVR)。

　　俯卧位

　　有研究通过观察中度或重度ARDS患者的俯卧通气（17h/day），提出俯卧位对ARDS的改善有显著效果。对于符合标准且无禁忌症的患者（PaO2/FiO2＜150mmHg），应考虑俯卧位。

　　在新冠病毒大流行期间，俯卧位有益于清醒、非插管的急性I型呼吸衰竭患者恢复。但是在俯卧过程中必须注意相关导管、引流管、气管导管折断以及压力相关性并发症。

　　神经肌肉阻滞

　　当氧耗及二氧化碳增加时，必须增加通气量以维持恒定的动脉PaCO? 和pH值。因此，在ARDS的早期阶段控制氧耗是有利的，常见的几种的方法如低体温、镇静和神经肌肉阻滞。

　　神经肌肉阻滞还可减少人机对抗产生的潮气量和肺压力的升高。己往一项大型随机研究发现，与安慰剂相比，神经肌肉阻滞剂（顺式阿曲库铵）对中重度镇静状态下的ARDS患者（PaO?/FiO?<150 mm Hg）有益。然而，神经肌肉阻滞和深度镇静可加重危重症、造成多发性肌病，影响患者长期肌肉功能。

　　随后的一项试验发现：与轻度镇静（如果耐受）或目标导向镇静（如果不耐受）相比的肌松下深度镇静48小时，该方法未能改善中重度ARDS患者的生存及预后。在这两项试验中发现，缩短标准化神经肌肉阻滞时间(≤48小时）并未改善ICU获得性肌无力的发生率。

　　治疗

　　药物疗法

　　ARDS药物治疗靶点不明确，但对于目前临床已经发现的生物靶点途径如炎症、上皮损伤、内皮损伤和凝血紊乱等，经过数十年来的治疗研究，并未发现ARDS治疗的特效药物（表1）。

　　2020年有研究表明维生素D有利于免疫调节，然而，在一项随机对照试验中，1360名患有ARDS或死亡高风险的危重病患者接受了高剂量维生素D治疗，其死亡率并没有得到改善。

　　另一项临床试验中对301名中度到重度的ARDS患者予以安慰剂或静脉注射干扰素-β-1a来改善肺泡上皮细胞屏障功能，但两组结果也无明显差异。

　　表1：在人类临床试验中发现某些药物疗法对ARDS无效

　　但也有一些2期临床实验研究发现了一些可能有效的药物。在CITRIS-ALI试验中，观察了167例早期脓毒症和ARDS患者，分别予以高剂量维生素C与安慰剂，发现服用维生素C的患者28天死亡率显著降低。

　　维生素C在脓毒症治疗应用中也有大量研究，发现维生素C可能对全身炎症介质、凝血因子、肺泡液清除和中性粒细胞自噬的形成有关。

　　目前正在进行的ARDS早期临床试验还提出了其他可能有效的ARDS治疗药物，包括异基因间充质基质细胞、一氧化碳、七氟醚、DNA酶和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子。

　　抢救疗法

　　尽管予以呼吸机辅助通气和液体管理等支持治疗，但是仍有部分ARDS患者病情会继续恶化，并发展为顽固性及难治性低氧血症、高碳酸血症或酸中毒等。

　　Combes的EOLIA试验的结果表明体外膜肺氧和（ECMO）能明显降低ARDS患者死亡率。也有数据表明，对于病程早期严重的ARDS患者（机械通气≤7天）和潜在可逆性呼吸衰竭患者，应着重考虑ECMO。

　　总结

　　ARDS目前仍为临床常见的危重症，尤其是SARSCoV-2导致全球范围内数百万人感染ARDS，因此对于ARDS的诊断及治疗仍为当前的重中之重。

　　在过去五十年中，对于ARDS的流行病学和生物学方面以及对症支持治疗方面有了重大进展，尤其是低潮气量和平台压的肺保护通气策略，更是为ARDS的治疗带来了巨大循证医学支持。

　　未来，关于ARDS的研究关键应包括：明确一个适用于所有ARDS患者的诊断标准，生理及生物学方面的特异性治疗方法。

　　参考文献：Nuala J Meyer, Luciano Gattinoni, Carolyn S Calfee. Acute respiratory distress syndrome[J]. Lancent, 2021.