艾滋病科学40年：从“死刑”到未来“可能治愈”
自1987年以来，对HIV的治疗已经取得了巨大进展，但还有许多未解之谜需要去探索。
许多长期的艾滋病毒幸存者对早期抗逆转录病毒疗法记忆犹新：每天多次服用一把药、复杂的食物需求、难以处理的副作用以及不断出现的耐药性威胁。更重要的是，药物往往不能完全抑制病毒。
但是，在过去的34年里，从20世纪90年代中期出现的有效联合疗法，到第一个每日一次的单片治疗方案，再到2021年批准了首个完整的暴露前预防长效注射药物，都取得了长足的进步。
有效的抗HIV治疗的发展是我们一生中最令人印象深刻的医学突破之一，它把一种不可避免的致命疾病变成了一种可防可控的慢性疾病。
但挑战依然存在，研究人员正在努力研究新的进展，以使艾滋病毒感染者减少服药次数，甚至实现功能性治愈。
「HIV 大爆发的历史」
关于这种疾病的第一份医学报告出现在1981年6月5日的《发病率和死亡率周报》(MMWR)上，这是一份来自疾病控制和预防中心(CDC)的每周流行病学摘要。
医生描述了五例洛杉矶年轻的男同性恋患罕见的肺孢子虫肺炎(PCP)的病例。一个月后，MMWR发表了第二份关于纽约市和加利福尼亚州的PCP和卡波西肉瘤病例的报告，7月3日的《纽约时报》发表了一篇题为“41名同性恋中罕见的癌症”的文章。
不久，人们就发现，这些和其他类似的病例是由于免疫系统崩溃导致的，免疫系统无法抵抗感染或防止机会性感染。这种神秘的综合症也出现在血友病患者、注射毒品者和新生儿身上，这表明它是由血液传播的一种传染性病原体引起的。
1983年和1984年，法国和美国科学家分别宣布发现了导致艾滋病的逆转录病毒，并最终同意将其命名为人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)。该病毒的发现引发了全球寻找治疗方法、疫苗以及治愈方法的努力。
在艾滋病流行的早期，艾滋病毒感染者尝试了无数种治疗方法，从维生素C到利巴韦林再到复方Q，但收效甚微。
1987年3月，美国食品和药物管理局(FDA)批准了第一种抗逆转录病毒药物AZT(齐多夫定)。虽然这种药物在短期内阻止了艾滋病病毒的复制，但它会引起严重的副作用。更重要的是，很快就发现病毒能够对单一药物产生耐药性，因此可能需要联合治疗。
在接下来的几年里，在艾滋病活动家的推动下，研究人员开发了其他核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)，包括ddI (Videx)、ddC (Hivid)和d4T (Zerit)。但由于它们与AZT属于同一类药物，它们以类似的方式靶向HIV，而且，即使两者联合使用，它们也不能长期控制病毒。
重大突破出现在20世纪90年代中期，第一批蛋白酶抑制剂沙奎那韦于1995年12月获批，茚地那韦于1996年3月获批。同年晚些时候，第一个非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)奈韦拉平问世。
最终，针对艾滋病毒生命周期不同阶段的药物组合，为控制病毒提供了必要的动力。1996年在温哥华举行的国际艾滋病大会上，研究人员报告了这种新型药物鸡尾酒疗法的好处，大会洋溢着庆祝的气氛。在一年内，艾滋病死亡人数下降了近一半。
但是鸡尾酒疗法也是一种折磨，每天最多需要多次服用三种药物。许多艾滋病毒感染者还需要其他药物来预防或治疗机会性感染，这增加了他们的药物负担。不久，意想不到的副作用开始出现，包括令人担忧的代谢异常和脂肪代谢障碍的体型变化。
「改善治疗和预防」
但是研究人员并没有止步于此，而是继续寻求开发更方便，更有效和耐受性更好的抗逆转录病毒药物。
核苷酸逆转录酶抑制剂替诺福韦(TDF)于2001年获得批准，为第一个单片方案tripla(依非韦伦/TDF/恩曲他滨)铺平了道路，该方案只需每天一次一片。第二年，拉替拉韦(raltegravir)首次亮相，这是第一个有效且耐受性良好的新型整合酶抑制剂。
除新药外，研究人员和临床医生还了解了更多有关如何最好地使用抗逆转录病毒疗法的信息。更好药物的出现提出了一个问题，即迅速有效的治疗（被称为“早发现早治疗”）是否有可能消除艾滋病毒，但是这种希望被证明是渺茫的。
根据最新研究，为了在保持免疫功能的同时限制药物副作用， DHHS治疗指南降低了开始治疗的CD4细胞阈值。
1998年的第一版，建议在CD4低于500的时候开始；后来的版本将阈值设置为350，甚至200(诊断为艾滋病)。一些研究人员和倡导者认为，定期中断治疗可能有助于减少药物毒性，但在2006年，SMART研究证实，中断治疗存在风险。
事实证明，一些被归咎于药物的问题更有可能是由慢性艾滋病毒感染和持续炎症引起的，这导致了艾滋病毒感染者更频繁、更早出现许多健康问题。但是，如果人们及时开始治疗，并保持病毒载量被抑制，这种情况可以最小化。事实上，在确诊后不久就开始治疗的人的预期寿命与普通人群相似。
2010年，旧金山成为第一个建议所有被诊断为艾滋病毒感染者应尽快开始抗逆转录病毒治疗的城市，无论CD4细胞数量如何；两年后，DHHS也效仿了这一做法。
2015年，START试验证实，早期开始治疗比等到一个人的CD4计数低于350时才开始治疗效果更好，这促使世界卫生组织(World Health Organization)接受发现即治疗。
艾滋病毒治疗并不是创新的唯一领域。早在1994年，研究人员就了解到，在怀孕和分娩期间给孕妇以及她们的新生儿注射AZT可以防止母婴传播。如果在72小时内服用抗逆转录病毒药物，也可以防止意外暴露于HIV后感染，这种方法被称为暴露后预防(PEP)。
在这些发现的基础上，研究人员开始研究是否可以提前使用抗逆转录病毒药物来预防艾滋病毒的性传播。
2010年报道的iPrEx试验结果显示，舒发泰(替诺福韦/恩曲他滨)可以将男性性行为中HIV的性传播风险降低90%以上。2012年，FDA批准舒发泰用于预防疾病。法国Ipergay的研究表明，在性行为之前和之后“按需”服用PrEP对同性恋和双性恋男性也非常有效。
2011年，研究人员从HPTN 052试验中提出了第一个明确证据，表明接受有效抗逆转录病毒治疗的人，持续检测不到病毒载量，不会将艾滋病毒传染给他们的性伴侣。因此，“治疗即预防”的概念就诞生了，或者说“检测不到即不可传播”(U=U)。
「创新仍在继续」
虽然现代抗逆转录病毒疗法非常有冒险片效，通常可以抑制艾滋病毒，但有些人（特别是那些具有广泛治疗经验和高度耐药性病毒的长期幸存者）可能难以达到或维持无法检测到的病毒载量水平。
对他们来说，首个HIV附着抑制剂Rukobia(fostemsavir)或首个HIV单克隆抗体疗法Trogarzo (ibalizumab)可能才是救命药。
提早开始治疗的人有更多选择。强效整合酶抑制剂特威凯（dolutegravir）于2013年获批，可以仅用另一种药物来抑制HIV感染，而不是以前的标准三药疗法。
对于那些希望减少服药频率的人，可以选择第一种完整的长效可注射方案Cabenuva（cabotegravir / rilpivirine）。
Cabenuva于2021年1月获得批准。研究表明，每隔一个月给药同等有效，因此一年仅接受六次治疗的可能性很大（FDA正在考虑每隔一个月进行一次治疗的计划）。每隔一个月单独使用Cabotegravir对艾滋病毒预防也非常有效。
其他长效药物也在研发中。Islatravir是第一种核苷逆转录酶易位抑制剂，在体内有很长的半衰期，目前正在与默克实验性长效NNRTI MK-8507联合作为每周一次口服方案的一部分进行研究。口服Islatravir也有可能每月一次用于HIV预防，而Islatravir PrEP植入物可提供一整年的保护。
最近的研究表明，首个HIV衣壳抑制剂lenacapavir抑制了多次接受治疗的多药耐药病毒患者的病毒载量。用于HIV治疗的Lenacapavir预计将至少起6个月的作用，它也正在作为长效预防药物进行研究。
归根结底，目前艾滋病毒治疗的目标是功能性治愈，这意味着人们可以在不使用抗逆转录病毒药物的情况下长期保持病毒抑制。当前，功能性的治愈方法仍在探索中，包括广泛中和抗体和治疗性疫苗，它们有可能作为联合疗法的一部分一起使用。
同样，对预防性疫苗的探索尚未取得成果，这仍然是一个热门研究领域。