33例脂膜炎与结核感染相关性分析

　　作者:陈霄霄1，李昕1，赵小娇1,游霞1，龙剑1,何平1,袁佳1，刘兆贵1,李爽1,雷熠1,董锡阳2，周权3，朱建建1作者单位：常德市第一人民医院  1.皮肤科，2.感染科，3.科教科，湖南  常德  415000 通信作者:朱建建，主任医师，E-mail:lidocute@163.com【引文格式】陈霄霄，李昕，赵小娇，等.33例脂膜炎与结核感染相关性分析[J].皮肤性病诊疗学杂志，2022,29（5）：421-428.【基金项目】湖南省卫健委科研计划资助项目（202204122852）；常德市科技局项目(2019S201,常科函［2022］75号07）[摘要］目的 了解不同类型的脂膜炎患者与结核感染的相关性。方法  纳入2019年1月—2021年12月就诊于常德市第一人民医院33例脂膜炎患者的临床资料，对其临床特征、病理特征、与结核感染的相关性、治疗情况及随访情况进行分析。结果  ①33例脂膜炎患者中,结节性红斑24例，硬红斑9例，男女比例为1 ∶ 4.5，平均年龄46岁，平均病程10个月。②临床发病部位集中在四肢，均伴有疼痛。30例（90.91%)表现为红斑、结节、肿胀，其中1例硬红斑（3.03%）出现溃疡。6例(18.18%)出现发热、咳嗽、盗汗。2例硬红斑患者同时伴有或先后出现丘疹性坏死性结核疹，2例结节性红斑患者伴有全身多关节疼痛。③22例（66.67%,包括9例硬红斑、13例结节性红斑)伴结核分支杆菌潜伏感染（LTBI）。硬红斑患者结核感染阳性率高于结节性红斑患者（P＝0.020）。④皮损组织病理表现为间隔性脂膜炎11例、小叶性脂膜炎3例、混合性脂膜炎19例。与结核感染相关的22例脂膜炎患者病理下多可见上皮细胞肉芽肿、多核巨细胞以及干酪样坏死，其余11例均可见真皮层血管周围及脂肪间隔淋巴细胞浸润，且均未见上皮样肉芽肿及多核巨细胞。33例患者抗酸染色、PAS染色、直接免疫荧光均未见阳性表现。⑤22例与结核感染相关患者中，接受抗结核治疗15例，治愈率为68.18%，拒绝接受抗结核治疗患者7例，治愈率为14.29%。11例结核感染不相关患者采用免疫调节联合治疗，治愈率为100%。所有患者均未出现严重药物不良反应。结论  硬红斑患者的结核感染阳性率比结节性红斑患者高。在结核感染相关的脂膜炎患者中，接受抗结核治疗者治愈率比免疫调节联合治疗者高；对于未发现结核感染证据的结节性红斑，免疫调节治疗可能有效。结节性红斑患者的发病原因可能与结核感染相关。在结核高发地区，结节性红斑患者完善相关筛查极其重要。[关键词]  硬红斑;  结节性红斑;  结核      Analysis of association between panniculitis and tuberculosis infection in 33 cases CHEN Xiaoxiao1, LI Xin1， ZHAO Xiaojiao1, YOU Xia1, LONG Jian1, HE Ping1, YUAN Jia1, LIU Zhaogui1, LI Shuang1, LEI Yi1, DONG Xiyang2, ZHOU Quan3, ZHU Jianjian1First People′s Hospital of Changde City 1.Department of Dermatology, 2.Department of Infection, 3.Department of Science and Education, Changde 415000, ChinaCorresponding author: ZHU Jianjian, E-mail: lidocute@163.com [Abstract]  Objective  To reveal the association between different types of panniculitis and tuberculosis infection. Methods  The clinical data of 33 patients with panniculitis were collected from January 2019 to December 2021 and analyzed association of epidemiology, clinical features, and pathological features with tuberculosis infection, efficacy of anti-tuberculosis treatment, and adverse reactions in some patients, and follow-up after the treatment. Results  ①Among the 33 patients with panniculitis, 24 cases were erythema nodosum and 9 cases were Bazin′s disease. The male to female ratio was 1∶ 4.5. The average age was 46 years, and the average disease duration was 10 months. ②The lesions with pain, erythema, nodules and swelling were observed in 90.91% of the patients, including a case of Bazin′s disease with ulcer (3.03%). Fever, cough and night sweats were found in 18.18% of patients. Two cases with Bazin′s disease had papulonecrotic tuberculid, and two patients with erythema nodosum had systemic multi-joint pain. ③Twenty-two of 33 (66.67%) patients with panniculitis were associated with tuberculosis infection. There were 9 cases of Bazin′s disease and 13 cases of erythema nodosum with mycobacterium tuberculosis latent infection (LTBI). The positive rate of tuberculosis infection was significantly higher in patients with erythema induratum than in patients with erythema nodosum（P=0.020）.④The pathological manifestations included septal panniculitis (11 cases), lobular panniculitis (3 cases) and mixed panniculitis (19 cases). Epithelial-cell granulomas, multinucleated giant cells, and caseous necrosis were seen in 22 patients associated with tuberculosis infection. Perivascular and fat septal lymphocytic infiltration in the dermis were observed in 11 patients unrelated to tuberculosis infection, with no epithelioid granuloma or multinucleated giant cells. All 33 patients showed negative for acid-fast staining, PAS staining and direct immunofluorescence. ⑤Among the 22 cases related to tuberculosis infection, 15 cases received anti-tuberculosis treatment, resulting in a cure rate of 68.18%, while the cure rate was 14.29% in 7 cases who declined anti-tuberculosis. Eleven patients unrelated tuberculosis infection were cured following the treatments with immunomodulatory combination therapy. No serious adverse drug reactions were observed. Conclusions  The positive rate of tuberculosis infection in patients with Bazin′s disease was significantly higher than that in patients with erythema nodosum. In patients with tuberculosis infection-related panniculitis, the cure rate of anti-tuberculosis therapy was significantly higher than that of immunomodulatory combination therapy. For erythema nodosum with no evidence of tuberculosis infection, immunoregulatory therapy may be effective. The etiology of erythema nodosum may be related to tuberculosis infection.[Keywords]  Bazin′s disease;  erythema nodosum;  tuberculosis      

　　脂膜炎是一组影响皮下脂肪的炎症过程，按组织病理学改变分为小叶性脂膜炎、间隔性脂膜炎以及间隔-小叶混合性隔膜炎。按病因学分为感染性、创伤性、炎症性、沉积性、酶促破坏性和恶性肿瘤性等[1]。其中结节性红斑(erythema nodosum,EN)和硬红斑（Bazin′s disease）是临床上最常见的脂膜炎形式。目前认为硬红斑为反应性结核疹。结节性红斑由罗伯特·威兰在1798年首次命名[2]，其病因尚不明确，被认为是对各种抗原刺激的过敏反应。由多种因素诱发，如感染、炎症性疾病、肿瘤和/或药物等[3]，其中包括结核感染。2017年流行病学调查显示我国结核患者发病率位居世界第二[4]，并出现逐年上升趋势[5]，尤其是结核分支杆菌潜伏感染（latent tuberculosis infection,LTBI）状态，在LTBI患者中，5%~10%的患者可能在一生中发生结核病[6]。在结核高发地区，结节性红斑（erythema nodosum，EN）与结核感染相关[7]。因此，本文总结2019—2021年我院33例脂膜炎患者（包括硬红斑9例及结节性红斑24例）临床和病理资料，分析其与结核感染相关性。 1  对象与方法1.1  研究对象 

　　纳入2019—2021年就诊于常德市第一人民医院门诊或住院患者，经临床、病理确诊为硬红斑或结节性红斑者[8]，共33例。排除标准：结核合并HIV患者；儿童、孕妇及禁用结核药物患者。研究经本院伦理委员会审批通过。1.2  临床资料采集 

　　记录每一病例的基本信息、发病年龄、临床表现、病程、伴随症状、既往史、密切接触史、家族史、药物过敏史、冶游史等。1.3  实验室检查 

　　检查项目包括血常规、肝肾功能、血糖、C-反应蛋白（CRP）、狼疮二项、风湿病自身抗体、血沉（ESR）、抗溶血性链球菌素O（ASO）、输血前病原学、结核抗体、结核菌素试验（PPD）皮试、结核杆菌γ干扰素释放试验（QFT）、肺部CT、皮损组织病理+抗酸染色+直接免疫荧光。1.4  治疗方法 

　　①对硬红斑/结节性红斑伴活动性肺结核患者予2个月抗结核强化治疗2HREZ（异烟肼0.3 g/d，利福平0.45 g/d，吡嗪酰胺片1.5 g/d，乙胺丁醇片0.75 g/d），然后予4个月抗结核巩固治疗4HR（异烟肼0.3 g/d，利福平0.45 g/d）；②对硬红斑/结节性红斑诊断明确，未发现活动性结核及非活动性结核感染证据，但γ干扰素释放试验阳性，PPD皮试阳性的潜伏结核感染患者予半年抗结核3联治疗半年6HRE（异烟肼0.3 g/d，利福平0.45 g/d，乙胺丁醇片0.75 g/d）；③对于2HREZ+4HR治疗方案不能耐受患者予6HRE抗结核治疗半年（异烟肼0.3 g/d，利福平0.45 g/d，乙胺丁醇片0.75 g/d），部分患者 联合免疫调节剂和护肝药物治疗，以减轻症状及不良反应；④未发现结核感染证据的脂膜炎患者，予抗炎、免疫调节(沙利度胺片、白芍总苷胶囊、复方甘草酸苷片联合)等对症支持治疗[6-7]。治疗后1、2、3、6、12个月分别进行随访，随访内容为临床表现、自觉症状及实验室检查指标的变化。 2  结果2.1  一般资料 

　　33例患者中结节性红斑24例，硬红斑9例。男6例，女27例，男女比例为1 ∶ 4.5;平均年龄46岁（11～69岁）;11～40岁11例，41～60岁17例，＞60岁5例；病程4 d～10年，平均10个月。2.2  临床表现特征 如表1所示，发病部位累及四肢10例（全部为结节性红斑），双下肢20例（硬红斑6例，结节性红斑14例），单侧下肢3例（全部为硬红斑）。所有患者均有疼痛感。30例（90.91%）表现为红斑、结节、肿胀，其中1例硬红斑（3.03%）出现溃疡。6例（18.18%）出现发热、咳嗽、盗汗。4例（12.12%）有结核患者接触史。2例硬红斑患者同时伴有或先后出现丘疹性坏死性结核疹，2例结节性红斑患者伴有全身多关节疼痛。典型临床图片见图1A、1B。

　　 2.3  相关辅助检查 

　　33例脂膜炎患者中有22例（66.67%）与结核感染相关，包括硬红斑9例,其中1例硬红斑合并活动性肺结核；13例（54.16%)结节性红斑伴LTBI（QFT阳性，PPD皮试阳性或强阳性，未发现结核病）。硬红斑患者结核感染阳性率较结节性红斑患者明显增高（Fisher's确切概率法，P＝0.020）。异常指标比例由高到低分别为PPD皮试、肺部CT、QFT、ESR、CRP、狼疮二项、风湿病自身抗体，极少数患者合并梅毒感染或抗O抗体升高（表2）。 

　　2.4  组织病理学特点 

　　33例脂膜炎患者均完成皮损组织病理活检+抗酸染色+直接免疫荧光。其中，22例与结核感染相关者组织病理可见炎症累及脂肪小叶或间隔，部分患者可见脂肪层中性粒细胞浸润、上皮样细胞肉芽肿及散在多核巨细胞。9例硬红斑患者中，3例为小叶性脂膜炎，6例为混合性脂膜炎，3例可见干酪样坏死，5例可见上皮细胞肉芽肿及多核巨细胞（图2A、2B），1例可见中性粒细胞脓肿及血管炎改变。13例结节性红斑伴LTBI患者中混合性脂膜炎3例，间隔性脂膜炎10例，其中5例可见上皮细胞肉芽肿及多核巨细胞，3例可见嗜酸性粒细胞浸润，9例可见真皮血管周围中性粒细胞浸润及血管炎改变（图3A、3B）。

　　11例结节性红斑不伴有LTBI的患者中有1例间隔性脂膜炎，10例混合性脂膜炎。11例均可见真皮层血管周围及脂肪间隔淋巴细胞浸润，且均未见上皮样肉芽肿及多核巨细胞（表3）。33例患者均完善抗酸染色、PAS染色、直接免疫荧光，未见阳性表现。2.5  治疗效果 

　　9例硬红斑患者均接受抗结核治疗，包括1例合并活动性肺结核患者予2HREZ+4HR方案，其余8例给予6HRE治疗，皮疹均消退。13例结节性红斑伴LTBI患者，实际接受抗结核治疗6例（予6HRE方案治疗），皮疹完全消退4例，部分消退2例。其余7例拒绝抗结核治疗，予免疫调节治疗（沙利度胺片、白芍总苷胶囊、复方甘草酸苷片），皮疹消退1例。接受抗结核治疗的结核感染相关脂膜炎患者比接受免疫调节治疗的治愈率高（Fisher's确切概率法，P＝0.002，表4）。

　　11例结节性红斑不伴LTBI患者给予免疫调节治疗（沙利度胺片、白芍总苷胶囊、复方甘草酸苷片），皮疹均消退，有2例分别于停药1个月及停药2个月时复发，再次予免疫调节治疗（沙利度胺片、白芍总苷胶囊、复方甘草酸苷片）皮疹消退，至今无复发（表5）。3  讨论 

　　结节性红斑与硬红斑为脂膜炎最常见的表现形式。硬红斑于1861 年由 Bazin 提出，临床表现为小腿屈侧大小不等结节，结节可破溃形成边缘不整的深溃疡，愈后可形成萎缩性瘢痕[9]。结节性红斑属于间隔性脂膜炎，临床特征是在下肢胫骨前区有压痛性红斑、结节，可伴有关节疼痛，部分称结核风湿症或Poncet关节炎，为结核病的一种特殊表现形式[10]，抗风湿药物治疗无效，抗结核治疗有效。脂膜炎患者全身皮下及脏器的脂肪组织均可受累，最常见于四肢。可发生于任何年龄及性别，好发于中年女性[1]。本文33例脂膜炎患者中男女比例为1 ∶ 4.5，平均年龄46岁。皮疹均发生于四肢，其中有2例结节性红斑伴有关节疼痛，在排除风湿免疫性疾病后考虑为Poncet关节炎。 

　　目前认为，硬红斑与结节性红斑在发病机制上不完全一致。有研究[11]通过PCR在硬红斑患者的皮损中检出结核分枝杆菌的DNA。因此，认为硬红斑属于皮肤结核的一种，是由于结核杆菌感染引发的皮肤超敏免疫反应[12]。硬红斑患者通过联合抗结核治疗后皮疹可消退[2]，且硬红斑皮损处结核杆菌PCR阳性率可达80%[13]，故更加确定硬红斑属于皮肤结核。结节性红斑确切原因目前尚不清楚，有学者认为它是对各种抗原刺激的超敏反应[14]，也是某种系统性疾病的一个表现，包括感染、炎症性疾病、肿瘤或药物。国外流行病学显示结节性红斑最常见的原因是链球菌感染，其次是原发性肺结核、结节病、白塞病、炎症性肠病、药物和怀孕等[15]。因此，结节性红斑的发病也与结核感染相关。在我国及部分结核高发地区，7%的结节性红斑病例由结核菌感染引起[4]。我国流行病学调查显示，结节性红斑患者中，结核分枝杆菌干扰素-γ释放试验阳性率为59.4%[4]。在结节性红斑患者随访中，有近50%的患者先后出现结核病[16]，结节性红斑常作为结核的早期症状出现。本研究收集了9例硬红斑患者，QFT试验与PPD皮试均为阳性，提示与结核感染相关，其中1例合并活动性肺结核，2例同时伴有或先后出现丘疹性坏死性结核疹。24例结节性红斑患者中，13例（占54.16%）与结核感染相关。9例硬红斑患者与6例结节性红斑伴LTBI患者接受抗结核治疗，治愈率为86.67%，其余7例结节性红斑伴LTBI患者拒绝抗结核治疗，予免疫调节治疗，治愈率为14.29%。提示硬红斑患者的结核感染阳性率比结节性红斑患者高；在结核感染相关的脂膜炎患者中，接受抗结核治疗比免疫调节治疗的治愈率高。

　　根据组织病理学改变，脂膜炎可分为小叶型、间隔型和混合型。与结核感染相关的脂膜炎病理特点主要为肉芽肿的形成，同时可出现较多的上皮样细胞浸润，病程晚期或病情严重时可见到干酪样坏死[17]。硬红斑的特征性表现主要为小叶性脂膜炎，肉芽肿及组织坏死的形成[18]。结节性红斑大多数为间隔性脂膜炎，一般无血管受累，炎症严重时可波及脂肪小叶，出现继发性血管炎的改变[19]。本文9例硬红斑患者中，3例伴有干酪样坏死，5例伴有上皮细胞肉芽肿及多核巨细胞。13例结节性红斑伴LTBI患者中间隔性脂膜炎10例，其中5例可见上皮细胞肉芽肿及多核巨细胞。11例结节性红斑不伴有LTBI的患者均可见真皮层血管周围及脂肪间隔淋巴细胞浸润，且均未见上皮样肉芽肿及多核巨细胞。虽然结核感染相关性脂膜炎在病理上有特征性的改变，但病理检查主要用于明确脂膜炎的类型，是否与结核感染相关还需实验室检查评估。故脂膜炎的诊断主要根据临床表现、组织病理及相关实验室检查综合分析。

　　结核相关性脂膜炎予抗结核治疗大多可取得理想效果。调查显示，接受三联（异烟肼、利福平及乙胺丁醇）抗结核药物治疗半年以上的硬红斑患者的复发率低于接受单药治疗的患者[19]。若皮疹复发，抗结核原方案治疗有效率降低，可加用糖皮质激素或免疫抑制剂[17]。除此之外，卧床休息、抬高患肢、避免吸烟在脂膜炎的治疗中也起到一定作用。本研究22例结核感染相关性脂膜炎患者，15例接受了抗结核治疗，治愈率为86.67%，提示无论是硬红斑还是结核感染相关性结节性红斑，针对病因治疗均可使皮疹消退。另外11例患者与结核感染不相关，具体病因不明，不能排除其他感染、药物、免疫等相关因素，在进行抗炎、免疫调节治疗后皮疹均消退。提示对于未发现结核感染证据的结节性红斑，免疫调节治疗可能有效。 

　　综上所述，对于脂膜炎的诊断及病因的分析，需结合临床表现、实验室检查以及皮损组织病理综合判断。尤其在结核高发地区，结节性红斑患者完善结核相关筛查极其重要。[参考文献][1]WICK M R.Panniculitis: a summary[J]. Semin Diagn Pathol, 2017,34(3):261-272.[2]XU H, LI Y M, MA H, et al. Mycobacterium tuberculosis found at both skin lesions and Mantoux testing site in a patient with erythema induratum of bazin[J]. J Dermatol, 2017,44(10):1145-1147.[3]DICAUDO D J. Coccidioidomycosis: a review and update[J]. J Am Acad Dermatol, 2006,55(6):929-942.[4]CHEN S A, CHEN J Z, CHEN L J, et al. Mycobacterium tuberculosis infection is associated with the development of erythema nodosum and nodular vasculitis[J]. PloS One, 2013,8(5):e62653.[5]HARTMAN-ADAMS H, CLARK K, JUCKETT G. Update on latent tuberculosis infection[J]. Am Fam Physician, 2014,89(11):889-896.[6]HOUBEN R M G J, DODD P J. The global burden of latent tuberculosis infection: a re-estimation using mathematical modelling[J]. PLoS Med, 2016,13(10):e1002152.[7]杨安文,周亮,徐祖辉,等.湖南省肺结核四种一线抗结核药物耐药特征及影响因素研究[J]. 中国人兽共患病学报, 2018,34(5):396-403.[8]赵辨.中国临床皮肤病学[M].2版.南京:江苏凤凰科学技术出版社, 2017:522-523，1254-1256.[9]ARORA S, PRAKASH T V, CAREY R A, et al. Poncet′s disease: unusual presentation of a common disease[J]. Lancet, 2016,387(10018):617-618.[10]BAYER-GAMER I B,COX M D, SCOTT M A,et al. Mycobacteria other than mycobacterium tuberculosis are not present in erythema induratum/nodular vasculitis: a case series and literature review of the clinical and histologic findings[J]. J Cutan Pathology, 2005,32(3):220-226.[11]POSADA GARCIA C, PEN A A ,ANIBARRO L, et al. Erythema induratum of bazin induced by tuberculin skin test[J]. Int J Dermatol, 2015,54(11):1297-1299.[12]MALDONADO-BERNAL C,RAMOS-GARIBAY A,RIOS-SARABIA N, et al. Nested polymerase chain reaction and cutaneous tuberculosis[J]. Am J Dermatopathol,2019,41(6): 428-435.[13]REQUENA L, YUS E S. Erythema nodosum[J]. Semin Cutan Med Surg, 2007,26(2):114-125.[14]MOLINA-RUIZ A M, REQUENA L. Erythema nodosum[J]. Med Clin (Barc), 2016,147(2):81-86.[15]BJORN-MORTENSEN K, LADEFOGED K, SIMONSEN J, et al. Erythema nodosum and the risk of tuberculosis in a high incidence setting[J]. Int J Circumpolar Health, 2016,75:32666.[16]MAGAIHAES T S, DAMMERT V G, SAMORANO L P, et al. Erythema induratum of bazin: epidemiological, clinical and laboratorial profile of 54 patients[J]. J Dermatol,2018,45(5):628-629.[17]SUNDERKOTTER C H,ZELGER B,CHEN K R, et al. Nomenclature of Cutaneous Vasculitis: Dermatologic Addendum to the 2012 Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides[J]. Arthritis Rheumatol, 2018,70(2):171-184.[18]CONNORS W J,FISHER D A, KUNIMOTO D Y, et al. Program-wide review and follow-up of erythema Induratum of bazin and tuberculosis-associated ocular inflammation management in a TB low-incidence setting: need for improved treatment candidate selection, therapy standardization, and care collaboration[J]. BMC Infect Dis, 2019,19(1):97.声明：本文作者享有本文著作权，《皮肤性病诊疗学杂志》专有本文出版权和信息网络传播权,转载请注明作者与出处。