患者哺乳期服用抗甲状腺药物，就不能哺乳了吗？

　　

　　人们最担心的是母亲服用抗甲状腺药物后，若给婴儿哺乳，会造成婴儿甲状腺功能异常，从而影响婴儿的生长发育。

　　长期以来，由于一直存在服用抗甲状腺药物（ATD）的母亲乳汁中会有部分 ATD 的假说，因此以前并不提倡在哺乳期使用 ATD。事实是否如此、哺乳期到底能不能服用抗甲亢药物呢？

　　什么是甲亢？

　　甲状腺毒症是指血循环中甲状腺激素过多，引起以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一组临床综合征。其中由于甲状腺腺体合成和分泌甲状腺激素增加所导致的甲状腺毒症称为甲状腺功能亢进症（hyperthyroidsm，简称甲亢）。

　　引起甲亢的病因以 Graves 病最为常见 ，占所有甲亢的 85% 左右。

　　哺乳期甲亢对婴儿和母亲有哪些影响？

　　1. 对婴儿的影响

　　母亲如果患有哺乳期甲亢，母亲通过乳汁转移甲状腺激素到婴儿体内，会导致婴儿发生甲亢吗？

　　大多数婴儿甲状腺素的需要量为 40 ~ 60 μg/d，而母乳是含有少量甲状腺激素的，母乳中甲状腺素的浓度范围为 0.17 ~ 1.83 μg/L（平均值 0.83 μg/L），假设母乳的平均消耗量约为 750 mL/d，约等于甲状腺素 0.62 μg。母乳喂养通过乳汁传给婴儿的甲状腺激素的量仅占婴儿每日总需求量的 1%。

　　因此母体通过乳汁转移甲状腺激素进入婴儿体内，对婴儿的甲状腺激素水平没有明显影响。

　　2. 对母亲的影响

　　母亲患有甲状腺功能亢进症如果治疗不及时、不正规，对全身各个系统（如心脏、消化、骨骼肌肉、精神、血液等）均可产生严重不良影响，导致各种各样的并发症：甲亢性心脏病、甲亢性突眼、低钾性周期性麻痹、腹泻、肝功能异常、白细胞减少等。

　　《2017 年美国甲状腺协会妊娠期及产后甲状腺疾病诊治指南》指出，甲状腺功能亢进影响乳汁的分泌使乳汁分泌障碍从而影响母乳喂养。

　　母亲哺乳期甲亢对于婴儿来说，影响较小，但是对于母亲来说影响是巨大的。如果母亲哺乳期发生甲亢，需要服用 ATD 治疗。

　　但如果母亲有强烈的哺乳需求，那适当使用抗甲状腺药物会对婴儿造成影响吗？如何选择对母亲和婴儿更佳的药物？

　　抗甲状腺药物的比较和使用

　　1. ATD 分类

　　临床上常用的 ATD 分为硫氧嘧啶类和咪唑类，而硫氧嘧啶类包括甲硫氧嘧啶（MTU）和丙硫氧嘧啶 (PTU)，咪唑类包括甲巯咪唑（MMI）和卡比马唑（CBZ）。

　　MMI 主要被欧洲、亚洲各国及美国使用，而 CBZ 作为一种 MMI 的类似物，在英国和部分英联邦国家常用。我国普遍使用 MMI 和 PTU。

　　2. MMI 和 PTU 的比较

　　（1）作用机制

　　 

　　两者均能抑制甲状腺激素的合成，药物通过抑制甲状腺内过氧化物酶，阻止摄入到甲状腺内的碘化物氧化及络氨酸耦联，从而阻止 T4 的合成。

　　有轻度免疫抑制作用，可抑制 B 淋巴细胞合成抗体，降低血循环中甲状腺刺激性抗体水平，使抑制性 T 细胞功能恢复正常，这些作用可能是促使 Graves 病中免疫紊乱得到缓解的原因。

　　两者均不能阻断储存的甲状腺激素释放，也不对抗甲状腺激素的作用，故只有当体内甲状腺激素被耗竭后，才产生明显的临床效应。

　　另外丙硫氧嘧啶可抑制 T4 在外周组织中脱碘生成 T3，故可以在甲状腺危象时起到减轻病情的即刻效应。

　　（2）药物不良反应

　　甲巯咪唑的副作用是剂量依赖性的；丙硫氧嘧啶的副作用则是非剂量依赖性的。两药交叉不良反应发生率 50% 。

　　硫脲类 ATD 相关药物不良反应，以皮肤系统、血液系统和免疫系统不良反应最常见。最危重不良反应包括粒细胞缺乏、再生障碍性贫血、重度肝损伤、肝坏死和抗中性粒细胞胞质抗体（ANAC）相关性血管炎等。药疹发生率约为 5.0% 。粒细胞缺乏发生率较低，为 0.1% ~ 0.5% 。

　　国内报道甲巯咪唑引起粒细胞缺乏多于丙硫氧嘧啶，而国外报道丙硫氧嘧啶多。

　　

　　（3）药效学和药动学比较

　　甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶均可由乳汁分泌，甲巯咪唑的乳汁排泌量是丙硫氧嘧啶的 7 倍。PTU 在血清中比在乳汁中更容易离子化，因此抑制其转移到乳汁中。

　　抗甲状腺药物经乳汁排泄对婴儿的影响

　　目前的研究结果显示，母亲口服一定量的 ATD 不会对婴儿造成影响。

　　1. 乳汁中的抗甲状腺药物的浓度

　　（1）PTU 经乳汁排泄对婴儿的影响

　　婴儿从乳汁中吸收的 PTU 量是极其微量的，甲亢母亲服用此剂量的 PTU 不会对婴儿造成影响。

　　相关证据

　　研究测定了 9 名哺乳期妇女口服丙硫氧嘧啶（PTU）400 mg 后的血和乳汁中 PTU 浓度。摄入 PTU 1.5 小时后，血清 PTU 达到 7.7 μg/mL，而乳汁中 PTU 的平均浓度仅 0.7 μg/mL。4 小时内排出的 PTU 平均总量为 99 μg，即给药剂量的 0.025%。

　　因 80% ~ 90% 的 PTU 与血浆白蛋白结合，仅有 0.025% 的 PTU 进入乳汁，以这个数据计算若 1 名哺乳期妇女服用 PTU 200 mg tid，那么，将有约 149 μg PTU 进入婴儿体内。

　　假设这是一个约 4 kg 重的婴儿，即相当于 70 kg 成人 3 mg/d 的服药剂量。

　　因此推断，婴儿从乳汁中吸收的 PTU 量是极其微量的，甲亢母亲服用此剂量的 PTU 不会对婴儿造成影响。（▲▼上下滑动查看全部内容）

　　（3）MMI 经乳汁排泄对婴儿的影响

　　MMI 在血液中主要以游离形式存在，服药后约 0.1% ~ 0.17% 进入乳汁。以这个数据计算，母亲若服用 MMI 40 mg/d，那么，婴儿将吸收 70 μg 左右，相当于 70 kg 成人 1 ~ 2 mg/d 的服药剂量。

　　并且，在母亲服药 2 h 后检测新生儿 MMI 的血药浓度为 < 0.03 μg/mL，远远低于其有效血药浓度。由此推断母亲每天服用上述剂量的 MMI 对婴儿也是安全的。

　　2. ATD 对母乳喂养婴儿的影响

　　研究发现，服用 ATD 对母乳喂养婴儿的甲状腺功能、生长和发育的无显著影响。

　　相关研究汇总

　　Azizi 报道，给 35 例哺乳期甲亢的母亲服用 MMI 5 ~ 20 mg/d，婴儿血清中 T4、T3 和促甲状腺激素（TSH）的浓度都在正常范围。

　　鉴于上述观察研究样本量不大，他扩大了样本量至 139 例，服用 MMI 1 年，仍未发现婴儿甲状腺功能的改变。

　　但研究不确定是否由于 MMI 的剂量不大，不足以造成婴儿甲状腺功能的减退或者亢进。

　　为了探索剂量与不良反应的关系，Azizi 在随后的研究中，增加了 MMI 的剂量，直至 30 mg/d，也未发现因此而造成婴儿甲状腺功能的异常，而且婴儿的体格发育和智力发育也与同龄人无异。

　　进一步分析发现，当母亲表现为血清 TSH 浓度的上升时，婴儿的 T4、T3 和 TSH 的浓度都在正常范围。

　　Momotani 等的研究发现，母亲服用高剂量的 PTU 甚至达到 750 mg/d，也不会影响婴儿的甲状腺功能。此外还发现母亲的 PTU 剂量或者游离甲状腺素的浓度与婴儿的 TSH 的浓度并无相关性。

　　注：上述研究已征得婴儿父母的同意，且获得了相关部门的伦理批准。（▲▼上下滑动查看全部内容）

　　因此母亲在哺乳期服用 MMI（30 mg/d）或 PTU（600 ~ 750 mg/d）不会明显影响婴儿甲状腺功能。

　　3. 相关药物说明书

　　ATD 哺乳分级为 L2 级较安全：目前对哺乳期妇女用药研究显示，该药并不明显增加婴儿的副作用，哺乳期妇女使用该类药物对婴儿有害的证据很少，只是此类研究的数量还比较有限。

　　

　　图片来源：用药助手 app 截图

　　哺乳期抗甲状腺药物的使用

　　1. ATD 的种类和剂量选择（如下图）

　　对于正在哺乳的甲亢患者如需使用 ATD，应权衡用药利弊。在常规儿科体检期间，应对接受抗甲状腺药物治疗的妇女母乳喂养的儿童进行适当的生长和发育监测。

　　

　　2. ATD 的服药方法和时间

　　由于 MMI 具有较长的半衰期，在剂量不是很大的情况下，对于非妊娠，推荐 MMI 1 次给药，可以达到有效的血药浓度并且可以提高服药的依从性。

　　但在妊娠中晚期、哺乳期间，不推荐 MMI 1 次给药，这与抗甲状腺药物的血药浓度高峰有关。分次给药，可以兼顾母亲抗甲亢的需求，也可以减少药物峰值浓度对婴儿的可能影响。

　　关于服药与哺乳的时间关系，推荐母亲应该在哺乳完毕后立即服用抗甲状腺药物，之后至少间隔 3 ~ 4 小时进行下次哺乳

　　小结

　　1. 哺乳期甲亢在应用抗甲状腺药物时，需权衡利弊使用 ATD 药物。

　　2. 对于母亲服用甲巯咪唑或者丙硫氧嘧啶都可能会产生不良反应，而无论是甲巯咪唑还是丙硫氧嘧啶在乳汁中的药物量都是极少的，对婴儿是安全的。

　　3. 使用甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶时，服药量需要低于建议的最大剂量，ATD 应当在每次哺乳后服用。

　　4. 哺乳期甲亢以及在应用抗甲状腺药物时，应对母亲及母乳喂养的儿童进行适当的监测。

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