飘渺一战一秒没记，加盒虚无煮成酒红。

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　　3万天会遇2920万人其中还有1万天是拿来睡觉的。剩下的两万天，

　　你一天注册一个新企业也不过就2万个企业，你一天帮一个人也不过就2万个人，一天挣一块钱只有两万块钱，一天挣两万元呢？

　　2500年前，人们飞鸽传书

　　186年前，莫尔斯发明了电报

　　53年前，

　　生命过程不过短短3万天，其中还有1万天是拿来睡觉的。剩下的两万天，你就是一天读一本书，也不过就2万本。可是按照不同的人的标准，这个世界上值得读的经典必读书又何止2万本？更何况以你这种精读细读法，别说一天读一本，就是一月读一本，对于那些动辄几十万字的长篇，也是难以完成的。

　　这就必然陷入庄子“吾生也有涯，而知也无涯。以有涯随无涯，殆已”的困境。我们的生命是有限的，而知识是无限的。我们用有限的生命，去追求那看不到尽头的知识，这样是很危险的。仍旧有人要做。

　　俗话说，偏见比无知离真理更远。

　　生命是有限的，而美、正义...是无限的。我们用有限的生命，去追求那看不到尽头的知识，这样是很危险的。

　　世界上最成熟的医疗系统，可以在17秒内阅读 3469本医学专著、248 000篇论文、69种治疗方案、61 540次试验数据、106 000份临床报 告，每天跟进5000项最新的医学研究成果，同时能够正常接诊。

　　俗话说，偏见比无知离真理更远。如果方向错了，你跑的越快，反倒离目标越远。

　　有一句鸡汤特别流行：选择比努力更重要。J.K.罗琳在《哈利波特》里借邓布利多之口对哈利波特说：决定我们成为什么样的人，不是我们的能力，而是我们的选择。宋朝杨万里《诚斋诗话》记载了这么一个故事。欧阳公作省试知得东坡之文惊喜，欲取为第一人，又疑其是门人曾子固之文，恐招物议，抑为第二。坡来谢，欧阳问坡所作《刑赏忠厚之至论》有“皋陶曰杀之三，尧曰宥之三”，此见何书。坡曰：“事在《三国志·孔融传》注。”欧退而阅之，无有。他日再问坡，坡云：“曹操灭袁绍，以袁熙妻赐子丕。孔融曰：‘昔武王伐纣，以妲己赐周公。’操惊问何经见，融曰：‘以今日之事观之，意其如此。’尧、皋陶之事，某亦意其如此。”欧退而大惊曰：“此人可谓善读书，善用书，他日文章必独步天下。”　大概意思是说，欧阳修主持礼部试，看到苏轼《刑赏忠厚之至论》惊喜万分，想取他为第一名，但怀疑是自己的学生曾巩所写，怕引起非议而抑为第二。发榜后，欧阳修问苏轼，文中“皋陶曰杀之三，尧曰宥之三”出于何书。苏轼答道：“事在《三国志·孔融传》注。”欧阳修查阅后，并无此记载。再问苏轼，苏轼说：“曹操灭袁绍后，把袁熙之妻赐给其子曹丕。孔融说：昔武王伐纣，把妲己赐给周公。曹操惊奇地问哪本经书中有此记载，孔融说：拿今日之事看，想来就是这样吧。’尧、皋陶之事，想必也是如此吧。”欧阳听后大为惊奇，说：“此人可谓善读书，善用书，他日文章必独步天下。”

　　我生从何来死往何处，我为何要出现在这个世界上，我的出现对这个世界来说意味着什么，是世界选择了我，还是我选择了世界？我和宇宙之间有必然的联系吗，宇宙是否有尽头，时间是否有长短，过去的时间在哪里消失，未来的时间又在何处停止，我在这一刻提出的问题，还是你刚才听到的问题吗？是谁杀了我，而我又杀了谁！

　　这是武林外传里面的台词莫。。。。其实这个问题主要分两个层次，一是世界（时间可以包含在世界的广义范畴里），二是人生或者具体来说是人生意义。关于世界，每个人的答案注定不同，因为至今我们的科学还解决不了很多关于世界的问题，但我们每个人的世界观决定了我们怎样去看待或者思索它。时间有尽头吗？你可以认为他是没有意义的问题，因为你活不到那个时候，或者在地球和太阳系毁灭之前基本是不可能的；你也可以认为他是有意义的，如果没有确切的证明，你就不能否认下一秒时间就会消失的可能，或者未来的人类可能面临这一刻。很多世界的问题是和科技发展有关的，我们只能决定自己的世界观，如果你不关心，那好啊，它不会影响你的生活，你不会天天杞人忧天；如果你迫切的想知道，那好啊，用心去研究吧，你会为后人做出贡献的，说不定有一天就会找到答案。其实这个问题关于人生的部分是最多的，我是谁，从哪来，往哪去？这个的答案就更加因人而异了，你的人生观决定了你的人生看法，同时，你的人生看法发生了变化也会引起你人生观的改变。我们都是动态的人。自己存在的意义在哪？世界是否因我不同？我一直觉得自己是世界的猪脚，却总是很平凡，没有奇遇？其实这些都无所谓，每个人最开始心中都会有英雄的情结，觉得自己是独一无二的，但是随着年岁的增长，无数次在现实面前碰壁，我们开始怀疑，开始妥协，这都无妨，关键是你要找到让自己在这世界存在下去的理由。我喜欢唱歌，唱卖的还可以，我想这样生活下去；平淡一些也行，放心不下，明天还是照常上。。。。如果你找到了存在的理由，哪怕是苟且的存在下去的理由，那些问题又何妨？迷茫之时因为不确定，没找到。

　　作为原始生命起源主体物质的大分子,是蛋白质还是核酸呢?对此,一直存在着激烈的争 辩,并曾一度陷人了“先有鸡,还是先有蛋”的怪圈。近年来,核酶(ribozyme)的发现,特别是rRNA在 多肽链合成过程中具有明显催化作用的事实,明确提示和支持了核酸作为生命起源主体物质的观点。 因为,RNA所具有的信息编码和合成催化的双重功能,恰恰是生命的化学演化过程所必需的。毋庸置疑,细胞的产生是全部生命演化历史过程中一个质的飞跃,它标志着早期生命物质化学进 化的完成。一般认为,最原始细胞的雏形是:具有可变形的半通透性脂质-蛋白质界膜;含有由核酸、蛋白质 整合体系组成的信息系统和蛋白质合成系统;能够通过厌氧呼吸获取能量的异养型原始生命单位。根据地质学的研究推断,原始细胞的形成约在距今34亿~35亿年之间。因为,目前发现的细菌 化石,最早出现于约34亿年前的岩石中。至于原始细胞的形成过程,我们却还几乎是一无所知

　　蓝藻是已发现可行自养作用最早的原核生物,其化石标本存在于约27亿年前的岩石中。而真核 生物(eukaryote)化石则最早出现于约15亿年前的岩石中。因此,一般认为,真核细胞是由原核细胞 进化而来的。那么,从原核生物到真核生物的进化途径是什么呢?目前,主要有以下两种假说:其一,分化起源假说。该假说认为,真核生物的出现,是在悠长的自然历史演化过程中,原核生物 与自然环境之间相互作用,其内部结构逐渐分化、功能不断完善提高的结果。1974年,亚泽尔 (Uzzell)等就此曾提出过一个相关的模型,其要点是:原始的原核细胞,通过一系列DNA的胞内复制 和质膜的内陷,形成了细胞核和细胞器;然后,再通过结构的分化,并伴随部分复制功能的消失,最终 演化为真核细胞。其二,内共生起源假说。与分化起源假说相反,该假说认为真核细胞内的细胞器不是细胞自身结 构分化演变的结果,而是来源于外部。不少学者相信:中心粒、鞭毛源自螺旋菌样的内共生体;叶绿体 和线粒体则分别是由共生于现代细胞祖先体内的古蓝藻和需氧细菌演化而来的。有人曾提出设想: 真核细胞的祖先一一前真核生物(proeucaryote),是一种具吞噬能力的厌氧生物,它们通过对吞人体内 的糖类进行酵解获取能量;而线粒体的祖先则是一种好氧的革兰阴性细菌,它们能利用当时在大气中 积累的氧气,彻底分解糖的酵解产物丙酮酸,从而获得更多的能量。前真核生物吞噬原线粒体后,两 者形成了互利的内共生关系。两种假说,均有一定的理论依据,也各有不完善的地方。不过,就目前看来,内共生起源假说似乎 得到了较多证据的支持。

　　生命起源与进化的另一个重要阶段是由单细胞生物进化出现了多细胞生物。早期真核生物均为 单细胞生物,直到若干亿年后出现了多细胞生物,进而分化成各种各样的植物和动物。

　　什么是生命(life)?这是一个至今仍无最终答案的千古谜题。生命是一个极其抽象的概念。但 是,作为一个个活生生的生命有机体,生命又是十分具体的。一切生命现象,均体现为生命有机体各 种各样的生命的基本特征,认识生命现象,把握生命的基本特征,探讨生命的化学组成、生命活动过程 的一般规律

　　除病毒外,地球上的生物都是由细胞构成的,组成细胞的物质称为原生质。不同细胞的原生质在 化学成分上虽有差异,但其化学元素基本相同。这些化学元素相互结合成无机化合物(水、无机盐) 和有机化合物(糖类、脂类、蛋白质、核酸)存在于细胞中,其中核酸、蛋白质等生物大分子是生命组成 和生命活动的重要物质基础。一、组成生命的元素组成原生质的化学元素有50多种,包括常量元素和微量元素。其中碳(C)、氢(H)、氧(0)、氮 (N)、硫(S)、磷(P)、氯(CI)、钾(K)、钠(Na)、钙(Ca)、镁(Mg)、铁(Fe)12种元素约占细胞元素总量 的99.9%以上,称为常量元素或宏量元素;其中碳(C)、氢(H)、氧(0)、氮(N)四种元素含量最多,约 占细胞总量的90%,称为主要元素。常量元素是构成细胞最基本、最重要的化学元素,其中以C最为 重要,是生命物质的分子结构中心。碳原子能同H、0、N、S、P等形成稳定的共价键,同时还可以与其 他C原子之间能形成链式或环式的结构,因此,碳能构成结构复杂、分子量大的物质,如糖类、脂类、蛋 白质和核酸等。此外,细胞中还含有一些数量极少的元素,如铜(Cu)、锌(Zn)、锰(Mn)、钼(Mo)、钴 (Co)、铬(Cr)、硒(Se)、镉(Cd)、锂(Li)、碘(I)等,其含量约占细胞元素总量的0.05%,称为微量元素 或痕量元素。对人体而言,已知的有益微量元素约16种,如上所述,称为必需微量元素,其作用是参 与细胞内化学物质的组成,与许多酶的活性有关。但有些微量元素如钡(Ba)、铷(Rb)、钛(Ti)等对人 体无明显有益作用或毒副作用,称为非必需微量元素。细胞中以上各种元素并非单独存在,这些元素的原子以不同化学键相互结合形成各种分子。 个细胞中可含有1000多种分子,分为无机化合物和有机化合物两大类。

　　“身体是带电的，”医学博士威廉·鲍鲁克（William Pawluk）说，他是磁场能量专家，在《奥兹博士秀》（The Dr.Oz Show）中上过镜[115]，“人体内的水（或其他陆生生物）与电池中的电解质溶液不同。它是由许多电解质和生理盐水组成的……电解质由正离子和负离子组成，包括钠、钾、钙、氯化物等。磁场引起或增加体内组织和体液中离子和电解质的运动。这一运动刺激了身体组织中一大批化学的、物理的和电力的活动。”

　　离子带电会适当地分布在整个身体里。它们作为能量导体，捕捉和利用磁场能量，在这个过程中，为我们的细胞和器官提供燃料，以便它们进行各自的工作。

　　细胞系统的整个功能全仰赖于它。这个重要的能量来源一旦缺失，氧气的吸收、细胞能量的产生（ATP）、营养的吸收、废物的清除、酶的活性，一切你的身体存活所需要的物质，都会出现急刹车。而这种能量不足造成的伤害的其中一个“症状”......

　　没有这个磁场，我们都活不了，这是一个事实。第一位宇航员在早期的太空旅行中，他们遭遇了我们现在称之为的“太空病”。苏联宇航员尤里·加加林（YuriGagarin）创造了这样的历史，他是第一位进入地球轨道进行了近两个小时太空飞行的人，那段时间他病得很重。加加林拥有他的发射机组认为他需要的一切：空气、食物、水、光和有限的运动，但他们忘记了一样东西：电磁能量。自从这种无形的力量被理解为生命的一个重要组成部分，继加加林之后的每一个宇航员，在飞行中都带着特殊的脉冲电磁场装置。

　　正如你可能知道的，地球有自身的磁场，其内核向外辐射的热对流持续不断地移动和变化着。当地球围绕着自身的轴自转并围绕太阳公转时，这个磁场产生恒定的力量，这对于维持我们周围的生命形态，包括人类自身，是至关重要的。

　　通常，当我们谈到电磁频率时，它被当成是一种负面的光。这是因为，电磁辐射，或所谓的“电力污染”，被认为是有害的辐射，就是那些从手机发射塔推动到你的手机并进入你的耳朵（和大脑！），或从你的电视机或微波炉进入你身体的类型。这种污染对你的细胞，无论是健康细胞还是恶性细胞都是非常有害的。

　　但是还有一种电磁能量实际上是有益的：脉冲电磁场（PEMF）。这种类型的电磁能量被科学证明，如果使用得当会对身体产生积极的影响。

　　由于缺乏营养，环境污染，以及其他各种因素的影响，许多人的身体已经不具备捕捉并利用磁场能量的能力，这就是为什么脉冲电磁场疗法，开始变得如此受欢迎的原因。细胞膜性能不良现在被认为是导致慢性和自身免疫性疾病的主要原因之一，或者至少是导致慢性和自身免疫性疾病的共同因素之一。据诺贝尔奖获得者奥托·沃伯格（Otto Warburg）所说，你体内的每个细胞都有所谓的跨膜电位（TMP），这基本上是细胞有能力产生ATP的能量标记，你肯定记得前面的章节曾经说过，它是细胞线粒体的能量货币。一个正常的跨膜电位介于70到90毫伏之间，但这个数字会因年龄、疾病、环境中的化学物质，甚至压力而下降

　　跨膜电位在50毫伏附近会让人感觉很累，可能是慢性疲劳。你认为如今有多少人在遭受永久性嗜睡？也许你就是其中一个！但这种情况变得更糟了。如果跨膜电位的电压下降到15到30毫伏之间，细胞极有可能会病变。当细胞的ATP生产滞后时，它们接受和释放氧气的能力很快就会随之下降。此时有氧细胞开始切换到厌氧细胞，以适应环境的改变。让这些细胞回到正轨正是脉冲电磁场疗法的目的，它有助于将细胞电压跳转到，为发挥最佳的细胞功能所需的数值。这很像跳上一辆电池失灵的车，它正需要“踢”它一下，然后就开始正常运行了。“治疗性的磁场被用来引发那些在体内细胞和亚细胞水平，自然产生的类似的电压，”鲍鲁克博士补充说，“电磁感应场实现了将电荷转移到人体细胞的结果。这种感应电流可以导致神经放电，肌肉收缩，刺激细胞信号通路导致细胞生长，以及一些其他的影响。由于这种最基础水平的治疗，磁疗法已被证明在各种各样的条件下，都有积极的影响。”

　　脉冲电磁场有助于提高细胞基质整体的跨膜电位，从而清除和修复病变细胞。当这些受损细胞被适当地“充电”时，它们会迅速恢复到正常的有氧状态，并开始产生ATP，接受氧气，并根据需要，在细胞系统中移动电解质和其他营养物质。“研究证明，脉冲电磁场能有效地修复神经、生理和心理，”整体生活方式研究者和教育家马赛尔·乌尔夫（Marcel Wolfe）说，“频率如果调准了，远红外线、激光、超声波都比不上。脉冲电磁场研究一再被证明，它比任何其他类型的护理，能用更短的时间产生更好的生理修复，而且绝对没有不良反应。”

　　在古代神话中，古希腊及古罗马的医药和治疗之神阿波罗，每天骑着他的“火红战车”——太阳，穿过天空，给世界带来光明和温暖的能量。根据故事的说法，太阳的能量被认为具有伤害和治愈的力量，从我们现在可以理解的、基于现代科学的、治疗的角度看，这一古老的神话还是非常有道理的[111]。至少在过去的一个世纪里，健康专业人士的主要焦点，一直是放在太阳暴露所造成的危害上。所谓的危害，是“可靠的科学”所争议的，一个人是否有正确接收太阳能量的因素。让我换一种说法：如果你的身体和皮肤缺乏抗氧化剂，你就很有可能被太阳灼伤，而不是受到它的光线刺激产生维生素D.

　　“如果你能对细胞进行补水，即能让足够的水进入细胞，使细胞发挥最佳功能，它基本上可以处理几乎所有的东西，”

　　分子共振效应技术是一个专有的，有专利权的噪声场技术，能产生微妙的低频能量场，非常类似于治疗性泉水附近发现的自然磁场，能将水分子的结构激活并改变为高度智能化、生物可利用的形式，有助于身体获得新生，并增强其功能[121]。事实上，你的细胞更喜欢翻过原始山脉、流经许多层火山岩，充满能量的泉水和矿物质水，因为这种水是能最有效地给细胞系统补水和供能的类型

　　“出汗早就被认为可以促进健康，”促进氧气交换

　　人体有两种不同类型的汗腺：小汗腺，全身都有；大汗腺，在头皮、腋窝和生殖区。人体大约有300万个汗腺，它们有助于调节你的自主神经系统，提高身体温度，最重要的或许是，排出毒素。训练来锻炼身体时，你会提高心率，最大限度地吸收氧气，这对你的心脏、肺和血管都有好处。不论你是喜欢骑自行车、散步、跑步，还是游泳、打球，甚至跳舞，每天坚持体力活动至少20分钟，每周三次，达到你最大心率的60%或更多，将有助于让你感觉更好，睡得更好，更好地思考，以及体验更高质量的生活。

　　普遍的共识是，我们每周需要进行至少150分钟的中等强度的有氧活动，包括快步走、游泳、修剪草坪，或每周75分钟的剧烈的有氧运动，如足球、篮球、跑步和尊巴舞[65]。不管你做什么，请让你的心脏跳动达到你的年龄目标心率——20岁的心率要达到130到150次每秒（bpm），60岁为104到120次每秒[66]——这样是实现预防疾病的理想情况。记住，为了把氧气输送到你身体所有需要的位置，你必须竭尽全力，让心率保持规律。细胞营养、能量产生、废物分解、排泄、解毒、营养代谢、酸碱平衡和免疫保护都需要氧气，所以在追求健康的过程中不要忽视它。

　　当你听到“氧化”这个词，你的反应可能想到自由基损伤，即细胞损伤。但是氧化实际上是氧和其他物质的相互作用。这可能是一件坏事，也可能是好事，具体取决于所涉及的物质。每次你呼吸的时候，你通过肺部氧化你的血液和细胞，这显然是一件好事。氧化也是你的身体抵御细菌、酵母、病毒和寄生虫的方式：你细胞里的氧气越多，就越能抵御外来入侵者。真的就是这么简单，这就是为什么保持氧化对你的健康是如此重要。如果没有足够的氧气输送到细胞，无论是由于饮食不良、环境污染、缺乏锻炼，或其他一些因素，身体将无法有效地排除毒素（细菌、病毒、化学药品等），从而导致疾病。生物氧化疗法通过给身体提供活性氧气填补了这一空白，无论是通过口服、静脉注射，或经皮（通过皮肤吸收），这样它就可以排除毒素并抵御疾病。

　　七毒是“重金属；持久性有机污染物；‘机会主义者（如细菌、病毒、螺旋体、支原体、和酵母）’；第四种是电磁辐射、微波能量和环境中的手机辐射等能量；第五个，在我看来是最重要的，是情感的心理毒性；第六个是食物……第七种毒是精神性的。

　　发酵和发芽的食物。根据定义，豆芽是可食用的植物种子，已经开始发芽过程，这意味着它们开始长成成熟的植物。像其他蔬菜食品一样，豆芽在质地和口味上是多种多样的。也许你认识哈代豆芽（小，淡黄色的叶子和银白色嫩芽），或线状的苜蓿芽（薄、纤弱和绿色），这在当地的超市或健康食品店有售。浸泡过程，能把这些种子催化成微小的营养源，内含易于被生物利用的维生素、矿物质和蛋白质，以及有益酶和植物化学物质。发芽是自然界中的萌发过程，是植物从土壤中提取食物的方式。这一过程在种子的外套层分解天然物质（称为抗营养因子），外套层能保护种子免于过早发芽或食肉动物。其中一种抗营养因子是植酸，它有利于你的消化系统。除了发芽，另一种在你的饮食中，释放出自然力量的方式，是通过发酵过程：通过细菌、酵母、真菌或霉菌的有意生长来培养，或让食物自然发酸。这是一个历史悠久的延长食物食用期的方法。在大多数有记载的历史中，水果、蔬菜、奶制品和肉类没有“保质期”，除非你把它们发酵。通过发酵来保存的蔬菜和水果，比那些只是简单延长保质期的食物有更多优点。在发酵过程中，蔬菜、水果中的淀粉、糖和蛋白质，被许多细菌、酵母和真菌，转化为乙酸和乳酸等有机酸。发酵让正常食品转变为超级食品，使它们更有营养、更容易被消化和吸收。

　　据拉希德·巴塔博士说：“在生长停止的地方，腐烂便开始涉足了。

　　臭氧通过过氧化反应扰乱病毒到细胞的接触，从而破坏病毒衣壳并扰乱生殖周期。脆弱的细胞酶涂层，使它们容易受到病毒的侵袭，从而被氧化，并从体内清除，随之被健康细胞取代。”除了治疗微生物病原体外，臭氧疗法还可以改善细胞功能。

　　氧之所以如此特别，是因为它仅仅催化氧气的传递，并最终将能量送入细胞。臭氧刺激细胞激素（或“信使细胞”）的产生，这在整个免疫系统中掀起了正能量的多米诺效应，给细胞提供了更多的氧气，这样它们就能发挥应有的代谢和解毒功能。臭氧而产生的超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶等防御酶，有助于保护健康细胞在净化过程中不被入侵和破坏。这让我想起了逾越节的故事，以色列人在门框涂羔羊的血，从而避开神审判的瘟疫：臭氧在汹涌到来之前，先给健康细胞提供特殊的保护，然后再摧毁所有的细菌、病毒和腐蚀身体的癌细胞。我们的身体利用臭氧来获得健康的独特方式，显示了我们造物主惊人的想象力和迷人的创造力。完美而美丽的氧气，通过各种迭代，对我们的身体进行维护的表现

　　《告别求医的九大步骤》

　　水水是生命之源,是细胞中含量最多的一种成分,占细胞总量的70%~80%,能够调节体 温、溶解物质、参与细胞内各种代谢反应等。细胞中的水以游离水和结合水两种形式存在。游离水， 约占细胞水含量的95%以上,构成细胞内的液体环境,是良好的溶剂,细胞代谢反应都是在水溶液里 进行的;结合水,占细胞水含量的4%~5%,结合水通过氢键或其他键同蛋白质分子结合,是构成细 胞结构的组成部分。2.无机盐细胞中的无机盐的含量很少,约占细胞总量的1%。无机盐在细胞中均以离子状态

　　水是机体的重要组成成分和生命活动的必需物质,人体的新陈代谢是在体液环境中进行的。体 液是由水和溶解于其中的电解质、低分子有机化合物以及蛋白质等组成,广泛分布于组织细胞内外。 分布于细胞内的液体称细胞内液(intracellular fluid,ICF),它的容量和成分与细胞的代谢和生理功能 密切相关。浸润在细胞周围的是组织间液(interstitial fluid),其与血浆(血管内液)共同构成细胞外液 (extracellular fluid,ECF)。细胞外液构成了人体的内环境,是沟通组织细胞之间和机体与外界环境之 间的媒介。为了保证新陈代谢的正常进行和各种生理功能的发挥,必须维持内环境相对稳定。

　　体内水的容量及电解质的成分和浓度是通过机体的自稳调节机制控制在一个相对稳定的、较窄 的范围内,疾病和外界环境的剧烈变化常会引起水、电解质平衡的紊乱,从而导致体液的容量、分布、 电解质浓度和渗透压的变化。这些紊乱得不到及时纠正,常会引起严重后果,甚至危及生命,故水和 电解质平衡在临床上具有十分重要的意义,纠正水和电解质紊乱的输液疗法是临床上经常使用和极 为重要的治疗手段。体液的含量可因性别、年龄和胖瘦而有差别。男性体液含量较高,女性因脂肪较多体液含量相对 较低;儿童的体液含量相对较成人高。健康成年男性体液总量约占体重的60%(女性约50%),其中 细胞内液约占体重的40%,细胞外液约占体重的20%,细胞外液中的血浆约占体重的5%,其余的 15%为组织间液。组织间液中有极少的一部分分布于一些密闭的腔隙(如关节囊、颅腔、胸膜腔、腹膜 腔)中，为一特殊部分,也称第三间隙液。由于这一部分是由上皮细胞分泌产生的,又称为跨细胞液 (transcellular fluid)。细胞内液和细胞外液电解质成分有很大的差异。细胞外液的组织间液和血浆的电解质在构成和 数量上大致相等,在功能上可以认为是一个体系,阳离子主要是Na*,其次是K*、Ca、Mg+等,阴离子 主要是CI,其次是HCO,~、HPO、S0一及有机酸和蛋白质,两者的主要区别在于血浆含有较高浓度 的蛋白质(7%),而组织间液的蛋白质含量仅为0.05%~0.35%,这与蛋白质不易透过毛细血管进人 组织间液有关。其对维持血浆胶体渗透压、稳定血管内液(血容量)有重要意义。细胞内液中,K*是重要的阳离子,其次是Na*、Ca*、Mg,Na'的浓度远低于细胞外液。主要阴离 子是HPO一和蛋白质,其次是HCO、CI、S0一等。各部分体液中所含阴、阳离子数的总和是相等的， 并保持电中性,如果以总渗透压计算,细胞内外液也是基本相等的。绝大多数电解质在体液中是游离 状态。溶液的渗透压取决于溶质的分子或离子的数目,体液内起渗透作用的溶质主要是电解质。血浆 和组织间液的渗透压90%~95%来源于单价离子Na*、CI和HCO,",剩余的5%~10%由其他离子、 葡萄糖、氨基酸、尿素以及蛋白质等构成。血浆蛋白质所产生的渗透压极小,仅占血浆总渗透压

　　1/200,与血浆晶体渗透压相比微不足道,但由于其不能自由通透毛细血管壁,因此对于维持血管内外 液体的交换和血容量具有十分重要的作用。通常血浆渗透压在290~310mmol/L之间,在此范围里称 等渗,低于此范围的称低渗,高于此范围的称高渗。

　　维持细胞内液渗透压的离子主要是K*与HP0一，尤其是K*。细胞内液的电解质若以mmol/L为 单位计算,与细胞外液的渗透压基本相等。

　　1.水的生理功能水是机体中含量最多的组成成分,是维持人体正常生理活动的重要营养物质 之一,水的生理功能是多方面的:

　　(1)促进物质代谢:水既是一切生化反应的场所,又是良好的溶剂,能使物质溶解,加速化学反 应,有利于营养物质的消化、吸收、运输和代谢废物的排泄。水本身也参与水解、水化、加水脱氧等重 要反应。

　　(2)调节体温:水的比热大,能吸收代谢过程中产生的大量热能而体温不至于升高。水的蒸发热 大,1g水在37%完全蒸发需要吸收575卡热量,所以蒸发少量的汗就能散发大量的热量。水的流动 性大,能随血液迅速分布全身,而且三部分体液中水的交换非常迅速,使得物质代谢中产生的热量能 够在体内迅速均匀分布。因为水有这些特点,因而水可以调节体温和维持产热和散热的平衡。

　　(3)润滑作用:泪液可以防止眼球干燥而有利于眼球转动,唾液可保持口腔和咽部湿润而有利于 吞咽,关节囊的滑液有利于关节转动,胸膜和腹膜腔的浆液可减少组织间的摩擦等都是水的润滑 作用。

　　(4)体内的水有相当大的一部分是以结合水的形式存在(其余的以自由水的形式存在)。这些 结合水与蛋白质、黏多糖和磷脂等相结合,发挥其复杂的生理功能。各种组织器官含自由水和结合水 的比例不同,因而坚实程度各异,心脏含水79%,比血液仅少4%(血液含水83%),但由于心脏主要 含结合水,故它的形态坚实柔韧,而血液则循环流动。

　　2.水平衡正常人每日水的摄人和排出处于动态平衡之中。水的来源有饮水、食物水、代谢水。成人每日饮水量波动于1000~1300ml之间,食物水含量约700~900ml。糖、脂肪、蛋白质等营养物质 在体内氧化生成的水称为代谢水,每日约300ml(每100g糖氧化时产生60ml,每100g脂肪可产生 107ml,每100g蛋白质可产生41ml),在严重创伤如挤压综合征时大量组织破坏可使体内迅速产生大 量内生水。每破坏1kg肌肉约可释放850ml水。

　　机体排出水分的途径有四个,即消化道(粪)、皮肤(显性汗和非显性蒸发)、肺(呼吸蒸发)和肾 (尿)。每日由皮肤蒸发的水(非显性汗)约500ml,通过呼吸蒸发的水分约350ml。前者仅含少量电解 质,而后者几乎不含电解质,故这两种不感蒸发排出的水分可以当作纯水来看待。在显性出汗时汗液 是一种低渗溶液,含NaCl约为0.2%,并含有少量的K*,因此,在炎夏或高温环境下活动导致大量出 汗时,会伴有电解质的丢失。健康成人每日经粪便排出的水分约为150ml,由尿排出的水分约为 1000~1500ml。必须指出，正常成人每日至少必须排出500ml尿液才能清除体内的代谢废物。因为 成人每日尿液中的固体物质(主要是蛋白质代谢终产物以及电解质)一般不少于35g,尿液最大浓度 为60~70g/L,所以每日排出35g固体溶质的最低尿量为500ml,再加上非显性汗和呼吸蒸发以及粪 便排水量,则每口最低排出的水量为1500ml。要维持水分出入量的平衡,每口需水约1500~2000ml, 称日需要量。在正常情况下每日的出人量保持平衡(图3-1)。尿量则视水分的摄入情况和其他途径 排水的多少而增减。

　　机体的电解质分为有机电解质(如蛋白质)和无机电解质(即无机盐)两部分。形成无机盐的主 要金属阳离子为K*、Na*、Ca*和Mg+,主要阴离子则为CI、HCO、HPO一等。无机电解质的主要功 能是维持体液的渗透压平衡和酸碱平衡;维持神经、肌肉和心肌细胞的静息电位并参与其动作电位的

　　L十

　　形成;参与新陈代谢和生理功能活动。

　　通透性,从而加强肾远曲小管和集合管对水的重吸收,减少水的排出;同时抑制醛固酮的分泌,减弱肾 小管对Na*的重吸收,增加Nat的排出,降低了Na*在细胞外液的浓度,使已升高的细胞外液渗透压降 至正常。反之,当体内水分过多或摄盐不足而使细胞外渗透压降低时,一方面通过抑制ADH的分泌， 减弱肾远曲小管和集合管对水的重吸收,使水分排出增多;另一方面促进醛固酮的分泌,加强肾小管 对Na"的重吸收,减少Na的排出,从而使细胞外液中的Na*浓度增高,结果已降低的细胞外液渗透压 增至正常。在正常条件下,尿量具有较大的变动范围(500~2000ml),说明肾在调节水的平衡上有很 大的潜力。只有在肾功能严重障碍时,对水的总平衡才有较大影响。实验证明,细胞外液容量的变化 可以影响机体对渗透压变化的敏感性。许多伴有血容量减少的疾病,其促使ADH分泌的作用远超过 血浆晶体渗透压降低对ADH分泌的抑制,说明机体优先维持正常的血容量。其他因素,如精神紧张、 疼痛、创伤以及某些药物和体液因子,如氯磺丙脲、长春新碱、环磷酰胺、血管紧张素工等也能促使 ADH分泌或增强ADH的作用。近年还证明,心房钠尿肽(atrial natriuretic peptide, ANP)和水通道蛋 白也是影响水Na代谢的重要体液因素。心房钠尿肽是一组由心房肌细胞产生的多肽,约由21~33 个氨基酸残基组成。当心房扩展、血容量增加、血.Na增高或血管紧张素增多时,将刺激心房肌细胞 合成和释放ANP。ANP释放入血后,主要从四个方面影响水钠代谢:①减少肾素的分泌;②抑制醛固 酮的分泌;③对抗血管紧张素的缩血管效应;④拮抗醛固酮的滞Na*作用。因此,有人认为体内可能 有一个ANP系统与肾素-血管紧张素-醛固酮系统共同担负着调节水钠代谢的作用。

　　水通道蛋白(aquaporin,AQP)盘 是一组构成水通道与水通透有关的细胞膜转运蛋白,广泛存在 于动物、植物及微生物界。目前已经发现的约有200余种AQP存在于不同的物种中,其中至少有13 种AQP亚型存在于哺乳动物体内。每种AQP有其特异性的组织分布。不同的AQP在肾脏和其他器 官的水吸收和分泌过程中有着不同的作用和调节机制。如AQP1位于近曲小管髓袢降支管腔膜和基 膜以及降支直小血管管腔膜和基膜,对水的运输和通透发挥调节作用。AQP2和AQP3位于集合管， 在肾脏浓缩机制中起重要作用。当AQP2发生功能缺陷时,将导致尿崩症。拮抗AQP3可产生利尿 反应。AQP4位于集合管主细胞基质侧,可能提供水流出通道;在脑内也有AQP4的分布,与脑水肿 的发生有关。在肺泡上皮I型细胞有AQP5分布,对肺水肿的发生有一定作用。

　　近年来的细胞内信息传递研究提示,ADH调节集合管重吸收水而浓缩尿液的过程与ADH受体 V,R(集合管有多种VR,但参与水转运的主要是V,R)和AQP2关系密切。当ADH释放人循环后,与 集合管主细胞管周膜上的V,R结合,并通过偶联的三磷酸鸟苷结合蛋白(GTP-binding protein),激活 腺苷酸环化酶使细胞内cAMP增高,再依次激活cAMP依赖的蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)。PKA使主细胞管腔膜下的胞质囊泡中的AQP2发生磷酸化，触发含AQP2的胞质囊泡向管腔膜转移 并融合嵌人管腔膜,致管腔膜上AQP2密度增加,对水的通透性提高,继而通过胞饮作用,将水摄人胞 质,由存在于管周膜上持续活化的AQP3或AQP4在髓质渗透压梯度的驱使下将水转运到间质,再由 直小血管带走。ADH与V,R解离后,管腔膜上的AQP2重新回到胞质囊泡。如果ADH水平持续增 高(数小时或更长)可使AQP2基因活化,转录及合成增加,从而提高集合管AQP2的绝对数量。

　　总之,水通道的发现对于水代谢的研究有重要意义,随着对AQP研究的深人,人们对全身水代谢 的生理过程和水平衡紊乱的机制将会有更多新的认识。

　　水、钠代谢紊乱往往是同时或相继发生，并且相互影响,关系密切,故临床上常将两者同时考虑。在分类时,一般是根据体液容量和渗透压分为:

　　1.脱水

　　(1)低渗性脱水。

　　(2)高渗性脱水。

　　(3)等渗性脱水。

　　2.水中毒。 3.水肿。脱水(dehydration)指人体由于饮水不足或病变消耗大量水分,不能及时补充,导致细胞外液减少 而引起新陈代谢障碍的一组临床症候群,严重时会造成虚脱,甚至有生命危险,需要依靠补充液体及 相关电解质来纠正和治疗。脱水常伴有血钠和渗透压的变化,根据其伴有的血钠或渗透压的变化,脱 水可分为低渗性脱水(即细胞外液减少合并低血钠);高渗性脱水(即细胞外液减少合并高血钠);等 渗性脱水(即细胞外液减少而血钠正常)等。低渗性脱水(hypolonie dehydration)特点是失Na多于失水,血清Na*浓度<135mmol/L,血浆渗透 压<290mmol/L,伴有细胞外液量的减少。也可称为低容量性低钠血症(hypovolemic hyponatremia)。1.原因和机制常见的原因是肾内或肾外丢失大量的液体或液体积聚在“第三间隙”(third space)后处理措施不当所致,如只给水而未给电解质平衡液。(1)经肾丢失:1)长期连续使用利尿药,如呋塞米、依他尼酸、噻嗪类等,这些利尿剂能抑制髓袢升支对Na*的重 吸收。2)肾上腺皮质功能不全;由于醛固酮分泌不足,肾小管对钠的重吸收减少，3)肾实质性疾病:如慢性间质性肾疾患可使髓质正常间质结构破坏,使肾髓质不能维持正常的 浓度梯度和髓袢升支功能受损等，均可使Nat随尿液排出增加。4)肾小管酸中毒:肾小管酸中毒(renal tubular acidosis,RTA)是一种以肾小管排酸障碍为主的疾 病。主要发病环节是集合管分泌H功能降低,H-Na'交换减少,导致Na*随尿排出增加,或由于醛固 酮分泌不足,也可导致Na*排出增多。(2)肾外丢失:1)经消化道失液:丧失大量消化液而只补充水分,这是最常见的原因。如呕吐、腹泻导致大量含 Na的消化液丧失;或因胃、肠吸引术丢失体液而只补充水分或输注葡萄糖溶液。2)液体在第三间隙积聚:如胸膜炎形成大量胸水,腹膜炎、胰腺炎形成大量腹水等。3)经皮肤丢失:大量出汗:汗虽为低渗液,但大量出汗也可伴有明显的钠丢失(每小时可丢失约 30~40mmol/L的钠),若只补充水分则可造成细胞外液低渗;大面积烧伤可导致液体和Na'的大量丢 失，若只补充水分,可发生低渗性脱水。2.对机体的影响(1)细胞外液减少,易发生休克:低渗性脱水的主要特点是细胞外液量减少。由于丢失的主要是 细胞外液,严重者细胞外液量将显著下降,同时由于低渗状态,水分可从细胞外液向渗透压相对较高 的细胞内转移,从而进一步减少细胞外液量,并且因为液体的转移,致使血容量进一步减少,故容易发 生低血容量性休克。外周循环衰竭症状出现较早,患者有直立性眩晕、血压下降、四肢厥冷、脉搏细速 等症状。(2)血浆渗透压降低:无口渴感,故机体虽缺水,但却不思饮,难以自觉从口服补充液体。同时， 由于血浆渗透压降低,抑制渗透压感受器,使ADH分泌减少,远曲小管和集合管对水的重吸收也相应 减少,导致低比重尿和尿量无明显减少。但在晚期血容量显著降低时,ADH释放增多,肾小管对水的 重吸收增加,可出现少尿。(3)有明显的失水体征:由于血容量减少,组织问液向血管内转移,使组织间液减少更为明显,因 而患者皮肤弹性减退,眼窝和婴幼儿囟门凹陷。(4)经肾失钠的低钠血症患者,尿钠含量增多,如果是肾外因素所致者,则因低血容量所致的肾血流量减少而激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统,使肾小管对钠的重吸收增加,结果导致尿Na*含量 减少。3.防治的病理生理基础(1)防治原发病,去除病因。(2)适当的补液。(3)原则上给予等渗液以恢复细胞外液容量,如出现休克,要按休克的处理方式积极抢救。 (二)高渗性脱水(低容量性高钠血症)高渗性脱水(hypertonic dehydration)的特点是失水多于失钠,血清Na~浓度>150mmol/L,血浆渗透 压>310mmol/L。细胞外液量和细胞内液量均减少,又称低容量性高钠血症(hypovolemic hypernatremia)。 1.原因和机制(1)水摄人减少:多见于水源断绝、进食或饮水困难等情况;某些中枢神经系统损害的患者、严重 疾病或年老体弱的患者也因无口渴感而造成摄水减少。一日不饮水,丢失水约1200ml(约为体重的 2%)。婴儿一日不饮水,失水可达体重的10%,对水丢失更为敏感,故临床上更应特别注意。(2)水丢失过多;1)经呼吸道失水:任何原因引起的过度通气(如癔症和代谢性酸中毒等)都会使呼吸道黏膜不感 性蒸发加强,如果持续时间过长又未得到水分的补充,则由于其损失的都是不含任何电解质的水分， 故可以引起低容量性高钠血症。2)经皮肤失水:高热、大量出汗和甲状腺功能亢进时,均可通过皮肤丢失大量低渗液体,如发热 时,体温每升高1.5C,皮肤的不感性蒸发每日约增加500ml。3)经肾失水:中枢性尿崩症时因ADH产生和释放不足,肾性尿崩症时肾远曲小管和集合管对 ADH反应缺乏及肾浓缩功能不良时,肾排出大量低渗性尿液,使用大量脱水剂如甘露醇、葡萄糖等高 渗溶液,以及昏迷的患者鼻饲浓缩的高蛋白饮食,均可产生溶质性利尿而导致失水。4)经胃肠道丢失:呕吐、腹泻及消化道引流等可导致等渗或含钠量低的消化液丢失。以上情况在口渴感正常的人,能够喝水和有水喝的情况下,很少引起高渗性脱水,因为水分丢失 的早期,血浆渗透压稍有升高时就会刺激口渴中枢,在饮水以后,血浆渗透压即可恢复。但如果没有 及时得到水分的补充,再由于皮肤和呼吸道蒸发丧失单纯水分,体内水的丢失就大于钠的丢失,造成 高渗性脱水。2.对机体的影响(1)口渴:由于细胞外液高渗,通过渗透压感受器刺激中枢，引起口渴感,循环血量减少及因唾液 分泌减少引起的口千舌燥,也是引起口渴感的原因。这是重要的保护机制,但在衰弱的患者和老年 人,口渴反应可不明显。(2)细胞外液含量减少:由于丢失的是细胞外液,所以细胞外液容量减少,同时,因失水大于失 钠,细胞外液渗透压升高,可通过刺激渗透压感受器引起ADH分泌增加,加强了肾小管对水的重吸 收,因而尿量减少而尿比重增高。(3)细胞内液向细胞外液转移:由于细胞外液高渗,可使渗透压相对较低的细胞内液向细胞外转 移,这有助于循环血量的恢复,但同时也引起细胞脱水致使细胞皱缩。(4)血液浓缩:由于血容量下降,可反射性地引起醛固酮分泌增加,但在早期由于血容量变化不 明显,醛固酮分泌可不增多。一般在液体丢失达体重4%时,即可引起醛固酮分泌增加,后者增强肾 小管对Nat的重吸收,它与ADH一起有助于维持细胞外液容量和循环血量,使其不致下降太多。 ADH的分泌增多促使水重吸收增多,加上细胞内液向细胞外液转移,均使细胞外液得到水分的补充， 既有助于渗透压回降,又使血容量得到恢复,故在高渗性脱水时细胞外液量及血容量的减少均没有低 渗性脱水明显。因此,这类患者血液浓缩、血压下降及氮质血症的程度一般也比低渗性脱水轻。已记(5)中枢神经系统功能障碍:严重的患者,由于细胞外液高渗使脑细胞严重脱水时,可引起一系列中枢神经系统功能障碍,包括嗜睡、肌肉抽搐、昏迷、甚至死亡。脑体积因脱水而显著缩小时,颅骨 与脑皮质之间的血管张力增大,因而可导致静脉破裂而出现局部脑出血和蛛网膜下 腔出血。

　　严重的病例,尤其是小儿,由于从皮肤蒸发的水分减少,使散热受到影响,从而导致体温升高,称 之为脱水热。

　　细胞增殖缺陷可导致许多疾病,如再生障碍性贫血、糖尿病肾病等。再生障碍性贫血是由多种原 因引起的骨髓造血功能衰竭,以骨髓造血细胞增殖缺陷和外周血全血细胞减少为特征的血液系统疾 病。正常情况下,骨髓造血干细胞具有很强的增殖能力,当各种原因导致造血干细胞增殖缺陷使得其 数量不足,加之造血微环境异常、免疫功能紊乱等,影响造血千细胞的增殖和分化.导致骨髓造血功能 衰竭。糖尿病肾病时，肾小球滤过膜的毛细血管内皮细胞和足细胞以及肾小管上皮细胞出现细胞损 伤及细胞增殖缺陷;而肾小球系膜细胞则可出现肥大和增殖,细胞外基质分泌增多,最终导致肾小球 硬化、肾小管萎缩及肾脏纤维化,肾脏功能明显减退。细胞周期及其调控正如一台高度自动化的机器,一经启动就按编好的程序有序地进行。若细胞 自动程序、检查机制或信息传递通路等任一环节出现故障,都可使细胞周期失控,导致各种异常。其 中最常见为肿瘤,将以癌症为例探讨调控细胞周期与疾病防治。1.合理利用增殖相关信号抑制促增殖信号或(和)提高抑增殖信号可防治癌症。如促增殖信 号EGF可与EGFR结合激活受体酪氨酸激酶系统,通过Ras和Akt等途径激活NF-kB,提高CDK2激 酶活性和使cyclinD1过表达,促肿瘤细胞的增殖,这对乳腺癌等尤其是非激素依赖型乳腺癌发生和发 展至关重要。采用抑制剂降低EGF含量或采用抗EGFR单抗抑制EGF与EGFR结合可使细胞增殖 减弱,以降低促增殖信号治疗癌症。2.抑制cyclin或(和)CDK的表达和活性抑制癌症发生发展中增高的细胞周期驱动力量cy clin和CDK可防治癌症。如体内外实验发现注射抗cyclinD1抗体或反义寡核苷酸可抑制肺癌细胞由 G1向S期过渡,并逆转转化细胞的形态;广谱CDK抑制剂flavopiridol可抑制CDK1、CDK2、CDK4和 CDK6,使细胞发生G1/S和G2/M期阻滞;抗癌药(如CNDAC)可激活Chk1,通过灭活磷酸酯酶(如 CDC25C)而增强CDK1抑制性位点的磷酸化,引起G2期阻滞,以减少癌细胞增殖。3.提高CKI的表达和活性增加癌症发生发展中低表达CKI的量和提高其活性可防治癌症。 如将野生型CKI(如p16、p21kipl '、p27l)基因导人可使癌细胞阻滞于G0/G1;P27转染可抑制人乳腺癌 和鼻咽癌细胞生长,逆转恶性表型,减少非整倍体细胞,并使G2/M细胞增多;将p21cDNA转染可抑 制人甲状腺、脑、肺和直肠癌等多种癌细胞生长和增强其对化疗的敏感性;采用TGF-B或cAMP处理 骨髓瘤细胞、电离辐射处理成纤维细胞瘤或1,25-(OH)，维生素D,处理Hela细胞,可增加p27'表达 量而抑制癌细胞生长。4.修复或利用缺陷的细胞周期检查点如通过转染野生型p53(wild-type p53,wtp53)可修复缺 陷的细胞周期检查点,抑制多种癌细胞生长和部分逆转其恶性表型。在肿瘤治疗中,尤其是G1/S期 和C2/M期DNA损伤关卡均缺陷的肿瘤,可利用丧失某时相阻滞作用的特性提高治疗效果。如电离 辐射可引起含wtp53基因的人类肿瘤细胞G1和G2期阻滞,而含突变型p53(mutant p53,mutp53)基 因的肿瘤细胞则只有C2期阻滞,应用药物如咖啡因缩短瘤细胞G2期则可以增加含mtp53基因的癌 细胞放射敏感性。此外,大多数肿瘤p53基因是突变的,这些细胞G1/S期和G2/M期DNA损伤关卡 均已丧失,而癌旁组织仍含有wtp53,如同时应用缩短G2期药物可使常规放化疗选择性杀伤癌细胞， 减少正常组织细胞的损伤。可见修复或利用缺陷的细胞周期检查点可防治癌症。

　　凋亡(apoptosis)一词源于希腊文,原意为“花瓣或树叶的枯落”。现认为细胞凋亡是指由体内外记因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞死亡过程,为程序性细胞死亡(programmed cell death,

　　PCD)的形式之一。与细胞坏死比较,细胞凋亡在许多方面存在显著差异(表11-3,见文末彩图11-4)。 凋亡是多因素、多阶段和多基因严格控制的过程,如在诱导凋亡相关因素(射线、高温、TNF、细菌和病 毒等)作用下启动信号转导,凋亡相关基因接受死亡信号后按预定程序启动合成执行凋亡所需的多种 酶,这些酶如核酸内切酶(endogenous nuclease)和半胱天冬酶(caspase)家族通过级联反应等降解底 物,导致细胞呈现凋亡特征性的形态(如凋亡小体)和生化(如“梯”状条带)改变。

　　糖是机体的重要结构物质,也是主要的能量来源,具有极其重要的生理功能。正常情况下,机体 的内在调节系统能够保持糖代谢处于动态平衡状态,使血糖浓度的变化局限在一定的生理范围内 (3.89~6.11mmo/L)。机体内有多种内分泌激素参与糖代谢的调节过程,胰高血糖素、肾上腺素、糖 皮质激素和生长激素等均可升高血糖;胰岛B细胞分泌的胰岛素(insulin,Ins)是体内唯一的降血糖激 素,能增强靶细胞对葡萄糖的摄取利用,同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成。当机体发生糖代谢紊乱 时,可出现高血糖症或低血糖症。高血糖症(hyperglycemia)是指血液中葡萄糖的浓度长期高于正常水平,以空腹时血糖水平高于 6.9nmol/L(125mg/dl)及餐后2小时血糖高于11.1mnol/L(200mg/dl)为判断标准。当血糖超过其肾 阈值9.0mmol/L(160mg/dl)时,则出现尿糖。高血糖包括生理性高血糖和病理性高血糖。机体在适 度应激时,可发生暂时性的血糖升高及尿糖,如情绪激动致交感神经系统兴奋和肾上腺素等分泌增 加,血糖浓度升高,出现情感性尿糖;一次性摄人大量糖,致血糖迅速升高,出现饮食性尿糖。生理情 况下的暂时性高血糖及尿糖,空腹血糖均正常,对机体不会造成明显的损害。高血糖症最常见于糖尿 病(diabetes mellitus),是以糖、脂、蛋白质代谢紊乱为主要特征的慢性代谢性疾病,可引起眼、肾脏、神 经、心血管等组织器官的慢性进行性病变,组织脏器功能减退及衰竭,导致多系统损害。

　　糖是机体的重要结构物质,也是主要的能量来源,具有极其重要的生理功能。正常情况下,机体 的内在调节系统能够保持糖代谢处于动态平衡状态,使血糖浓度的变化局限在一定的生理范围内 (3.89~6.11mmo/L)。机体内有多种内分泌激素参与糖代谢的调节过程,胰高血糖素、肾上腺素、糖 皮质激素和生长激素等均可升高血糖;胰岛B细胞分泌的胰岛素(insulin,Ins)是体内唯一的降血糖激 素,能增强靶细胞对葡萄糖的摄取利用,同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成。当机体发生糖代谢紊乱 时,可出现高血糖症或低血糖症。

　　癫痫是一种反复发作的神经系统疾病,病因复杂,发病机制尚未完全阐明,因此,现有的治疗手段 仍以药物对症治疗为主,用药目的在于减少或防止发作。抗癫痫药的作用机制包括两方面:①增强?- 氨基丁酸的作用,拮抗兴奋性氨基酸的作用;②干扰Na*、Ca*、K*等离子通道,发挥膜稳定作用。惊厥 (convulsion)是中枢神经系统过度兴奋的一种症状,表现为全身骨骼肌不自主地强烈收缩,呈强直性 或阵挛性抽搐,硫酸镁是主要代表药。

　　癫痫(epilepsy)是由脑局部病灶的神经元兴奋性过高而产生阵发性的异常高频放电,并向周围组 织扩散,导致大脑功能短暂失调的综合征。发作时可伴有脑电图异常。由于异常高频放电神经元发 生部位及扩散范围的不同,临床则表现出不同程度的短暂运动、感觉、意识及精神异常,反复发作。根 据癫痫发作的临床表现,可以将其分为局限性发作和全身性发作(表16-1)。

　　Epilepsy is the second most common neurologic disorder after stroke. Epilepsy is a family of different recurrent seizure disorders that share common in the sudden,excessive, and synchronous discharge of cerebral neurons. The site of the electric discharge determines the symptoms that are produced. The drug therapy is the most widely effective mode for the treatment of epilepsy, though it is not 100 percent effctive in all patients. Drugs are effective against the most common forms of epileptic seizures, partial and secondarily generalized tonic-clonic seizures,either blocking the ini- tiation of the electrical discharge from the focal area or, more commonly,preventing the spread of the abnormal electrical discharge to adjacent brain areas. They accomplish this by a variety of mechanisms, including blockade of voltage-gated channels ( Na or Ca), enhancement of inhibitory GABA impulses,or interference with exeitatory Glutamate transmission

　　1.单纯性局限性发作(局局部肢体运动或感觉异常,持续20~60卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、抗痫灵、 灶性癫痫)

　　秒。与发作时被激活的皮质部位有关 丙戊酸钠

　　2、复合性局限性发作(精

　　冲动性神经异常,伴有不同程度意识障卡马西平、苯妥英钠、扑米酮、丙戊酸钠、

　　神运动性发作)

　　碍,出现无意识的运动,如唇抽动、播头拉英酸钠

　　等。病灶在颞叶和额叶,持续30秒-2

　　分钟

　　全身性发作

　　1.失神性发作(小发作)多见于儿童,短暂的意识突然丧失，乙琥胺、氯硝西泮、丙戊酸钠、拉莫三嗪

　　EEG呈3Hz/s高幅左右对称的同步化

　　棘波,每次发作持续5~30秒

　　发作类型

　　临床特征

　　治疗药物

　　2.肌阵挛性发作

　　按年龄可分为婴儿、儿童和青春期肌阵糖皮质激素(首选)、丙戊酸钠、氯硝 挛。部分肌群发生短暂的(约1秒)休西泮

　　克样抽动,意识丧失。EEG呈现特有的

　　短暂暴发性多棘波

　　3、强直.阵挛性发作(大意识突然丧失,全身强直-阵挛性抽搐，卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、扑米酮、 发作)

　　口吐白沫,牙关紧闭,继之较长时间的丙戊酸钠

　　中枢神经系统功能全面抑制,持续数分

　　钟,EEG呈高幅棘慢波或棘波

　　4、癫痫持续状态

　　指大发作持续状态,反复抽搐,持续昏地西泮、劳拉西泮、苯妥英钠、苯巴比妥 迷,易危及生命

　　局限性发作是指大脑局部异常放电且扩散至大脑半球某个部位所引起的发作,只表现大脑局部功能紊乱的 症状。局限性发作的患者占癫痫发病率的60%左右,其中一部分病例是由于遗传因素所致,另一部分病例是由 于脑寄生虫、脑血管畸形、脑肿瘤及脑外伤等损伤造成大脑皮质病灶。这种病灶可通过CT或磁共振成像技术进 行鉴别诊断。全身发作是由于异常放电涉及全脑,导致突然意识丧失。全身发作的病例占总病例数的40%左 右,其病因往往与遗传因素相关。例如占癫痫总病例10%的幼年肌阵挛性癫痫(juvenile myoclonic epilepsy)就是 一种具有明显家族发病倾向,但又不符合孟德尔遗传规律的疾病。现在认为这可能是一种涉及多基因调控的遗 传疾病。癫痫在任何年龄、地区和种族的人群中都有发病,发病率在1%以上,以儿童和青少年发病率较高。由 于癫痫病因复杂,发病机制尚未完全闸明,因此,现有的治疗手段仍以药物对症治疗为主。用药目的在于减少或 防止发作,但药物并不能有效地预防和治愈此疾病,因此,癫痫的治疗是长期的甚至需终身服药。理想的抗癫痫 药应具有生物利用度高、疗效好、安全性高、无严重不良反应及适用于各年龄段患者等特点。

　　一、抗癫痫药作用机制

　　抗癫痫药(anti-epileptic drugs)是指用于防治癫痫发作的药物。抗癫痫药的主要作用有两方面: ①抑制病灶神经元异常过度放电;②阻止病灶异常放电向周围正常神经组织扩散。抗癫痫药的作用 机制主要有两方面:一是增强γ-氨基丁酸(GABA)的作用,拮抗兴奋性氨基酸的作用。癫痫的形成往 往起源于局部兴奋性递质谷氨酸和抑制性递质GABA的失衡。GABA为中枢神经系统内抑制性神经 递质,当其作用于相应的GABA,受体,可引起CI内流增加,细胞膜超极化,降低神经细胞的兴奋性， 从而抑制动作电位的高频重复发放。因此,增强CABA作用的药物可以发挥抗癫痫作用。兴奋性递 质谷氨酸的过度释放及其受体激活是癫痫发病的重要机制之一。降低谷氨酸活性和(或)拮抗其相 应受体,具有抑制各种癫痫动物模型惊厥发作的作用。二是干扰Na*、Ca*、K*等离子通道,发挥膜稳 定作用。谷氨酸受体激活导致的Na*和Ca*内流能造成神经元去极化,而GABA受体激活导致的K* 外流以及GABA,受体激活所致的CI内流能造成超极化。抑制电压依赖性Na*通道产生的持久反复 的神经元兴奋,可减少神经元持续性动作电位发放频率。阻滞细胞膜T亚型钙通道可降低神经细胞 兴奋性,因此,抑制神经末梢高电压激活钙通道,降低钙离子内流,减少突触前膜神经递质的释放,也 是抗癫痫药的作用机制之一。

　　癫痫药:苯妥英钠

　　苯妥英钠(phenytoin sodium)又称大仑丁(dilantin),属乙内酰脲类,是1938年开始使用的非镇静

　　催眠性抗癫痛药。【体内过程】苯妥英为一弱酸，难溶于水，其制剂用钠盐－一－苯妥英钠，呈强碱性(pH= 10. 4), 刺 激性大。肌内注射可在局部产生沉淀，吸收缓慢不规则，因而不宜作肌内注射或皮下注射。口服吸收 不规则，每日给药 0.3 ~O. 6g, 单次口服3~ 12 小时血药浓度达高峰。连续服药，须经6 ~ 10 天才能达 到有效血药浓度(10 ~ 20μ,g/ml), 血浆蛋白结合率 85%_ ~90%, 全身分布，凡为 0.61/kg。主要由肝药 酶代谢为轻基苯妥英，再与葡萄糖酸酸结合后经肾脏排出，只有不足 5%以原形由尿排出。消除速度 与血药浓度有关，一般地，当血药浓度低于10μ,g/ml时，其按一级动力学消除，t112约为20 小时；当血药 浓度显著增高时，则按零级动力学方式消除，tl/2亦随之延长。高于此浓度时，则按零级动力学消除， 血浆t112可延至60 小时，这可能与轻化反应已饱和有关。轻化代谢能力受遗传因素影响，个体差异 大，且不同厂家制剂的生物利用度差别也很大，要注意剂量个体化，这与治疗效果密切相关，苯妥英钠 的血药浓度>10μ,g/ml时可控制癫病发作，>20μ,g/ml时则开始出现毒性反应，因此，最好在血药浓度 监控下给药。【药理作用及机制】治疗量苯妥英钠对中枢神经系统无镇静催眠作用，可对抗实验动物的电休 克惊厥，但不能对抗戊四氮所引起的阵发性惊厥。苯妥英钠的作用较复杂，研究表明本品不能抑制癫 痛病灶异常放电，但可阻止它向 正 常脑 组织扩散。这可能与其抑制突触传递的强直后增强 (posttetanic potentiation , PTP)有关。PTP是指反复高频电刺激（强直刺激）突触前神经纤维，引起突触 传递的易化，使突触后纤维反应较未经强直刺激前增强的现象。在癫痛病灶异常放电的扩散过程中 PTP也起易化作用，治疗浓度的苯妥英钠选择性地抑制 PTP形成，使异常放电的扩散受到阻抑。苯妥 英钠具有膜稳定作用，可降低细胞膜对 Na十和 Ca2 +的通透性，抑制 Na+和 Ca2+内流，降低细胞膜的兴奋 性，使动作电位不易产生，抑制异常放电向病灶周围的正常脑组织扩布。这种作用除与其抗癫痛作用 有关外，也是其治疗三叉神经痛等中枢疼痛综合征和抗心律失常的药理作用基础。苯妥英钠产生膜 稳定作用的机制有以下3方面：1. 阻滞电压依赖性钠通道 对钠通道具有选择性阻滞作用，延长通道失活时间，增加动作电位 阔值，使钠依赖性动作电位不能形成。这也是本品具有抗惊厥作用的主要机制。2. 阻滞电压依赖性钙通道 治疗浓度的苯妥英钠能选择性阻滞L型和N型钙通道，但对哺乳动 物丘脑神经元的 T(transient) 型 Ca正通道无阻滞作用，这可能是其治疗失神性发作无效的原因。3. 对钙调素激酶系统的影响 Ca2+的第二信使作用是通过 Ca2+ -受体蛋白－钙调素(calmodulin) 及 其偶联的激酶系统介导的。本品通过抑制钙调素激酶的活性，影响突触传递功能；通过抑制突触前膜 的磷酸化过程，使 Ca2+依赖性释放过程减弱，减少谷氨酸等兴奋性神经递质的释放；抑制突触后膜的 磷酸化，可减弱递质与受体结合后引起的去极化反应，加上对钙通道的阻滞作用，共同产生稳定细胞 膜作用。【临床作用】 1. 治疗大发作和局限性发作的首选药物，静脉注射用千癫病持续状态，对精神运动性发作亦有 效，但对小发作（失神发作）无效，甚至会使病情恶化。2. 治疗三叉神经痛和舌咽神经痛等中枢疼痛综合征。此类神经痛放电活动与癫病类似，可引起 剧烈疼痛。苯妥英钠能使疼痛减轻，减少发作，可能与其稳定神经细胞膜有关。3. 抗心律失常 见第二十二章。【不良反应及注意事项l 1. 局部刺激 苯妥英钠碱性较强，局部刺激性较大，口服可引起厌食、恶心、呕吐和腹痛等症状， 故宜饭后服用。静脉注射可发生静脉炎。2. 牙限增生 长期应用出现牙限增生，多见于儿童和青少年，发生率约 20%,这与药物自唾液排 出刺激胶原组织增生有关。服药期间应注意口腔卫生，防止牙跟炎，经常按摩牙限也可以减轻增生。一般停药3~6 个月后可自行消退。跻｝， 126 第十六章 抗癒病药和抗惊厥药 3. 神经系统反应 药量过大引起中毒，出现小脑－前庭系统功能失调症状，表现为眼球震颤、复 视、眩晕、共济失调等。严重者可出现语言障碍、精神错乱或昏迷等。4. 血液系统反应 由千本品抑制叶酸的吸收并加速其代谢，以及抑制二氢叶酸还原酶活性，长 期用药导致叶酸缺乏，可致巨幼细胞贫血，宜用甲酰四氢叶酸防治。5. 骨骼系统反应 通过诱导肝药酶而加速维生素D的代谢，长期应用可致低钙血症。儿童易发 生侚倭病样改变，少数成年患者可出现骨软化症及骨关节病。必要时应用维生素D预防。6. 过敏反应 可发生皮疹、血小板减少、粒细胞缺乏、再生障碍性贫血和肝坏死。长期用药应定 期检查血常规和肝功能。7. 其他反应 偶见男性乳房增大、女性多毛症、淋巴结肿大等。偶见致畸胎，故孕妇慎用。久服 骤停可使癫痛发作加剧，甚至诱发癫痛持续状态。【药物相互作用】保泰松、苯二氮革类、磺胺类、水杨酸类及口服抗凝药等可与本品竞争血浆蛋白 的结合部位，使本品游离型血药浓度增加。异烟阱、氯霉素等通过抑制肝药酶可提高本品的血药浓 度；而苯巴比妥和卡马西平等通过肝药酶诱导作用加速本品的代谢而降低其血药浓度和药效。卡马西平 卡马西平(carbamazepine)又称酰胺咪嗦，在20 世纪 60 年代开始用千治疗三叉神经痛，20 世纪 70 年代开始用于治疗癫病。【体内过程】本品难溶于水，口服后吸收缓慢且不规则，个体差异较大，食物可促进吸收。2 -4 小时血浆浓度达高峰，有效血药浓度为4 - lOμg/ml, 血浆蛋白结合率为75% -80% 。经肝脏代谢为 有活性的环氧化卡马西平，仍有抗癫痛作用，效果与母药相似。脑脊液中浓度可达血药浓度的 50% 。长期服用由千其对肝药酶的诱导可加快自身代谢，单次给药t112可从36小时缩短至 15 -20 小时。［药理作用及机制】卡马西平的作用机制类似苯妥英钠，治疗浓度时能阻滞Na十通道，降低细胞 兴奋性；也可抑制T型钙通道，抑制癫痛病灶及其周围神经元放电。同时还能增强中枢性抑制递质 GABA 在突触后的作用。因化学结构与丙米嗦类似，卡马西平还具有抗胆碱、抗抑郁及抑制神经肌肉 接头传递的作用，可刺激ADH分泌，产生抗利尿作用。【临床应用】本品系广谱抗癫病药，对多种癫病的动物模型均有治疗作用，是治疗单纯性局限性 发作和大发作的首选药物之一，同时还有抗复合性局限性发作和小发作的作用。对癫痛并发的精神 症状亦有效果。治疗神经痛效果优千苯妥英钠。临床上还可用千治疗尿崩症。本品还具有很强的抗 抑郁作用，对悝盐无效的躁狂症、抑郁症也有效，副作用比锥盐少而疗效好。【不良反应及注意事项】常见的不良反应有：眩晕、视物模糊、恶心呕吐、共济失调、手指震颤、水 钠游留，亦可有皮疹和心血管反应。不需中断治疗，一周左右逐渐消退。偶见严重的不良反应有骨髓抑制（如再生障碍性贫血、粒细胞缺乏、血小板减少），肝损害等。用药注意事项：轻微和一般性疼痛不需要用卡马西平；饭后立即服药，可减少胃肠道症状；癫病患 者突然停药可引起惊厥或癫病持续状态。【药物相互作用】卡马西平可诱导肝药酶，增强其他药物的代谢速率，如扑米酮、苯妥英钠、乙骁 胺、丙戊酸钠和氯硝西洋。苯巴比妥 苯巴比妥(phenobarbital,又称鲁米那，luminal), 是巴比妥类中最有效的一种抗癫痛药物，也是 1921 年用千抗癫痛的第一个有机化合物，至今仍以起效快、疗效好、毒性小和价格低而广泛用于 临床。【药理作用及机制】除镇静催眠作用外，苯巴比妥还有抗癫痛作用，其抗癫痛作用强、广谱、起效 快。苯巴比妥既能抑制病灶的异常放电，又能抑制异常放电的扩散。抗癫病作用机制可能与以下作 第十六章 抗癫病药和抗惊厥药 127 用有关心与突触后膜上的GABA-苯二氮革大分子受体的一个变构调节单位结合，增加GABA介导的 Cl一内流，导致膜超极化，降低膜兴奋性；＠阻断突触前膜Ca2 ?的摄取，减少ca2十依赖性的神经递质 (NE,ACh和谷氨酸等）的释放。此外，在较高浓度时也可阻滞Na十和Ca气L型和N型）通道。【临床应用】本品对大多数惊厥动物模型有效，临床上主要用于治疗癫痛大发作及癫病持续状 态，对单纯的局限性发作及精神运动性发作也有效，对小发作和婴儿痉挛效果差。苯巴比妥作为镇静 催眠药，大剂量对中枢抑制作用明显，均不作为首选药。在控制癫病持续状态时，临床更倾向于用戊 巴比妥钠静脉注射。【不良反应及注意事项】本品系镇静催眠药物（不良反应参见第十五章），需给药数周后才能达 到最大抗癫病效果。用药初期易出现嗜睡、精神萎靡等副作用，长期使用易产生耐受性。本药为肝药 酶诱导剂，与其他药物联合应用时应注意相互影响。扑米酮 扑米酮(primidone) 又称去氧苯巴比妥或扑病酮，化学结构类似苯巴比妥。其活性代谢产物为苯 巴比妥和苯乙基丙二酰胺。扑米酮原药及两种代谢产物均有抗癫痛活性。作用机制与苯巴比妥相 似，即可增强GABA A受体活性，抑制谷氨酸的兴奋性，作用于钠、钙通道。与苯妥英钠和卡马西平合 用有协同作用，与苯巴比妥合用无意义。本品与苯巴比妥相比无特殊优点，且价格较贵，仅用千其他 药物无效的患者。常见不良反应有中枢神经系统症状：镇静、嗜睡、眩晕、复视、共济失调等；偶见呼吸困难、荨麻疹、 眼脸肿胀或胸部紧迫感；血液系统毒性反应有：白细胞减少、血小板减少、贫血等。用药期间应注意检 查血象，严重肝、肾功能不全者禁用。乙玻胺 乙骁胺(ethosuximide) 属骁珀酰亚胺类，1958 年首次报道可用千治疗失神性发作的药物。【体内过程】口服后吸收完全，3 小时血药浓度达高峰，有效血药浓度为40-lOOμg/ml, 血浆蛋白 结合率低，其表观分布容积为 0. 71/kg。不在脂肪组织中蓄积。长期用药时脑脊液内的药物浓度可 接近血浆药物浓度。控制失神发作的有效血浆浓度为 40 - 100μg/ ml。儿童需 4-6 天血浆药物浓度 达稳定水平，成人需要更长时间。儿童血浆 t112约 30 小时，成人 t112为 40-50 小时。大约 25% 的乙虢 胺以原形从尿排出，其余在肝脏代谢失活，主要代谢产物是轻乙基衍生物，与葡萄糖酪酸结合后经尿 排出体外。【药理作用及机制】目前认为丘脑在小发作时出现的3Hz异常放电中起重要作用。而乙骁胺在 治疗浓度时可抑制丘脑神经元低阙值ca2十电流，从而抑制3Hz异常放电的发生。乙唬胺在临床用药 浓度高于治疗浓度时，还可以抑制Na?-K?-ATP酶，抑制GABA转氨酶的作用。［临床应用】乙骁胺可对抗戊四氮引起的阵挛性惊厥。对小发作疗效好，其疗效虽稍逊于氯硝 西洋，但副作用及耐受性的产生较少，故仍为临床治疗小发作（失神性发作）的首选药，对其他类型癫 病无效。【不良反应】乙虢胺毒性低，常见的副作用为胃肠道反应，其次为中枢神经系统症状。有神经病 史者慎用，易引起精神行为异常，表现为焦虑、抑郁、短暂的意识丧失、攻击行为、多动、精神不集中和 幻听等。偶见嗜酸性粒细胞缺乏症或粒细胞缺失症，严重者发生再生障碍性贫血。有精神病史者易 引起精神行为异常，故应慎用。丙戊酸钠 丙戊酸钠(sodium valproate) , 化学名为二丙基醋酸钠。最早千 1882 年合成，1964 年用于治疗癫 病获得成功。128 第十六章 抗癫病药和抗惊厥药 【体内过程】口服吸收迅速而完全，钠盐生物利用度接近 100%,1 ~4 小时血药浓度达到高峰。有效血药浓度为 30 ~ 100μ,g/ml, 血浆蛋白结合率为 90%, 几为 0. 2L/kg, 可通过血－脑脊液屏障，通过 胎盘进入胎儿血液循环，也可从乳汁分泌。在肝脏代谢，大部分以原形排出，小部分经p氧化后与葡 萄糖酸酸结合从尿中排出，血浆 tl/2约15小时。［药理作用及机制】本品不抑制癫痛病灶放电，但能阻止病灶异常放电的扩散。丙戊酸钠抗癫 痛作用与GABA有关，它是GABA转氨酶和骁珀酸半酪脱氨酶抑制剂，能减少GABA代谢，增加脑内 GABA含量；还能提高谷氨酸脱狻酶活性，使GABA生成增多，并能提高突触后膜对GABA的反应性， 从而增强GABA能神经突触后抑制作用。此外，本品抑制N旷通道，减弱T型Ca2+电流，抑制起源于丘 脑的 3Hz 异常放电。【临床应用】本品为广谱抗癫痛药，临床上对各类型癫痛都有一定疗效，对大发作疗效不及苯妥 英钠、苯巴比妥，但当上述药无效时，用本药仍有效。对小发作优于乙骁胺，但因其肝脏毒性而不作为 首选药物。对精神运动性发作疗效与卡马西平相似。对复杂部分性发作疗效近似卡马西平，对非典 型的小发作疗效不及氯硝西洋。它是大发作合并小发作时的首选药物，对其他药物未能控制的顽固 性癫痛也有效。【不良反应】常见消化系统症状有恶心、呕吐和腹痛等，故宜饭后服用。中枢神经系统反应少， 主要表现为嗜睡、平衡失调、乏力、震颤等。严重的毒性为多发生肝损害，30%患者在服药几个月内出 现无症状性肝功能异常，主要表现为天冬氨酸氨基转移酶升高。偶见重症肝炎、急性胰腺炎和高氨血 症。少数患者表现皮疹、脱发、血小板减少和血小板聚集障碍所致的出血时间延长。用药期间应定期 检查肝功能和血象。［药物相互作用］丙戊酸钠能提高苯妥英钠、苯巴比妥、氯硝西洋和乙骁胺的血药总浓度和抗癫 痛作用，而苯妥英钠、苯巴比妥、扑米酮和卡马西平则能降低丙戊酸钠的血药浓度和抗癫痛作用。苯二氮革类 苯二氮革类(benzodiazepine, BZ) 具有抗惊厥及抗癫痛作用，可抑制病灶放电向周围扩散，但不能 消除这种异常放电，仅为癫痛持续状态的首选药。常用的药物有地西洋、硝西洋、氯硝西洋和劳拉 西洋。1. 地西洋 (diazepam, 安定） 是治疗癫痛持续状态的首选药物。口服吸收迅速而完全，肌 内注射吸收缓慢，静脉注射显效快，较其他药物安全。在癫病持续状态的急性期，地西洋与劳拉西洋 (lorazepam)联用作用持续时间更长，致使肌痉挛消失，然后用苯妥英钠静脉注射维持疗效。静脉注射 速度过快可引起呼吸抑制，宜缓慢注射(lmg/min)。2. 硝西洋 (nitrazepam, 硝基安定） 主要用于癫痛小发作，特别是肌阵挛性发作及婴儿痉挛 等，也可用于抗惊厥。在正常用量或稍微超量时，中毒反应相对少见，儿童大量服用可见黏液和唾液 分泌增多。3- 氯硝西洋 (clonazepam, 氯硝安定） 抗癫病谱较广，对癫痛小发作疗效较地西洋好，对肌 阵挛性发作婴儿痉挛也有效。静脉注射还可治疗癫痛持续状态。其抗癫痛作用机制主要是与增强 脑内GABA抑制功能有关。氯硝西洋不良反应一般较轻，常见中枢神经系统反应和消化系统症状，停 药后可恢复。但易产生耐受性，久服突然停药可加剧癫病发作，甚至诱发癫痛持续状态。故乙虢胺仍 为小发作的首选药。奥卡西平 奥卡西平(oxcarbazepine)是卡马西平的 10-酮基衍生物，1999 年开始用千临床，药效与卡马西平 相似或稍强，对大脑皮质运动有高度选择性抑制作用。口服吸收较好，吸收后在体内还原成具有药理 , f.-if 活性的代谢产物 10,11-二氢-10-轻基卡马西平，与食物同服增加其生物利用度。奥卡西平及其代谢产 第十六章抗癫病药和抗惊厥药 129 物可阻滞电压依赖性Na十通道，从而阻止病灶放电的扩布。此外，亦作用于K + ,Ca2十通道而发挥作用。奥卡西平在临床上主要用于对卡马西平有过敏反应者，可作为卡马西平的替代药物应用于临床。对 千复杂性部分发作、全身强直阵挛性发作效果较好。对糖尿病性神经病、偏头痛、带状疤疹后神经痛 和中枢性疼痛也有效。不良反应较卡马西平轻，诱导肝药酶程度轻，毒性低，常见的为头晕、疲劳、眩 晕、头痛、复视、眼球震颤，过量后可出现共济失调，严重的有血管性水肿、Stevens-Johnson综合征及多 器官过敏反应等。氮桂利嗓 氪桂利嗦(flunarizine)为双氪化眽唗衍化物，是强效钙桔抗药。多年来主要用于治疗偏头痛和眩 晕症，近年发现它具有较强的抗惊厥作用，对多种动物癫痛模型均有不同程度的治疗作用，对抗电休 克惊厥作用较强，而对戊四氮引起的阵挛性惊厥无效。氮桂利嗦的抗癫病作用机制除与阻滞T型和 L 型Ca2 ?通道有关外，还能选择性阻滞电压依赖性Na十通道。口服易吸收，2 ~4 小时血中浓度可达高 峰，其 t112为 19 ~22 夭，99%与血浆蛋白结合，然后再分布到组织中去。目前对其代谢过程所知甚少， 少量经尿和粪便以原形排出。本药是一种安全、有效的抗癫痛药，临床适用于各型癫病，尤其对局限 性发作、大发作效果较好。毒性小，严重不良反应少见，常见不良反应为困倦。拉莫三嗓 拉莫三唉(lamotrigine)为苯三嗦类衍生物，是新型抗癫病药，作用机制及特点类似苯妥英钠和卡 马西平。【体内过程】拉莫三嗦口服吸收快而完全，生物利用度为 98%。达峰时间为 0. 5 ~ 5. 0 小时，平 均 2 ~3 小时，血浆蛋白结合率约 55%,表观分布容积为 0. 9 ~ 1. 31/kg, 半衰期为6. 4 ~30. 4 小时（平 均 12.6 小时）。在肝脏代谢，其消除主要以葡萄糖醋酸结合的形式由肾脏排出，由尿中排出的原形药 少千 10%,2%通过粪便排泄。其代谢产物无生物活性。与酶诱导剂卡马西平、苯妥英合用时，拉莫三 嗦代谢速度加快，平均半衰期缩短约 50%。［药理作用及机制】拉莫三嗦为电压敏感性Na十通道阻滞剂，通过减少Na十通道的Na十内流而增 加神经元的稳定性。也可作用于电压门控Ca2 ?通道，减少谷氨酸的释放而抑制神经元过度兴奋。在 体外培养神经元中，可抑制兴奋性神经递质谷氨酸诱发的暴发性放电；阻滞癫病病灶异常高频放电和 神经细胞膜去极化，从而阻止病灶异常放电，但不影响正常神经兴奋传导。【临床应用】动物实验发现本品可对抗超强电刺激引起的强直性惊厥。可作为成人局限性发作 的辅助治疗药，约有 25%患者的发作频率降低 50%。单独使用可治疗全身性发作，疗效类似卡马西 平，对失神发作也有效。临床上多与其他抗癫痛药合用治疗一些难治性癫痛。【不良反应】常见不良反应为中枢神经系统反应及胃肠道反应，包括：头痛、头晕、嗜睡、视物模 糊、复视、共济失调、皮疹、便秘、恶心、呕吐等；较少见的不良反应有变态反应、弥散性血管内凝血、面 部皮肤水肿及光敏性皮炎等。与丙戊酸类合用，出现皮肤反应的风险增加。对本药过敏者禁用。托0比酷 托Pit酣(topiramate)为磺酸基取代的单糖衍生物，是 1995 年上市的新型广谱抗癫痛药。本品可抑 制电压依赖性Na十通道；提高GABA激活GABAA受体的频率，增加GABA诱导的C「内流；减少谷氨酸 释放，并通过抑制兴奋性氨基酸的AMPA亚型受体而抑制谷氨酸介导的兴奋作用。托Pit酣还是较弱 的碳酸酐酶抑制药，可使大脑癫痛样放电持续时间和动作电位数量减少。主要用于局限性发作和大 发作，尤其可作为辅助药物治疗难治性癫痛。也可用于偏头痛的预防性治疗。口服易吸收，主要以原 形由肾脏排出。常见的不良反应为中枢神经系统症状，如共济失调、嗜睡、精神错乱、头晕等，动物实 验有致畸报道，孕妇慎用。130 第十六章 抗癫病药和抗惊厥药 三、抗癫病药的用药原则及注意事项 癫病是一种慢性疾病，虽然神经外科治疗可使一些患者康复，但主要治疗手段仍然是长期使用抗 癫痛药物，防止发作，甚至是终身用药。抗癫病药的用药原则及用药期间注意事项包括以下几点：1. 根据发作类型合理选用抗癫痛药物（见表 16-1) 。2. 单药治疗，小剂量开始，如合并用药则不超过 3 种。单纯型癫病最好选用一种有效药物，一般 从小剂量开始逐渐增加剂量，达到理想效果后进行维持治疗。单药治疗的优点是无药物间相互作用、 不良反应少、费用少、依从性好，单药治疗可使约 65% 的发作得到控制。若单用一种药难以奏效或混 合型癫病患者，常需合并用药。联合用药一般不宜超过3 种药物，要注意药物间的相互作用可能引起 的不良反应。3. 更换药物时，采取逐渐过渡换药。治疗中不可随便更换药物。需更换药物时，应采取逐渐过 渡换药，即在原药基础上加用新药，待其发挥疗效后，再逐渐撤销原药。否则可致癫病发作或癫病持 续状态。4. 治疗过程中不宜突然停药。即使症状完全控制后也不可随意停药，至少应维持治疗2-3年后 方可在数个月甚至 1-2年内逐渐停药，防止反跳，有些病例需终身用药。5. 长期用药应注意毒副作用。特别是应定期检查血象、肝功能等。6. 孕妇服用抗癫病药引起畸胎及死胎概率较高，应慎用。

　　多巴胺(dopamine,DA)是脑内最重要的一种神经递质。DA神经元在CNS的分布相对集中,投射 通路清晰,支配范围局限,在大脑的运动控制、情感思维和神经内分泌方面发挥重要的生理作用,与帕 金森病、精神分裂症、药物依赖与成瘾的发生发展密切相关。(一)中枢DA神经系统及其生理功能哺乳动物脑内DA神经元主要从中脑和下丘脑投射到其支配区域,调节其生理功能。脑内DA能 神经纤维主要投射至纹状体、广泛的边缘系统和新皮质。人类中枢主要存在4条DA通路:①黑质一 纹状体通路:其胞体位于黑质致密区(A),主要支配纹状体,该通路所含有的DA含量占全脑的70% 以上,是锥体外系运动功能的高级中枢,各种原因减弱该通路的DA功能均可导致帕金森病。反之 该通路的功能亢进时,则出现多动症。②中脑一边缘通路:其胞体位于顶盖腹侧区(A),主要支配伏 隔核和嗅结节。③中脑一皮质通路:其胞体主要位于顶盖腹侧区，支配大脑皮质的一些区域,如前额 叶、扣带回、内嗅脑和梨状回的皮质。中脑一边缘通路和中脑一皮质通路主要调控人类的精神活动 前者主要调控情绪反应,后者则主要参与认知、思想、感觉和推理能力的调控。目前认为I型精神分 裂症主要与这两个DA通路功能亢进相关。④结节一漏斗通路:其胞体主要位于弓状核和室周核,DA 神经末梢终止在漏斗核和正中隆起，主要调控垂体激素的分泌,如抑制催乳素的分泌、促进促肾上腺 皮质激素和生长激素的分泌等。(二)DA受体及其亚型20世纪80年代,根据应用选择性配基的研究结果及其与信号转导途径的偶联关系,将DA受体 确定为D和D,两种亚型,至今仍被许多教材沿用。后来应用重组DNA克隆技术确定脑内存在5种 DA亚型受体(D,、D2.D,D,和D),其中D和D亚型受体在药理学特征上符合上述的D,亚型受体， 而D,D,.D.受体则与上述的D,亚型受体相符合,因此分别被称为D,样受体(D-like receptors)和D, 样受体(D-like receptors)。黑质一纹状体通路主要存在D,样受体(D,和D,亚型)和D,样受体(D2和 D,亚型),其中D亚型主要为突触前DA受体,即DA自身受体,主要参与DA神经元自身功能(放电、 递质的合成和释放)的负反馈调控;中脑一边缘通路和中脑一皮质通路主要存在D,样受体(D2、D;和 D.亚型)。D,亚型受体特异性存在于这两个DA通路。D亚型受体与精神分裂症的发生发展密切相 关,目前仅发现氯氮平对其具有高亲和力。结节一漏斗系统主要存在D,样受体中的D,亚型,是研究 D,亚型受体的理想生物材料。

　　细胞衰老与机体的衰老一样,表现为一定的寿命。各种细胞都有其各自的寿命。多细胞动物体 的细胞寿命与有机体的寿命虽然有着密切的关系,但两者有本质的区别,机体的衰老并不等于所有细 胞的衰老。因为在有机体发育的不同阶段,机体内总是有细胞在不断衰老与死亡,这些衰老细胞通常 记被免疫细胞所吞噬;同时机体内又有细胞不断增殖,形成新的细胞。

　　机体内的各种功能活动按一定的时间顺序发生周期性变化,称为节律性变化,而变化的节律称为生物节律(biorhythm)体内的各种功能按生物节律发生的频率高低可分为日周期、月周期、年周期,如体温日周期变化表现为清晨低,午后高;血压的日周期变化表现为双峰双谷;月经是典型月周期变化,春困和北欧常见的“冬季抑郁(winter blue)"的发生则具有年周期的特点。在日常的生活和工作中,生物节律都具有生理意义。如人体体温在24小时的日周期中,以2~6时最低,此时人体处于熟睡状态,体内多数生命活动处于相对静息状态,机体以最节能的方式维持基本生命活动的需要。清醒后,为适应新一天的生活工作的需要,体温逐渐升高,在午后13~18时达到最高。若打破生物节律,人体就会出现不适，如在快速跨越多个时区的旅行中会出现时差(jet-lag)反应,常常出现疲劳、警觉性降低、认知能力下降、睡眠-觉醒周期紊乱等症状。生物节律的存在也反映了机体内环境的水平相应的节律性变化,这种节律性变化一方面来自机体在长期进化中形成的生物固有节律,同时也受到外环境变化的影响,如月球,太阳引力的影响。目前对生物节律产生的确切机制尚未十分明了。人们从17世纪就注意到生物节律的现象并对其进行观察和研究。直至今天,人们逐步地揭示了松果体和下丘脑视交叉上核正常细胞通过细胞膜进行细胞内液和细胞外液之间的物质交换,以维持细胞生命活动的进行。

　　正常细胞表面光滑,其表面存在可以排斥吞噬的保护性蛋白,故不易被吞噬。坏死的组织和外源性颗粒,因缺乏相应的保护机制而易被吞噬。此外,在特异性抗体和某些补体的激活产物调理下,白细胞对外源性异物的识别和吞噬作用加强。EPO的半衰期(Tn)为4~12小时。切除双肾后,血浆中EPO的浓度急剧降低。生理情况下,血浆中有一定量的EPO,可维持正常的红细胞生成。完全缺乏EPO时,骨髓中几乎没有红细胞生成。而存在大量EPO时,只要提供足够的造血原料,红细胞的生成可比正常时提高10倍。组织缺氧是促进EPO分泌的生理性刺激因素。任何引起肾氧气供应不足的因素,如贫血、缺0,或肾血流量减少,均可促进EPO的合成与分泌,使血浆EPO含量增加。实验显示,机体在低氧环境中数小时EPO即可产生增多,于24小时达峰值。因此,双肾实质严重破坏的晚期肾脏病患者常因缺乏EPO而发生肾性贫血景。正常人从平原进人高原低0,环境后,由于肾产生EPO增多,可使外周血液的红细胞数量和血红蛋白含量增高。低氧促进EPO基因表达的机制与低氧诱导因子-1 (hypoxia-inducible factors-1,HIF-1)的作用有关。HIF-1是一种转录因子。低0,时肾内HIF-1的活性增强,可与位于EPO基因3'端的增强子结合而促进EPO的表达。此外,肾外组织缺0，亦可促进肾分泌EPO,这可能与肾外组织产生的去甲肾上腺素、肾上腺素和多种前列腺素刺激肾产生EPO有关。正常人体内有5%~10%的EPO是由肾外组织(如肝)产生的,故双肾严重破坏而依赖人工肾生存的尿毒症患者,体内仍有少量EPO促使骨髓继续产生红细胞。

　　雄激素可提高血浆中EPO的浓度,促进红细胞的生成。若切除双肾或给予抗EPO 抗体,可阻断雄激素的促红细胞生成作用。因此,雄激素主要通过刺激EPO的产生而促进红细胞生成。此外,也有实验显示,雄激素刺激骨髓红系祖细胞增殖的效应先于体内EPO的增加,这表明雄激素也可直接刺激骨髓,促进红细胞生成。雄激素还可促进血红蛋白的合成。雌激素可降低红系祖细胞对EPO的反应,抑制红细胞的生成。雄激素和雌激素对红细胞生成的不同效应,可能是成年男性红细胞数和血红蛋白量高于女性的原因之一。此外,还有一些激素,如甲状腺激素、肾上腺皮质激素和生长激素等可改变组织对氧的要求而间接促进红细胞生成。转化生长因子β、干扰素γ和肿瘤坏死因子等可抑制早期红系祖细胞的增殖,对红细胞的生成起负性调节作用,这可能与慢性炎症状态时贫血的发生有关。

　　正常人红细胞的平均寿命为120天。每天约有0.8%的衰老红细胞被破坏。90%的衰老红细胞被巨噬细胞吞噬。由于衰老红细胞的变形能力减退,脆性增高,难以通过微小的孔隙,因此容易滞留于脾和骨髓中而被巨噬细胞所吞噬,称为血管外破坏。脾功能亢进时可因红细胞破坏过多而引起贫血。巨噬细胞吞噬红细胞后,将血红蛋白消化,释出铁、氨基酸和胆红素,其中铁和氨基酸可被重新利用,而胆红素则由肝排人胆汁,最后排出体外。此外,还有10%的衰老红细胞在血管中受机械冲击而破损,称为血管内破坏。血管内破坏所释放的血红蛋白立即与血浆中的触珠蛋白结合,进而被肝摄取。当血管内的红细胞大量破坏,血浆中血红蛋白浓度过高而超出触珠蛋白的结合能力时,未能与触珠蛋白结合的血红蛋白将经肾排出,出现血红蛋白尿。红细胞破坏过多可引起溶血性贫血。?骨髓细胞形态学检查是通过观察骨髓涂片中细胞的形态以及细胞间的比例关系来检查骨髓细胞量和质的变化,是诊断造血系统疾病最常用的基本方法。

　　白细胞所具有的变形、游走、趋化、吞噬和分泌等特性,是执行防御功能的生理基础。白细胞主要通过两种方式抵御外源性病原生物的人侵:通过吞噬作用清除入侵的细菌和病毒;通过形成抗体和致敏淋巴细胞来破坏或灭活人侵的病原体。除淋巴细胞外,所有的白细胞都能伸出伪足做变形运动,凭借这种运动,白细胞得以穿过毛细血管壁,这一过程称为白细胞渗出(diapedesis)。白细胞的渗出有赖于白细胞与内皮细胞间的相互作用和黏附分子的介导。渗出到血管外的白