用于治疗慢性咳嗽的[((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-

　　用于治疗慢性咳嗽的[((1r,2s,5r)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙酸异丙酯[0001]相关申请[0002]本技术涉及2019年6月10日提交的英国(gb)专利申请号1908219.7，其内容以引用的方式整体并入本文。

　　技术领域：

　　：[0003]本发明总体上涉及治疗领域。更具体地，本发明涉及一种如本文所述的化合物，所述化合物是[((1r,2s,5r)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙酸异丙酯(本文也称为“ax-8”或“gly-o-ipr”)，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，用于通过疗法治疗人体或动物体的方法中，更具体地用于治疗慢性咳嗽(cc)，包括例如难治性慢性咳嗽(rcc)和特发性慢性咳嗽(icc)的方法中，如本文所述。

　　背景技术：

　　：：[0004]本文引用了许多出版物，以便更全面地描述和公开本发明以及本发明所属的现有技术水平。这些出版物中的每一者以引用的方式整体并入本公开，其程度就如同已具体地且个别地指示将每个单独的出版物以引用的方式并入一般。[0005]在整个说明书，包括下面的权利要求书中，除非上下文另外要求，否则词语“包含(comprise)”和诸如“包含(comprises)”和“包含(comprising)”的变型应理解为包含规定的整数或步骤或整数或步骤的组但不排除任何其它整数或步骤或整数或步骤的组。[0006]必须指出，除非上下文另外清楚地指明，否则如在说明书和所附权利要求书中所使用，单数形式“一个/一种(a/an)”和“所述(the)”包括复数个指示物。因此，例如，提到“药物载体”包括两个或更多个这类载体的混合物等。[0007]在本文中，范围经常表示为从“约”一个具体值和/或至“约”另一个具体值。当表示这类范围时，另一个实施方案包括从所述一个特定值和/或到所述另一个特定值。类似地，在通过使用先行词“约”将值表示为近似值时，应理解具体值形成另一个实施方案。[0008]本公开包括可用于理解本发明的信息。并非承认本文提供的任何信息是现有技术或与目前受权利要求书保护的发明有关，或者并非承认具体地或隐含地引用的任何公布是现有技术。[0009]咳嗽[0010]咳嗽是突然且经常重复发生的保护性反射，其有助于清除大呼吸通道中的液体、刺激物、外来颗粒和微生物。咳嗽反射由三个阶段组成：吸入；针对闭合声门的用力呼气；以及在声门打开后从肺部猛烈释放空气，通常伴有独特的声音。[0011]咳嗽是对从咽部至肺部的任何地方的刺激的非特异性反应。咳嗽反射是由气道中的机械或炎性变化或刺激物触发的。[0012]咳嗽反射[0013]咳嗽是通过刺激复杂的反射弧发生的(参见例如，polverino等人,2012；canning等人,2014)，所述反射弧由以下构成：[0014]·表达咳嗽受体的感觉末端：支配胸外位置(例如，鼻、口咽、喉、上气管)、胸内位置(例如，下气管和大的中央支气管)或其他位置(例如，鼓膜、膈膜、食道、胃)的感觉传入纤维的末端。[0015]·传入通路：感觉神经纤维，主要是迷走神经(颅神经x)以及三叉神经(颅神经v)和舌咽神经(颅神经ix)。[0016]·中枢通路(咳嗽中枢)：位于脑干中的咳嗽的中枢协调/会聚区(咳嗽网络的核心位于髓质的腹外侧区域)。[0017]·传出通路：来自咳嗽中枢的冲动通过迷走神经、膈神经和脊髓运动神经传播至膈膜、腹壁和肌肉。[0018]咳嗽的流行[0019]咳嗽是成人和儿童去看全科医师的最常见原因之一。例如，在任何时候，英国(uk)人口的20％患有讨厌的咳嗽并且患者每年消耗7500万剂非处方(otc)镇咳药(参见例如，birring等人,2003)。一项对咳嗽严重程度进行分级的研究发现，在英国，至少每周有7％的普通人群患有足以干扰日常生活活动的咳嗽(参见例如，ford等人,2006)。[0020]咳嗽的分类[0021]咳嗽可分为：(a)急性自限性咳嗽，持续少于三周；(b)亚急性咳嗽，持续3-8周的中等时间段；和(c)慢性咳嗽(cc)，其持续时间较长(通常在成人中超过8周，并且在儿童中超过4周)。[0022]急性咳嗽也可根据其原因进行分类：感染性(由感染引起)或非感染性。急性咳嗽的感染性原因包括：病毒性上呼吸道感染(普通感冒)；covid-19疾病；鼻窦感染；急性支气管炎；肺炎；和百日咳。急性咳嗽的非感染性原因包括：暴露于化学品、暴露于刺激物；和环境过敏。[0023]慢性咳嗽(cc)在临床实践中常见，并且与生活质量下降相关。它可持续数月且有时数年，并且是一种麻烦且难以治疗的症状。[0024]慢性咳嗽(cc)作为神经性病症[0025]临床上普遍认识到cc反映了一种神经性状态，据此基础保护性咳嗽反射已转变为高度敏感性的水平，以致于咳嗽是由通常不足以引起咳嗽的低水平刺激(例如，环境温度的变化、深呼吸、大笑、打电话、暴露于气味或气溶胶等；即称为allotussia的概念)和少量的已知诱发咳嗽的刺激物(例如辣椒素、柠檬酸等；即称为hypertussia的概念)触发的(参见例如，chung等人,2013；mazzone等人,2018；gibson等人,2015)。在大多数cc患者中，这种超敏反应还与异常感觉有关，诸如持续的急促咳嗽和咽喉刺激、咽喉发痒或咽喉痒(参见例如，song等人,2017；gibson等人,2015)。这种超敏反应的运动后果(自发性咳嗽)和感觉后果两者对cc患者来说都是痛苦的，并且应该通过治疗来解决。[0026]这一概念通常被称为咳嗽超敏反应综合征(chs)或咳嗽反射超敏反应(crh)(参见例如，chung,2014；birring,2017；song等人,2017；morice等人,2011；ryan等人,2018；mazzone等人,2018)。常规观点认为，炎症诱发的神经系统病症或损伤(神经炎症)导致chs，据此神经通路(在气道和脑中)受到一系列异质因素(包括感染以及物理和化学刺激物)的影响(参见例如，mazzone等人,2018；chung等人,2013)。[0027]与神经性疼痛类比(参见例如，chung等人,2013)，chs可能是由于：外周敏化；中枢敏化(咳嗽中枢)；和/或皮质和皮质下适应不良可塑性。[0028]术语感觉神经性咳嗽现在经常在咳嗽指南中得到认可。它与喉部感觉异常和喉部超敏反应综合征(lhs)和咳嗽超敏反应(chs)综合征重叠(参见例如，gibson等人,2015；ryan等人,2018)。术语喉部超敏反应(lhs)通常与感觉神经性咳嗽互换使用。[0029]慢性咳嗽(cc)的类型[0030]一些患者解释了慢性咳嗽，即将慢性咳嗽作为确诊疾患的症状。慢性咳嗽的常见原因是，例如，哮喘、嗜酸粒细胞性支气管炎、鼻后滴漏综合征(pnds)、胃食管反流病(gord)、支气管扩张慢性阻塞性肺病(copd)和特发性肺纤维化(ipf)。[0031]然而，在许多情况下，尽管对治疗进行了广泛的评价和试验，慢性咳嗽在慢性咳嗽者中仍然无法解释并且难以治疗(高达46％的患者在二级护理中看到；参见例如，pavord等人,2008；mcgarvey,2005)。[0032]尽管根据公认的指南进行评估和治疗，但持续存在的慢性咳嗽通常被称为难治性慢性咳嗽(rcc)(有时也称为慢性难治性咳嗽)，即对相关疾患的治疗而言难治性的慢性咳嗽。没有明确原因的慢性咳嗽通常被称为原因不明或特发性慢性咳嗽(icc)。难治性慢性咳嗽有时也称为特发性慢性咳嗽，例如，当慢性咳嗽的原因通常不再是最初相关的疾患、而是一些其他尚未确定的疾患(例如，神经系统疾患)(参见例如，gibson等人,2015；ryan等人,2018)。[0033]例如，患有慢性咳嗽的患者被诊断患有哮喘并针对哮喘进行治疗。大多数哮喘症状得到改善；然而，慢性咳嗽并没有改善。最初被认为可以解释慢性咳嗽(由于哮喘所致)的患者现在被诊断患有难治性慢性咳嗽(因为它对相关疾患哮喘的治疗而言难治)或特发性慢性咳嗽(因为，现在，导致持续慢性咳嗽的相关疾患未知，或尚不清楚)。[0034]由于患有原因不明的慢性咳嗽患者经常接受特殊疗法，诸如吸入皮质类固醇或质子泵抑制剂，因此它们还可被归类为患有rcc。[0035]因此，术语难治性慢性咳嗽(rcc)、慢性难治性咳嗽、原因不明的慢性咳嗽和特发性慢性咳嗽(icc)在文献和临床实践中经常互换使用(且有时不一致和/或错误地使用)。[0036]咳嗽的治疗[0037]在大多数情况下，咳嗽是通过治疗根本原因来治疗的。但是，在一些情况下(例如，当不能鉴定根本原因，或不能容易或快速治疗时)，建议对咳嗽进行对症治疗。[0038]止咳药可能有用，尤其是在睡眠受到干扰的情况下。然而，它们可能引起痰液潴留，并且这对慢性支气管炎或支气管扩张患者可能有害。[0039]有多种药物可部分抑制咳嗽，但咳嗽反射极难消除。大多数镇咳药的功效缺乏证据，并且其中许多(尤其是麻醉剂)诱发不良副作用。此外，与麻醉止咳药相关的滥用和过剂量是主要公共卫生问题，尤其是在美国。英国胸科学会(britishthoracicsociety)指南指出：“没有以可接受的治疗比率控制咳嗽响应本身的有效治疗”(参见例如，morice等人,2006)。[0040]可待因(一种麻醉药物)可能有效，但可导致依赖性。右美沙芬(一种阿片类衍生物，非麻醉性)和福尔可定(也称为高可待因)的副作用较少。更高剂量的吗啡或二乙酰吗啡可用于姑息治疗中的严重、令人痛苦的咳嗽。[0041]苯佐那酯(以名称tessalong、tessalonperles和zonatuss销售)是目前唯一的非麻醉性止咳处方药。[0042]镇静抗组胺药被用作向公众出售的许多复方止咳制剂的止咳组分。[0043]开出粘液溶解剂(例如，羧甲司坦或厄多司坦)用于通过降低痰液粘度来促进咳痰。在一些copd和慢性排痰性咳嗽患者中，粘液溶解剂可减少病情加重。如果在为期4周的试验后没有任何益处，则应停止粘液溶解疗法。蒸汽吸入与体位引流在支气管扩张中和在一些慢性支气管炎情况下有效。[0044]镇咳制剂含有舒缓物质诸如糖浆或甘油，并且可用于缓解刺激性干咳。诸如简单润喉止咳糖浆的制剂具有无害且价格低廉的优点。[0045]祛痰剂据称可促进支气管分泌物的排出，但没有证据表明任何药物可特别促进咳痰。[0046]慢性咳嗽的治疗[0047]目前，慢性咳嗽(cc)没有专门的治疗方法，无论是作为已诊断疾患的症状还是疾患本身。[0048]在cc患者中，患有rcc的那些是需求最高的患者。对于rcc患者，只有少数治疗选择(参见例如，gibson等人,2015；ryan等人,2018)。出于那个原因，制药公司目前专注于rcc患者。此外，rcc患者为研究用于cc的镇咳药提供了有用的模型，因为咳嗽频率高且随时间推移保持稳定，从而使得此类临床研究有力地证明了治疗效果。[0049]中枢作用神经调节剂诸如吗啡(一种阿片类药物)、阿米替林(一种三环抗抑郁药和血清素再摄取抑制剂)、加巴喷丁和普瑞巴林(中枢神经系统中表达的一些电压门控钙通道的两种阻断剂)可能用于治疗rcc(参见例如，gibson等人,2015；ryan等人,2018)。[0050]言语治疗技术也显示出对rcc的治疗有益(参见例如，gibson等人,2015；ryan等人,2018)。[0051]患者和临床医生经常尝试可用于急性咳嗽的非处方(otc)药物(诸如右美沙芬、可待因和薄荷醇)，但收效甚微。[0052]最近或目前正在开发的用于rcc的治疗具有新的生物学靶标，所述靶标以前不是针对急性咳嗽的，诸如α7-nach、p2x3、nk1、trpv1、trpv4和trpa1受体(参见例如，ryan等人,2018；abdulqawi等人,2015；belvisi等人,2017；khalid等人,2014；smith等人,2017a；smith等人,2017b；smith等人,2020；eudract编号2013-002728-17)。[0053]根据经验，用于急性咳嗽的治疗通常对rcc无效，并且反之亦然。[0054]即使已知治疗对急性咳嗽有效，也无法预测(以合理的确定性)它对治疗慢性咳嗽也有效。例如，两种trpv1拮抗剂(xen-d0501和sb-705498)抑制由辣椒素引起的急性咳嗽(参见例如，belvisi等人,2017；khalid等人,2014)，但不会降低rcc患者的咳嗽频率。相反，mk-7264(也称为af-219和吉法匹生)，一种p2x3拮抗剂，可有效降低rcc患者的咳嗽频率，但对于rcc患者或健康受试者中由咳嗽刺激性辣椒素(trpv1的刺激剂和激动剂)诱发的急性咳嗽无效(参见例如，abdulqawi等人,2015；smith等人,2016；morice等人,2017)。[0055]在目前的情况下，非临床研究表明ax-8抑制由刺激物(即辣椒素，一种trpv1激动剂)诱发的咳嗽。然而，基于当前技术水平，技术人员无法预测(以合理的确定性)ax-8也能有效治疗慢性咳嗽(cc)，更不用说难治性慢性咳嗽(rcc)。2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙酸异丙酯(本文也称为“ax-8”或“gly-o-ipr”)，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，用于通过疗法治疗人体或动物体的方法中，更具体地用于治疗慢性咳嗽(cc)，包括例如难治性慢性咳嗽(rcc)和特发性慢性咳嗽(icc)的方法中，并且如本文所述。[0074]本发明的另一个方面涉及如本文所述的化合物[((1r,2s,5r)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙酸异丙酯(本文也称为“ax-8”或“gly-o-ipr”)或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物在制造用于治疗，更具体地用于治疗慢性咳嗽(cc)，包括例如难治性慢性咳嗽(rcc)和特发性慢性咳嗽(icc)的药物中的用途，并且如本文所述。[0075]本发明的另一个方面涉及一种治疗方法，更具体地，一种治疗慢性咳嗽(cc)，包括例如难治性慢性咳嗽(rcc)和特发性慢性咳嗽(icc)的方法并且如本文所述，所述方法包括向需要治疗的患者施用治疗有效量的如本文所述的化合物，所述化合物是[((1r,2s,5r)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙酸异丙酯(在本文中也称为“ax-8”或“gly-o-ipr”)或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，优选呈药物组合物的形式。[0076]本发明的另一个方面涉及一种药盒，所述药盒包括(a)如本文所述的化合物，所述化合物是[((1r,2s,5r)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙酸异丙酯(在本文中也称为“ax-8”或“gly-o-ipr”)，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，优选作为药物组合物且在合适的容器中和/或用合适的包装提供；和(b)其使用说明书，例如关于如何施用所述化合物来治疗慢性咳嗽(cc)，包括例如难治性慢性咳嗽(rcc)和特发性慢性咳嗽(icc)书面说明，并且如本文所述。[0077]如本领域技术人员将理解的，本发明的一个方面的特征和优选实施方案也将涉及本发明的其他方面。附图说明[0078]图1是对于基线(空心圆圈)和治疗(实心圆圈)的中值咳嗽频率(咳嗽/小时)对治疗后时间(小时)的图。[0079]图2是示出对于基线和治疗两者，12名个体患者的平均清醒咳嗽频率(咳嗽/小时)的图。[0080]图3是示出对于基线和治疗两者，12名个体患者的平均睡眠咳嗽频率(咳嗽/小时)的图。[0081]图4是示出在治疗后24小时期间和等效基线期间12名个体患者的平均咳嗽频率(咳嗽/小时)的图。[0082]图5是示出在治疗后8小时期间和等效基线期间12名个体患者的中值咳嗽频率(咳嗽/小时)的图。[0083]图6是示出在治疗后4小时期间和等效基线期间12名个体患者的中值咳嗽频率(咳嗽/小时)的图。[0084]图7是对于基线(空心倒三角形)和治疗(实心倒三角形)的中值咳嗽严重程度(vas)(mm)对治疗后时间(小时)的图。[0085]图8是对于基线(空心菱形)和治疗(实心菱形)的中值急促咳嗽(vas)(mm)对治疗后时间(小时)的图。[0086]图9是对于基线(空心正方形)和治疗(实心正方形)的中值咽喉刺激(vas)(mm)对治疗后时间(小时)的图。[0087]图10是中值润喉(vas)(mm)对治疗后时间(小时)的图(实心上三角形)。[0088]图11是在左侧示出中值急促咳嗽(vas)(mm)(实心菱形)、咽喉刺激(vas)(mm)(实心正方形)和润喉(vas)(mm)(实心上三角形)且在右侧示出对于基线(空心圆圈)和治疗(实心圆圈)的中值咳嗽频率(咳嗽/小时)对治疗后时间(小时)的复合图。[0089]图12是表示如通过测定获得的ax-8对人trpm8的激活的图。剂量响应曲线表示为以相对光单位表示的钙信号(由曲线下面积-auc计算，平均值±sem，n＝8)对ax-8浓度(μm，对数标度)。发现ax-8的半数最大响应浓度(ec50)为0.39μm。[0090]图13是表示如通过测定获得的薄荷醇对人trpm8的激活的图。剂量响应曲线表示为以相对光单位表示的钙信号(由曲线下面积-auc计算，平均值±sem，n＝8)对薄荷醇浓度(μm，对数标度)。发现薄荷醇的半数最大响应浓度(ec50)为2.29μm。[0091]图14是表示ax-8及其参考激动剂对人trpa1和人trpv1的比较激活的图。对于htrpa1，芥子油(参考trpa1激动剂)和ax-8的剂量响应曲线表示为芥子油最大响应(平均值±sd，n＝4)与激动剂浓度(μm，对数标度)的百分比。数据表明ax-8在浓度≤100μm时对htrpa1没有显著激动活性。对于htrpv1，辣椒素(参考trpv1激动剂)和ax-8的剂量响应曲线表示为辣椒素最大响应(平均值±sd，n＝4)与激动剂浓度(μm，对数标度)的百分比。数据表明ax-8在浓度≤100μm时对htrpv1没有激动活性。[0092]图15是表示豚鼠迷走神经外植体中ax-8对辣椒素诱发的响应的抑制(％)对ax-8的浓度(μm)的条形图。ax-8(n＝3)以剂量依赖性方式阻断豚鼠迷走神经中辣椒素诱发的响应。[0093]图16是表示在存在或不存在选择性trpm8拮抗剂pf-05105679(pf，10μm)的情况下，豚鼠迷走神经外植体中ax-8(1μm)对辣椒素诱发的响应的抑制(％)的条形图。如下进行四种不同条件的两次连续10分钟孵育：媒介物(0.1％dmso)/媒介物、pf/媒介物、媒介物/ax-8和pf/ax-8(n＝4)。选择性trpm8抑制剂pf-05105679可阻断对刺激性辣椒素在豚鼠迷走神经外植体中诱发的响应的抑制，从而证明ax-8的作用依赖于trpm8。[0094]图17是表示ax-8对清醒豚鼠中辣椒素诱发的咳嗽的影响的条形图。媒介物没有显著影响豚鼠中辣椒素诱发的咳嗽(基线(v)＝24.8±2.1次咳嗽/10分钟对比媒介物＝21.4±2.4次咳嗽/10分钟)。将75μl的5mg/mlax-8溶液(即0.375mg/动物)喷洒在口咽区域将豚鼠的辣椒素诱发的咳嗽从25.0±2.0/10分钟咳嗽(基线(t))抑制至9.0±2.0/10分钟咳嗽(**p《0.01)。每组的动物数量是10(n＝10)。具体实施方式[0095]化合物[0096]本发明涉及一种如本文所述的化合物，所述化合物是[((1r,2s,5r)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙酸异丙酯(本文也称为“ax-8”或“gly-o-ipr”，下文所示)或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，所述化合物用于通过疗法治疗人体或动物体的方法中，更具体地用于治疗慢性咳嗽(cc)，包括例如难治性慢性咳嗽(rcc)和特发性慢性咳嗽(icc)的方法中，并且如本文所述。[0097][0098]所述化合物在结构上与(-)-薄荷醇相关，并且具有与(-)-薄荷醇中发现的相同构型的相同手性中心。[0099][0100]在结构方面，所述化合物可方便地描述为对应于(-)-薄荷醇的羧酸的甘氨酸酰胺的异丙酯。[0101]它也可方便地描述为对薄荷烷甲酰胺。[0102]在一个实施方案中，所述化合物是[((1r,2s,5r)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙酸异丙酯或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。[0103]在一个实施方案中，所述化合物是[((1r,2s,5r)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙酸异丙酯或其药学上可接受的盐。[0104]在一个实施方案中，所述化合物是[((1r,2s,5r)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙酸异丙酯。[0105]用途[0106]如本文所述的化合物[((1r,2s,5r)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙酸异丙酯(在本文中也称为“ax-8”或“gly-o-ipr”)可用于例如治疗慢性咳嗽(cc)，包括例如难治性慢性咳嗽(rcc)和特发性慢性咳嗽(icc)，并且如本文所述。[0107]在治疗方法中的用途[0108]本发明的一个方面涉及一种如本文所述的化合物，所述化合物是[((1r,2s,5r)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙酸异丙酯(本文也称为“ax-8”或“gly-o-ipr”)或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，所述化合物用于通过疗法治疗人体或动物体的方法中，更具体地用于治疗慢性咳嗽(cc)，包括例如难治性慢性咳嗽(rcc)和特发性慢性咳嗽(icc)的方法中，并且如本文所述。[0109]本发明的一个方面涉及一种如本文所述的化合物，所述化合物是[((1r,2s,5r)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙酸异丙酯(本文也称为“ax-8”或“gly-o-ipr”)或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，所述化合物与如本文所述的一种或多种(例如1、2、3、4种)另外的治疗剂组合，用于通过疗法治疗人体或动物体的方法中，更具体地用于治疗慢性咳嗽(cc)，包括例如难治性慢性咳嗽(rcc)和特发性慢性咳嗽(icc)的方法中，并且如本文所述。[0110]在制造药物中的用途[0111]本发明的一个方面涉及如本文所述的化合物[((1r,2s,5r)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙酸异丙酯(本文也称为“ax-8”或“gly-o-ipr”)或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物在制造用于治疗，更具体地用于治疗慢性咳嗽(cc)，包括例如难治性慢性咳嗽(rcc)和特发性慢性咳嗽(icc)的药物中的用途，并且如本文所述。[0112]在一个实施方案中，药物包含所述化合物。[0113]本发明的一个方面涉及如本文所述的化合物[((1r,2s,5r)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙酸异丙酯(本文也称为“ax-8”或“gly-o-ipr”)或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物和如本文所述的一种或多种(例如1、2、3、4)另外的治疗剂在制造用于治疗，更具体地用于治疗慢性咳嗽(cc)，包括例如难治性慢性咳嗽(rcc)和特发性慢性咳嗽(icc)的药物中的用途，并且如本文所述。[0114]在一个实施方案中，药物包含所述化合物和一种或多种(例如，1、2、3、4种)另外的治疗剂。[0115]治疗方法[0116]本发明的一个方面涉及一种治疗方法，更具体地，一种治疗慢性咳嗽(cc)，包括例如难治性慢性咳嗽(rcc)和特发性慢性咳嗽(icc)的方法并且如本文所述，所述方法包括向需要治疗的患者施用治疗有效量的如本文所述的化合物，所述化合物是[((1r,2s,5r)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙酸异丙酯(在本文中也称为“ax-8”或“gly-o-ipr”)或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，优选呈药物组合物的形式。[0117]本发明的一个方面涉及一种治疗方法，更具体地，一种治疗慢性咳嗽(cc)，包括例如难治性慢性咳嗽(rcc)和特发性慢性咳嗽(icc)的方法并且如本文所述，所述方法包括向需要治疗的患者施用治疗有效量的如本文所述的化合物，所述化合物是[((1r,2s,5r)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙酸异丙酯(在本文中也称为“ax-8”或“gly-o-ipr”)或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，优选呈药物组合物的形式；以及如本文所述的一种或多种(例如1、2、3、4)另外的治疗剂，优选地呈药物组合物的形式。[0118]药盒[0119]本发明的另一个方面涉及一种药盒，所述药盒包括(a)如本文所述的化合物，所述化合物是[((1r,2s,5r)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙酸异丙酯(在本文中也称为“ax-8”或“gly-o-ipr”)，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，优选作为药物组合物且在合适的容器中和/或用合适的包装提供；和(b)其使用说明书，例如关于如何施用所述化合物来治疗慢性咳嗽(cc)，包括例如难治性慢性咳嗽(rcc)和特发性慢性咳嗽(icc)书面说明，并且如本文所述。[0120]在一个实施方案中，药盒还包括一种或多种(例如，1、2、3、4种)另外的治疗剂，如本文所述。[0121]书面说明书还可包括所述化合物适合治疗的具体适应症的列表。[0122]慢性咳嗽[0123]如本文所用，术语“慢性咳嗽”(cc)是指成人持续超过约8周的咳嗽，或儿童持续超过约4周的咳嗽。[0124]慢性咳嗽通常被认为是相关疾患的症状。[0125]在一些情况下，可鉴定可能导致慢性咳嗽的相关疾患(即原因明确的慢性咳嗽)。慢性咳嗽的常见原因是，例如，哮喘、嗜酸粒细胞性支气管炎、鼻后滴漏综合征(pnds)、胃食管反流病(gord)、支气管扩张慢性阻塞性肺病(copd)和特发性肺纤维化(ipf)。[0126]在其他情况下，不能鉴定相关疾患(即原因不明或特发性慢性咳嗽)。[0127]在一些情况下，可鉴定且治疗相关疾患，并且在相关疾患治疗后慢性咳嗽得到改善。[0128]在其他情况下，可鉴定并治疗可能导致慢性咳嗽的相关疾患，但是尽管治疗了相关疾患，慢性咳嗽仍持续存在。在此，持续性慢性咳嗽可被认为是难治性慢性咳嗽(即，对相关疾患的治疗而言难治)或特发性慢性咳嗽(即，原因仍然无法解释)。这种持续性慢性咳嗽，无论被描述为特发性慢性咳嗽还是难治性慢性咳嗽，都可被认为是疾患本身，而不仅仅是一种症状。[0129]因此，慢性咳嗽专用疗法可用于改善慢性咳嗽患者的疾患：没有鉴定的相关疾患(特发性慢性咳嗽)；具有鉴定的导致慢性咳嗽但无法治疗的相关疾患；伴有可治疗的引起慢性咳嗽的相关疾患，但伴有对于相关疾患的治疗而言难治的慢性咳嗽(难治性慢性咳嗽)。[0130]在许多情况下，特发性/难治性慢性咳嗽具有可识别的起源或病史，例如，以慢性咳嗽为症状的早期疾患，尽管对所述疾患进行了治疗，但仍会引起持续性慢性咳嗽。这种持续性慢性咳嗽通常与早期疾患无关，而是通常与早期治疗同时或之后出现的神经系统变化相关。[0131]例如，考虑两名具有慢性咳嗽为症状的患者。两者都被正确诊断为哮喘(相关疾患)。两者都针对哮喘(相关疾患)进行治疗。对于两名患者，大部分哮喘症状都得到了改善。然而，对于第一个患者，慢性咳嗽有所改善，而对于第二个患者，则没有。最初被认为可以解释慢性咳嗽(由于哮喘所致)的此第二患者现在被诊断患有难治性慢性咳嗽(因为它对相关疾患哮喘的治疗而言难治)或特发性慢性咳嗽(因为，现在，导致持续慢性咳嗽的相关疾患未知，或尚不清楚)。[0132]在一个实施方案中，治疗是慢性咳嗽的治疗。[0133]在一个实施方案中，慢性咳嗽是原因明确的慢性咳嗽。[0134]在一个实施方案中，慢性咳嗽是作为诊断的疾患的症状、与其相关或由其引起的慢性咳嗽。[0135]在一个实施方案中，慢性咳嗽是作为诊断的咳嗽有关疾患的症状、与其相关或由其引起的慢性咳嗽。[0136]在一个实施方案中，慢性咳嗽是作为以下各项的症状、与其相关或由其引起的慢性咳嗽：哮喘、嗜酸粒细胞性支气管炎、鼻后滴漏综合征(pnds)、胃食管反流病(gord)、支气管扩张慢性阻塞性肺病(copd)或特发性肺纤维化(ipf)。[0137]在一个实施方案中，慢性咳嗽是特发性慢性咳嗽(icc)。[0138]在一个实施方案中，慢性咳嗽是难治性慢性咳嗽(rcc)。[0139]在一个实施方案中，慢性咳嗽是例如根据公认的指南在咳嗽相关疾患的评估和治疗后持续存在的难治性慢性咳嗽(rcc)。[0140]在一个实施方案中，慢性咳嗽是例如根据公认的指南在以下各项的评估和治疗后持续存在的难治性慢性咳嗽(rcc)：哮喘、嗜酸粒细胞性支气管炎、鼻后滴漏综合征(pnds)、胃食管反流病(gord)、支气管扩张慢性阻塞性肺病(copd)或特发性肺纤维化(ipf)。[0141]在一个实施方案中，慢性咳嗽(包括例如，特发性慢性咳嗽和难治性慢性咳嗽)是allotussia的症状、与其相关或由其引起。[0142]在一个实施方案中，慢性咳嗽(包括例如，特发性慢性咳嗽和难治性慢性咳嗽)是hypertussia的症状、与其相关或由其引起。[0143]在一个实施方案中，慢性咳嗽(包括例如，特发性慢性咳嗽和难治性慢性咳嗽)是咳嗽超敏反应综合征(chs)的症状、与其相关或由其引起。[0144]在一个实施方案中，慢性咳嗽(包括例如，特发性慢性咳嗽和难治性慢性咳嗽)是咳嗽超敏反应反射(chr)的症状、与其相关或由其引起。[0145]在一个实施方案中，慢性咳嗽(包括例如，特发性慢性咳嗽和难治性慢性咳嗽)是喉部感觉异常的症状、与其相关或由其引起。[0146]在一个实施方案中，慢性咳嗽(包括例如，特发性慢性咳嗽和难治性慢性咳嗽)是喉部超敏反应综合征(lhs)的症状、与其相关或由其引起。[0147]在一个实施方案中，慢性咳嗽(包括例如，特发性慢性咳嗽和难治性慢性咳嗽)是感觉神经性咳嗽。[0148]在一个实施方案中，慢性咳嗽(包括例如，特发性慢性咳嗽和难治性慢性咳嗽)是以下各项的症状、与其相关或由其引起：外周敏化；中枢敏化(咳嗽中枢)；和/或皮质和/或皮质下适应不良可塑性。[0149]在一个实施方案中，慢性咳嗽(包括例如，特发性慢性咳嗽和难治性慢性咳嗽)是迷走神经病的症状、与其相关或由其引起。[0150]在一个实施方案中，慢性咳嗽(包括例如，特发性慢性咳嗽和难治性慢性咳嗽)是气道炎症的症状、与其相关或由其引起。[0151]在一个实施方案中，慢性咳嗽(包括例如，特发性慢性咳嗽和难治性慢性咳嗽)是神经源性炎症和/或神经炎症的症状、与其相关或由其引起。[0152]治疗[0153]如本文在治疗疾患的上下文中所用的术语“治疗”一般涉及治疗和疗法，不论人还是动物(例如在兽医应用中)，其中获得一些所需的治疗效果，例如，抑制疾患的进展，并且包括降低进展速率、终止进展速率、减轻疾患的症状、改善疾患和治愈疾患。还包括作为预防性措施的治疗(即预防)。例如，术语“治疗”涵盖用于尚未发展疾患但有发展疾患的风险的患者。[0154]例如，慢性咳嗽的治疗(包括例如，难治性慢性咳嗽的治疗)包括预防咳嗽、降低咳嗽(例如，急促咳嗽)的发生率、降低咳嗽的频率(例如，咳嗽频率)、降低咳嗽的严重程度(例如，咳嗽严重程度)、减轻咳嗽的症状(例如，减轻咽喉刺激)等。[0155]在一个实施方案中，治疗是减降低以下中的一者或多者或全部：咳嗽频率、咳嗽严重性、急促咳嗽和咽喉刺激。[0156]在一个实施方案中，治疗是降低咳嗽频率。[0157]在一个实施方案中，治疗是降低每小时咳嗽频率。[0158]在一个实施方案中，治疗是降低中值每小时咳嗽频率。[0159]在一个实施方案中，治疗是降低平均每小时咳嗽频率。[0160]在一个实施方案中，治疗是降低清醒每小时咳嗽频率。[0161]在一个实施方案中，治疗是降低清醒中值每小时咳嗽频率。[0162]在一个实施方案中，治疗是降低清醒平均每小时咳嗽频率。[0163]在一个实施方案中，治疗是降低睡眠每小时咳嗽频率。[0164]在一个实施方案中，治疗是降低睡眠中值每小时咳嗽频率。[0165]在一个实施方案中，治疗是降低睡眠平均每小时咳嗽频率。[0166]在一个实施方案中，治疗是降低咳嗽延迟程度。[0167]在一个实施方案中，治疗是减少急促咳嗽。[0168]在一个实施方案中，治疗是减少咽喉刺激。[0169]在一个实施方案中，治疗降低咳嗽频率。[0170]在一个实施方案中，治疗降低每小时咳嗽频率。[0171]在一个实施方案中，治疗降低中值每小时咳嗽频率。[0172]在一个实施方案中，治疗降低平均每小时咳嗽频率。[0173]在一个实施方案中，治疗降低清醒每小时咳嗽频率。[0174]在一个实施方案中，治疗降低清醒中值每小时咳嗽频率。[0175]在一个实施方案中，治疗降低清醒平均每小时咳嗽频率。[0176]在一个实施方案中，治疗降低睡眠每小时咳嗽频率。[0177]在一个实施方案中，治疗降低睡眠中值每小时咳嗽频率。[0178]在一个实施方案中，治疗降低睡眠平均每小时咳嗽频率。[0179]在一个实施方案中，治疗降低咳嗽严重程度。[0180]在一个实施方案中，治疗减少急促咳嗽。[0181]在一个实施方案中，治疗降低咽喉刺激。[0182]如本文所用的术语“治疗有效量”涉及当根据所需治疗方案施用时，有效产生与合理的益处/风险比相称的一些所需治疗效果的化合物，或包含化合物的材料、组合物或剂型的量。[0183]施用途径[0184]如本文所述的化合物[((1r,2s,5r)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙酸异丙酯(本文也称为“ax-8”或“gly-o-ipr”)或包含所述化合物的药物组合物可通过任何方便的施用途径向受试者施用，无论是全身/外周还是局部(即，在所需作用部位)。[0185]在一个优选的实施方案中，施用途径是局部。[0186]施用途径包括：口服(例如，通过摄入)；口腔粘膜；经颊(例如，在牙龈与脸颊之间)；舌下(例如，在舌下)；透皮(包括例如，通过贴剂、膏药等)；经粘膜(包括例如，通过贴剂、膏药等)；鼻内(例如，通过鼻腔喷雾、滴剂或来自雾化器或干粉递送装置)；肺部(例如，通过使用例如气雾剂的吸入或吹入疗法，例如通过口或鼻)。[0187]在一个优选的实施方案中，施用途径是口服。[0188]在一个优选的实施方案中，施用途径是局部口服。[0189]在一个优选的实施方案中，施用途径是口腔粘膜。[0190]在一个优选的实施方案中，施用途径是局部口腔粘膜。[0191]在一个优选的实施方案中，施用途径是经颊。[0192]在一个优选的实施方案中，施用途径是局部经颊。[0193]在一个优选的实施方案中，施用途径是舌下。[0194]在一个优选的实施方案中，施用途径是局部舌下。[0195]在一个优选的实施方案中，施用途径是鼻内。[0196]在一个优选的实施方案中，施用途径是局部鼻内。[0197]在一个优选的实施方案中，施用途径是经粘膜。[0198]在一个优选的实施方案中，施用途径是局部经粘膜。[0199]剂量[0200]本领域技术人员将理解，如本文所述的化合物[((1r,2s,5r)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙酸异丙酯(本文中也称为“ax-8”或“gly-o-ipr”)或包含所述化合物的组合物的适当剂量可因患者而异。确定最优剂量一般将涉及在治疗益处的水平和任何风险或有害副作用之间进行平衡。所选剂量水平将取决于各种因素，包括化合物的活性、施用途径、施用时间、化合物的排泄速率、治疗持续时间、组合使用的其他药物、化合物和/或材料，疾患的严重性以及患者的种类、性别、年龄、体重、病状、一般健康状况和以前病史。化合物的量和施用途径将最终由医师、兽医或临床医生酌定，但是总体上将剂量选择成在作用部位获得局部浓度，其实现所需效果而不导致大致上有害或有毒的副作用。[0201]施用可在整个治疗过程中以一次剂量、连续或间歇地(例如在适当的时间间隔下，以分剂量)实现。确定最有效施用方式和剂量的方法为本领域技术人员熟知并且将随着用于治疗的制剂、治疗目的、所治疗的靶细胞和所治疗的受试者而变化。单次或多次施用可根据由治疗医师、兽医或临床医生选择的剂量水平和模式来执行。[0202]在一个实施方案中，剂量在每天每千克受试者体重约1μg至约5mg化合物的范围内。[0203]在一个实施方案中，剂量在每天每千克受试者体重约5μg至约2mg化合物的范围内。[0204]在一个实施方案中，剂量在每天每千克受试者体重约15μg至约0.7mg化合物的范围内。[0205]在一个实施方案中，剂量在每天每千克受试者体重约30μg至约0.4mg化合物的范围内。[0206]在一个实施方案中，剂量在每天每千克受试者体重约70μg至约0.3mg化合物的范围内。[0207]类似地，在一个实施方案中，剂量在每天约0.07mg至约350mg化合物的范围内。[0208]在一个实施方案中，剂量在每天约0.35mg至约140mg化合物的范围内。[0209]在一个实施方案中，剂量在每天约1mg至约50mg化合物的范围内。[0210]在一个实施方案中，剂量在每天约2mg至约30mg化合物的范围内。[0211]在一个实施方案中，剂量在每天约5mg至约20mg化合物的范围内。[0212]当化合物为盐、酯、酰胺、前药等时，施用量基于母体化合物来计算，因此待使用的实际重量成比例增加。[0213]治疗方案[0214]化合物或包含所述化合物的药物组合物可根据任何合适的治疗计划或方案施用。[0215]最有可能的是，将根据患者的需要，由患者“按需”进行施用。例如，可在预期咳嗽时(例如，作为预防)；咳嗽开始后立即；长时间咳嗽后；等等指导患者自我施用化合物或包含所述化合物的药物组合物。[0216]如本文所述，发现单次施用5mgodt具有持续长达约8小时的功效，并且因此可预期每天施用2至4次可以是足够的。[0217]在一个实施方案中，治疗方案是每天1至5次施用(即，每天施用1至5次)。[0218]在一个实施方案中，治疗方案是每天1至4次施用(即，每天施用1至4次)。[0219]在一个实施方案中，治疗方案是每天2至5次施用(即，每天施用2至5次)。[0220]在一个实施方案中，治疗方案是每天2至4次施用(即，每天施用2至4次)。[0221]在一个实施方案中，治疗方案是每天2次施用(即，每天施用两次)。[0222]在一个实施方案中，治疗方案是每天3次施用(即每天施用3次)。[0223]在一个实施方案中，治疗方案是每天4次施用(即每天施用4次)。[0224]在一个实施方案中，治疗方案是临机应变(prn)(例如，根据需要、随着情况出现等)。[0225]制剂[0226]虽然如本文所述的化合物[((1r,2s,5r)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙酸异丙酯(在本文中也称为“ax-8”或“gly-o-ipr”)有可能单独施用，但优选将其作为药物制剂(例如，组合物、制剂、药物)提供，所述药物制剂包含如本文所述的化合物以及本领域技术人员熟知的一种或多种其他药学上可接受的成分，包括药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂、佐剂、填充剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、稳定剂、增溶剂、表面活性剂(例如润湿剂)、掩蔽剂、着色剂、调味剂和甜味剂。制剂还可包含其他活性剂，例如其他治疗剂或预防剂。[0227]本文描述了药物组合物和制备药物组合物的方法，所述方法包括将化合物与本领域技术人员熟知的一种或多种其他药学上可接受的成分(例如载体、稀释剂、赋形剂等)混合。如果配制为离散的单位(例如，片剂等)，则每个单位含有预定量(剂量)的化合物。[0228]如本文所用的术语“药学上可接受的”涉及在合理医学判断范围内适用于与所考虑的受试者(例如，人)的组织接触地使用而没有过量毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症、与合理的益处/风险比相称的化合物、成分、材料、组合物、剂型等。每种载体、稀释剂、赋形剂等在与制剂的其他成分相容的含义上也必须为“可接受的”。[0229]合适的载体、稀释剂、赋形剂等可在标准药学教科书中找到，例如，remington'spharmaceuticalsciences,第18版,mackpublishingcompany,easton,pa.,1990；和handbookofpharmaceuticalexcipients,第5版,2005。[0230]制剂可通过药学领域中熟知的任何方法来制备。此类方法包括使化合物与构成一种或多种辅助成分的载体缔合的步骤。一般而言，通过以下方式来制备制剂：使化合物与载体(例如，液体载体、细分固体载体等)均匀且紧密地缔合在一起，并且然后将产品成形(如果需要的话)。[0231]可制备用于提供快速或缓慢释放；立即、延迟、定时或持续释放；或其组合的制剂。[0232]制剂可适当地呈液体、溶液(例如水性、非水性)、悬浮液(例如水性、非水性)、乳液(例如水包油、油包水)、酏剂、糖浆、糖饵剂、漱口水、滴剂、片剂(包括例如，包衣片剂)、颗粒剂、粉末、锭剂、软锭剂、胶囊(包括例如，硬和软明胶胶囊)、扁囊剂、丸剂、安瓿、大丸剂、酊剂、凝胶、糊剂、软膏、乳膏、洗剂、油、泡沫、喷雾剂、烟雾剂或气雾剂的形式。[0233]在一个实施方案中，化合物被配制为喷雾剂。[0234]在一个实施方案中，化合物被配制为烟雾剂。[0235]在一个实施方案中，化合物被配制为气雾剂。[0236]制剂可适当地提供为贴剂、橡皮膏、绷带、敷料等，其浸渍有一种或多种化合物和任选的一种或多种其他药学上可接受的成分，包括例如穿透、渗透和吸收促进剂。制剂也可适合地以贮库或储库的形式提供。[0237]化合物可溶解、悬浮于一种或多种其他药学上可接受的成分中或与其混合。[0238]适用于口服施用(例如，通过摄入)的制剂包括液体、溶液(例如，水性、非水性)、悬浮液(例如，水性、非水性)、乳液(例如，水包油、油包水)、酏剂、糖浆、糖饵剂、片剂、颗粒剂、粉末、胶囊、扁囊剂、丸剂、安瓿和大丸剂。[0239]在一个实施方案中，化合物被配制为片剂。[0240]在一个实施方案中，将化合物配制为口腔崩解片剂(odt)，也称为口腔分散片剂、口腔溶解片剂、速溶片剂(rapid-dissolvingtablet)、速崩片剂或速溶片剂(fast-dissolvingtablet)。如本文所考虑的，odt是在舌头表面局部施加的几分钟内在唾液中崩解的药物剂型。优选地，崩解时间足够长以允许化合物覆盖粘膜。使用odt递送化合物的主要优点是易于施用(例如，口服施用)和递送至作用部位(例如，局部而非系统)。[0241]典型的odt主要由惰性媒介物、稀释剂或载体组成。药剂(即ax-8)散布在这种载体内。odt放置在舌头的背面时将溶解，从而释放药物剂，使其可能与下口咽(lro)的组织接触。典型的稀释剂、载体或媒介物可以是“多元醇”，解释为描述以下物质：木糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、异麦芽糖醇、麦芽三糖醇、乳糖醇和β-连接的吡喃葡萄糖-山梨糖醇。可添加调味剂，如甜味剂、阿斯巴甜、三氯蔗糖或阿力甜，以掩蔽任何味道。通常，混合物被制粒成均匀分散的掺混物；可添加分散剂、抗结块剂和/或润滑剂；然后将混合物压制以形成odt。作为实例，本文所述的研究中使用的odt包含(甘露醇、cl-sf、sr30d)、山梨糖醇、无水二氧化硅胶体和硬脂酸镁。[0242]在一个实施方案中，化合物被配制为含有约0.5mg至约50mg化合物的odt。[0243]在一个实施方案中，化合物被配制为含有约1至约30mg化合物的odt。[0244]在一个实施方案中，化合物被配制为含有约2至约20mg化合物的odt。[0245]在一个实施方案中，化合物被配制为含有约2至约10mg化合物的odt。[0246]在一个实施方案中，化合物被配制为含有约5mg化合物的odt。[0247]在一个实施方案中，化合物被配制为含有约50mg至约250mg化合物的odt。[0248]当化合物为盐、酯、酰胺、前药等时，施用量基于母体化合物来计算，因此待使用的实际重量成比例增加。[0249]适用于经颊施用的制剂包括漱口剂、锭剂、软锭剂以及贴剂、橡皮膏、贮库和储库。锭剂通常包含调味基础的化合物，通常是蔗糖和阿拉伯树胶或黄蓍胶。软锭剂通常包含在惰性基质(如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯树胶)中的化合物。漱口水通常包含在合适的液体载体中的化合物。[0250]适用于舌下施用的制剂包括片剂、锭剂、软锭剂、胶囊和丸剂。[0251]适合经口经粘膜施用的制剂包括液体、溶液(例如，水性、非水性)、悬浮液(例如，水性、非水性)、乳液(例如，水包油、油包水)、漱口水、喷雾剂、烟雾剂、锭剂、软锭剂，以及贴剂、橡皮膏、贮库和储库。[0252]适用于透皮施用的制剂包括凝胶、糊剂、软膏、乳膏、洗剂和油，以及贴剂、橡皮膏、绷带、敷料、贮库和储库。[0253]片剂可通过常规方式制成，例如，压缩或模制，任选地与一种或多种辅助成分一起。可通过在合适的机器中压缩处于自由流动形式如粉末或颗粒的化合物来制备压缩片剂，所述化合物任选地与以下物质混合：一种或多种粘合剂(例如聚维酮、明胶、阿拉伯树胶、山梨糖醇、黄蓍胶、羟丙基甲基纤维素)；填充剂或稀释剂(例如乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石、二氧化硅)；崩解剂(例如羟乙酸淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠)；表面活性或分散或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)；防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸)；调味剂、增味剂和甜味剂。可通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物来制备模制片剂。片剂可任选地包衣或刻痕并且可配制以便提供其中的化合物的缓慢或受控释放，使用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素来提供所需的释放曲线。片剂可任选地提供有包衣(例如以影响释放)，例如肠溶包衣，以在除胃之外的肠道部分中提供释放。[0254]软膏通常由所述化合物和石蜡或水混溶性软膏基质制备。[0255]乳膏通常由所述化合物和水包油乳膏基质制备。如果需要，霜剂基质的水相可包括，例如，至少约30％w/w的多元醇，即，具有两个或更多个羟基的醇如丙二醇、1,3-丁二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇及其混合物。局部制剂可合意地包括增强化合物通过皮肤或其它患病区域的吸收或渗透的化合物。此类皮肤渗透增强剂的实例包括二甲亚砜和相关类似物。[0256]乳液通常由化合物和油相制备，油相可任选地仅包含乳化剂(另外称为利泻剂)，或所述油相可包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油两者的混合物。优选地，亲水性乳化剂与充当稳定剂的亲脂性乳化剂一起包含在内。还优选地包含油和脂肪。总之，具有或不具有稳定剂的乳化剂构成所谓的乳化蜡，并且蜡连同油和/或脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质，其形成霜剂制剂的油性分散相。[0257]合适的乳化剂和乳液稳定剂包括tween60、span80、鲸蜡硬脂醇、肉豆蔻醇、单硬脂甘油酸和十二烷基硫酸钠。制剂的合适的油或脂肪的选择基于实现所需的美容特性，因为化合物在可用于药物乳液制剂中的大多数油中的溶解性可为非常低的。因此乳膏应优选地为不油腻、不染色和可清洗的产品，其具有合适的稠度以避免从管或其它容器中渗漏。可使用直链或支链、一元或二元烷基酯，如二异己二酸酯、硬脂酸异鲸蜡基酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、2-乙基己基棕榈酸酯或被称为crodamolcap的支链酯的共混物，最后三种为优选酯。取决于所需特性，这些物质可单独或组合使用。或者，可使用高熔点脂质如白软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。[0258]其中载体为液体的适合鼻内施用的制剂包括例如鼻喷雾剂、滴鼻剂，或通过喷雾器施用的气雾剂，包括化合物的水溶液或油溶液。[0259]适于鼻内施用的其中载体为固体的制剂包括作为具有例如在约20至约500微米范围内的粒度的粗粉末呈递的那些制剂，其以进行鼻吸的方式，即通过经由鼻腔通道从放在鼻子近处的粉末的容器中快速吸入来施用。[0260]适于肺部施用(例如，通过吸入或吹入疗法)的制剂包括以气雾喷雾剂的形式，借助于合适的抛射剂如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体从加压包装中呈递的那些。[0261]在一个实施方案中，化合物被配制为气雾喷雾剂。[0262]组合疗法[0263]术语“治疗”包括组合治疗和疗法，其中将两种或更多种治疗或疗法例如依次或同时组合。例如，如本文所述的化合物[((1r,2s,5r)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙酸异丙酯(本文中也称为“ax-8”或“gly-o-ipr”)也可用于组合疗法中，例如与其他剂接合使用，例如一种或多种镇咳剂、祛痰剂、粘液溶解剂、减充血剂、鼻减充血剂、第一代抗组胺剂、抗组胺剂、阿片类镇痛药、非阿片类镇痛药、退热剂等以及它们的组合。[0264]特定的组合将由医师决定，医师将使用他的公知常识和熟练从业者已知的给药方案来选择剂量。[0265]剂(即，化合物，加上一种或多种其他剂)可同时或依次施用，并且可以单独不同的剂量方案和通过不同的途径施用。例如，当依次施用时，所述剂可以紧密隔开的间隔(例如，5-10分钟的时间段)或较长的间隔(例如，间隔1、2、3、4或更多小时或甚至在需要时间隔更长的时间段)施用，精确剂量方案将与治疗剂的性质相称。[0266]剂(即，化合物，加上一种或多种其他剂)可一起配制在单一剂型中，或者可替代地，单独的剂可分开配制并以试剂盒的形式一起提供，任选地附有它们的使用说明书。[0267]受试者/患者[0268]受试者/患者可以是哺乳动物、胎盘哺乳动物、有袋目哺乳动物(例如，袋鼠、袋熊)、啮齿目动物(例如，豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠)、鼠类(例如，小鼠)、兔类动物(例如，兔)、禽类(例如，鸟)、犬科动物(例如，狗)、猫科动物(例如，猫)、马科动物(例如，马)、猪科动物(例如，猪)、绵羊科动物(例如，羊)、牛科动物(例如，奶牛)、灵长目动物、类人猿(例如，猴或猿猴)、猴(例如，狨猴、狒狒)、猿(例如，大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿)或人。[0269]在一个优选的实施方案中，受试者/患者是人。[0270]配置用于治疗慢性咳嗽的化合物[0271]本文还描述了一种化合物，所述化合物包含：[0272][((1r,2s,5r)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙酸异丙酯或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，所述化合物被配置用于治疗慢性咳嗽。[0273]在一个实施方案中，[((1r,2s,5r)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙酸异丙酯或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物被配置用于治疗原因明确的慢性咳嗽。[0274]在一个实施方案中，[((1r,2s,5r)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙酸异丙酯或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物被配置用于治疗作为诊断的疾患的症状、与其相关或由其引起的慢性咳嗽。[0275]在一个实施方案中，[((1r,2s,5r)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙酸异丙酯或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物被配置用于治疗作为诊断的咳嗽相关疾患的症状、与其相关或由其引起的慢性咳嗽。[0276]在一个实施方案中，[((1r,2s,5r)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙酸异丙酯或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物被配置用于治疗作为以下各项的症状、与其相关或由其引起的慢性咳嗽：哮喘、嗜酸粒细胞性支气管炎、鼻后滴漏综合征(pnds)、胃食管反流病(gord)、支气管扩张慢性阻塞性肺病(copd)或特发性肺纤维化(ipf)。[0277]在一个实施方案中，[((1r,2s,5r)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙酸异丙酯或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物被配置用于治疗特发性慢性咳嗽(icc)。[0278]在一个实施方案中，[((1r,2s,5r)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙酸异丙酯或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物被配置用于治疗难治性慢性咳嗽(rcc)。[0279]在一个实施方案中，[((1r,2s,5r)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙酸异丙酯或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物被配置用于治疗在评估和治疗咳嗽相关疾患后持续存在的难治性慢性咳嗽(rcc)。[0280]在一个实施方案中，[((1r,2s,5r)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙酸异丙酯或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物被配置用于治疗在以下各项的评估和治疗后持续存在的难治性慢性咳嗽(rcc)：哮喘、嗜酸粒细胞性支气管炎、鼻后滴漏综合征(pnds)、胃食管反流病(gord)、支气管扩张慢性阻塞性肺病(copd)或特发性肺纤维化(ipf)。[0281]在一个实施方案中，[((1r,2s,5r)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙酸异丙酯或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物被配置用于治疗作为allotussia的症状、与其相关或由其引起的慢性咳嗽。[0282]在一个实施方案中，[((1r,2s,5r)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙酸异丙酯或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物被配置用于治疗作为hypertussia的症状、与其相关或由其引起的慢性咳嗽。[0283]在一个实施方案中，[((1r,2s,5r)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙酸异丙酯或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物被配置用于治疗作为咳嗽超敏反应综合征(chs)的症状、与其相关或由其引起的慢性咳嗽。[0284]在一个实施方案中，[((1r,2s,5r)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙酸异丙酯或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物被配置用于治疗作为咳嗽超敏反应反射(chr)的症状、与其相关或由其引起的慢性咳嗽。[0285]在一个实施方案中，[((1r,2s,5r)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙酸异丙酯或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物被配置用于治疗作为喉部感觉异常的症状、与其相关或由其引起的慢性咳嗽。[0286]在一个实施方案中，[((1r,2s,5r)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙酸异丙酯或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物被配置用于治疗作为喉部超敏反应综合征(lhs)的症状、与其相关或由其引起的慢性咳嗽。[0287]在一个实施方案中，[((1r,2s,5r)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙酸异丙酯或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物被配置用于治疗为感觉神经性咳嗽的慢性咳嗽。[0288]在一个实施方案中，[((1r,2s,5r)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙酸异丙酯或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物被配置用于治疗作为以下各项的症状、与其相关或由其引起的慢性咳嗽：外周敏化；中枢敏化(咳嗽中枢)；和/或皮质和/或皮质下适应不良可塑性。[0289]在一个实施方案中，[((1r,2s,5r)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙酸异丙酯或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物被配置用于治疗作为迷走神经病的症状、与其相关或由其引起的慢性咳嗽。[0290]在一个实施方案中，[((1r,2s,5r)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙酸异丙酯或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物被配置用于治疗作为气道炎症的症状、与其相关或由其引起的慢性咳嗽。[0291]在一个实施方案中，[((1r,2s,5r)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙酸异丙酯或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物被配置用于治疗作为神经源性炎症和/或神经炎症的症状、与其相关或由其引起的慢性咳嗽。[0292]在一个实施方案中，其中[((1r,2s,5r)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙酸异丙酯或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物被配置用于治疗以：[0293]降低咳嗽频率；[0294]降低每小时咳嗽频率；[0295]降低中值每小时咳嗽频率；[0296]降低平均每小时咳嗽频率；[0297]降低清醒每小时咳嗽频率；[0298]降低清醒中值每小时咳嗽频率；[0299]降低清醒平均每小时咳嗽频率；[0300]降低睡眠每小时咳嗽频率；[0301]降低睡眠中值每小时咳嗽频率；[0302]降低睡眠平均每小时咳嗽频率；[0303]降低咳嗽严重程度；[0304]减少急促咳嗽；和/或[0305]减少咽喉刺激。[0306]在一个实施方案中，[((1r,2s,5r)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙酸异丙酯或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物被配置用于：[0307]所述化合物的局部口服施用；[0308]所述化合物的局部口腔粘膜施用；[0309]所述化合物的局部经颊施用；[0310]所述化合物的局部舌下施用；[0311]所述化合物的局部鼻内施用；或[0312]所述化合物的局部经粘膜施用；[0313]在一个实施方案中，[((1r,2s,5r)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙酸异丙酯或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物被配置用于：[0314]在每天每千克体重约1μg至约5mg化合物范围内的剂量；[0315]在每天每千克体重约5μg至约2mg化合物范围内的剂量；[0316]在每天每千克体重约15μg至约0.7mg化合物范围内的剂量；[0317]在每天每千克体重约30μg至约0.4mg化合物范围内的剂量；或[0318]在每天每千克体重约70μg至约0.3mg化合物范围内的剂量。[0319]在一个实施方案中，[((1r,2s,5r)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙酸异丙酯或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物被配置用于：[0320]在每天约0.07mg至约350mg化合物范围内的剂量；[0321]在每天约0.35mg至约140mg化合物范围内的剂量；[0322]在每天约1mg至约50mg化合物范围内的剂量；[0323]在每天约2mg至约30mg化合物范围内的剂量；或[0324]在每天约5mg至约20mg化合物范围内的剂量。[0325]在一个实施方案中，[((1r,2s,5r)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙酸异丙酯或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物被配置用于：[0326]每天1至5次施用的治疗方案；[0327]每天1至4次施用的治疗方案；[0328]每天2至5次施用的治疗方案；[0329]每天2至4次施用的治疗方案；[0330]每天2次施用的治疗方案；[0331]每天3次施用的治疗方案；或[0332]每天4次施用的治疗方案。[0333]在一个实施方案中，[((1r,2s,5r)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙酸异丙酯或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物被配置用于临机应变(prn)治疗方案。[0334]在一个实施方案中，[((1r,2s,5r)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙酸异丙酯或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物被配置为：[0335]片剂；[0336]口腔崩解片剂(odt)；[0337]喷雾剂；[0338]烟雾剂；或[0339]气雾剂。[0340]制造药物的方法[0341]本文还描述了一种制造药物的方法，所述方法包括：[0342]制备用于治疗慢性咳嗽的药物，所述药物含有化合物[((1r,2s,5r)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙酸异丙酯或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。[0343]在一个实施方案中，制备含有所述化合物的药物包括制备含有用于治疗原因明确的慢性咳嗽的化合物的药物。[0344]在一个实施方案中，制备含有所述化合物的药物包括制备含有用于治疗作为诊断的疾患的症状、与其相关或由其引起的慢性咳嗽的化合物的药物。[0345]在一个实施方案中，制备含有所述化合物的药物包括制备含有用于治疗作为诊断的咳嗽相关疾患的症状、与其相关或由其引起的慢性咳嗽的化合物的药物。[0346]在一个实施方案中，制备含有所述化合物的药物包括制备含有用于治疗作为以下各项的症状、与其相关或由其引起的慢性咳嗽的化合物的药物：哮喘、嗜酸粒细胞性支气管炎、鼻后滴漏综合征(pnds)、胃食管反流病(gord)、支气管扩张慢性阻塞性肺病(copd)或特发性肺纤维化(ipf)。[0347]在一个实施方案中，制备含有所述化合物的药物包括制备含有用于治疗特发性慢性咳嗽(icc)的化合物的药物。[0348]在一个实施方案中，制备含有所述化合物的药物包括制备含有用于治疗难治性慢性咳嗽(rcc)的化合物的药物。[0349]在一个实施方案中，制备含有所述化合物的药物包括制备含有用于治疗在咳嗽相关疾患的评估和治疗后持续存在的难治性慢性咳嗽(rcc)的化合物的药物。[0350]在一个实施方案中，制备含有所述化合物的药物包括制备含有用于治疗在以下各项的评估和治疗后持续存在的难治性慢性咳嗽(rcc)的化合物的药物：哮喘、嗜酸粒细胞性支气管炎、鼻后滴漏综合征(pnds)、胃食管反流病(gord)、支气管扩张慢性阻塞性肺病(copd)或特发性肺纤维化(ipf)。[0351]在一个实施方案中，制备含有所述化合物的药物包括制备含有用于治疗作为allotussia的症状、与其相关或由其引起的慢性咳嗽的化合物的药物。[0352]在一个实施方案中，制备含有所述化合物的药物包括制备含有用于治疗作为hypertussia的症状、与其相关或由其引起的慢性咳嗽的化合物的药物。[0353]在一个实施方案中，制备含有所述化合物的药物包括制备含有用于治疗作为咳嗽超敏反应综合征(chs)的症状、与其相关或由其引起的慢性咳嗽的化合物的药物。[0354]在一个实施方案中，制备含有所述化合物的药物包括制备含有用于治疗作为咳嗽超敏反应反射(chr)的症状、与其相关或由其引起的慢性咳嗽的化合物的药物。[0355]在一个实施方案中，制备含有所述化合物的药物包括制备含有用于治疗作为喉部感觉异常的症状、与其相关或由其引起的慢性咳嗽的化合物的药物。[0356]在一个实施方案中，制备含有所述化合物的药物包括制备含有用于治疗作为喉部超敏反应综合征(lhs)的症状、与其相关或由其引起的慢性咳嗽的化合物的药物。[0357]在一个实施方案中，制备含有所述化合物的药物包括制备含有用于治疗为感觉神经性咳嗽的慢性咳嗽的化合物的药物。[0358]在一个实施方案中，制备含有所述化合物的药物包括制备含有用于治疗作为以下各项的症状、与其相关或由其引起的慢性咳嗽的化合物的药物：外周敏化；中枢敏化(咳嗽中枢)；和/或皮质和/或皮质下适应不良可塑性。[0359]在一个实施方案中，制备含有所述化合物的药物包括制备含有用于治疗作为迷走神经病的症状、与其相关或由其引起的慢性咳嗽的化合物的药物。[0360]在一个实施方案中，制备含有所述化合物的药物包括制备含有用于治疗作为气道炎症的症状、与其相关或由其引起的慢性咳嗽的化合物的药物。[0361]在一个实施方案中，制备含有所述化合物的药物包括制备含有用于治疗作为神经源性炎症和/或神经炎症的症状、与其相关或由其引起的慢性咳嗽的化合物的药物。[0362]在一个实施方案中，制备含有所述化合物的药物包括制备含有所述化合物的药物以：[0363]降低咳嗽频率；[0364]降低每小时咳嗽频率；[0365]降低中值每小时咳嗽频率；[0366]降低平均每小时咳嗽频率；[0367]降低清醒每小时咳嗽频率；[0368]降低清醒中值每小时咳嗽频率；[0369]降低清醒平均每小时咳嗽频率；[0370]降低睡眠每小时咳嗽频率；[0371]降低睡眠中值每小时咳嗽频率；[0372]降低睡眠平均每小时咳嗽频率；[0373]降低咳嗽严重程度；[0374]减少急促咳嗽；和/或[0375]减少咽喉刺激。[0376]在一个实施方案中，制备含有所述化合物的药物包括制备所述药物以用于：[0377]所述化合物的局部口服施用；[0378]所述化合物的局部口腔粘膜施用；[0379]所述化合物的局部经颊施用；[0380]所述化合物的局部舌下施用；[0381]所述化合物的局部鼻内施用；或[0382]所述化合物的局部经粘膜施用；[0383]在一个实施方案中，制备含有所述化合物的药物包括将含有所述化合物的药物制备为：[0384]在每天每千克体重约1μg至约5mg化合物范围内的剂量；[0385]在每天每千克体重约5μg至约2mg化合物范围内的剂量；[0386]在每天每千克体重约15μg至约0.7mg化合物范围内的剂量；[0387]在每天每千克体重约30μg至约0.4mg化合物范围内的剂量；或[0388]在每天每千克体重约70μg至约0.3mg化合物范围内的剂量。[0389]在一个实施方案中，制备含有所述化合物的药物包括将含有所述化合物的药物制备为：[0390]在每天约0.07mg至约350mg化合物范围内的剂量；[0391]在每天约0.35mg至约140mg化合物范围内的剂量；[0392]在每天约1mg至约50mg化合物范围内的剂量；[0393]在每天约2mg至约30mg化合物范围内的剂量；或[0394]在每天约5mg至约20mg化合物范围内的剂量。[0395]在一个实施方案中，制备含有所述化合物的药物包括将含有所述化合物的药物制备为：[0396]每天1至5次施用的治疗方案；[0397]每天1至4次施用的治疗方案；[0398]每天2至5次施用的治疗方案；[0399]每天2至4次施用的治疗方案；[0400]每天2次施用的治疗方案；[0401]每天3次施用的治疗方案；或[0402]每天4次施用的治疗方案。[0403]在一个实施方案中，制备含有所述化合物的药物包括制备含有所述化合物的药物作为临机应变(prn)治疗方案。[0404]在一个实施方案中，制备含有所述化合物的药物包括将含有所述化合物的药物制备为：[0405]片剂；[0406]口腔崩解片剂(odt)；[0407]喷雾剂；[0408]烟雾剂；或[0409]气雾剂。[0410]慢性咳嗽的治疗方法[0411]本文还描述了一种治疗患者的慢性咳嗽的方法，所述方法包括：[0412]向需要治疗慢性咳嗽的患者施用治疗有效量的化合物[((1r,2s,5r)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙酸异丙酯或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。[0413]在一个实施方案中，施用步骤包括将所述化合物施用于需要治疗原因明确的慢性咳嗽的患者。[0414]在一个实施方案中，施用步骤包括将所述化合物施用于需要治疗作为诊断的疾患的症状、与其相关或由其引起的慢性咳嗽的患者。[0415]在一个实施方案中，施用步骤包括将所述化合物施用于需要治疗作为诊断的咳嗽相关疾患的症状、与其相关或由其引起的慢性咳嗽的患者。[0416]在一个实施方案中，施用步骤包括将所述化合物施用于需要治疗作为以下各项的症状、与其相关或由其引起的慢性咳嗽的患者：哮喘、嗜酸粒细胞性支气管炎、鼻后滴漏综合征(pnds)、胃食管反流病(gord)、支气管扩张慢性阻塞性肺病(copd)或特发性肺纤维化(ipf)。[0417]在一个实施方案中，施用步骤包括将所述化合物施用于需要治疗特发性慢性咳嗽(icc)的患者。[0418]在一个实施方案中，施用步骤包括将所述化合物施用于需要治疗难治性慢性咳嗽(rcc)的患者。[0419]在一个实施方案中，施用步骤包括将所述化合物施用于需要治疗在咳嗽相关疾患的评估和治疗后持续存在的难治性慢性咳嗽(rcc)的患者。[0420]在一个实施方案中，施用步骤包括将所述化合物施用于需要治疗在以下各项的评估和治疗后持续存在的难治性慢性咳嗽(rcc)的患者：哮喘、嗜酸粒细胞性支气管炎、鼻后滴漏综合征(pnds)、胃食管反流病(gord)、支气管扩张慢性阻塞性肺病(copd)或特发性肺纤维化(ipf)。[0421]在一个实施方案中，施用步骤包括将所述化合物施用于需要治疗作为allotussia的症状、与其相关或由其引起的慢性咳嗽的患者。[0422]在一个实施方案中，施用步骤包括将所述化合物施用于需要治疗作为hypertussia的症状、与其相关或由其引起的慢性咳嗽的患者。[0423]在一个实施方案中，施用步骤包括将所述化合物施用于需要治疗作为咳嗽超敏反应综合征(chs)的症状、与其相关或由其引起的慢性咳嗽的患者。[0424]在一个实施方案中，施用步骤包括将所述化合物施用于需要治疗作为咳嗽超敏反应反射(chr)的症状、与其相关或由其引起的慢性咳嗽的患者。[0425]在一个实施方案中，施用步骤包括将所述化合物施用于需要治疗作为喉部感觉异常的症状、与其相关或由其引起的慢性咳嗽的患者。[0426]在一个实施方案中，施用步骤包括将所述化合物施用于需要治疗作为喉部超敏反应综合征(lhs)的症状、与其相关或由其引起的慢性咳嗽的患者。[0427]在一个实施方案中，施用步骤包括将所述化合物施用于需要治疗为感觉神经性咳嗽的慢性咳嗽的患者。[0428]在一个实施方案中，施用步骤包括将所述化合物施用于需要治疗作为以下各项的症状、与其相关或由其引起的慢性咳嗽的患者：外周敏化；中枢敏化(咳嗽中枢)；和/或皮质和/或皮质下适应不良可塑性。[0429]在一个实施方案中，施用步骤包括将所述化合物施用于需要治疗作为迷走神经病的症状、与其相关或由其引起的慢性咳嗽的患者。[0430]在一个实施方案中，施用步骤包括将所述化合物施用于需要治疗作为气道炎症的症状、与其相关或由其引起的慢性咳嗽的患者。[0431]在一个实施方案中，施用步骤包括将所述化合物施用于需要治疗作为神经源性炎症和/或神经炎症的症状、与其相关或由其引起的慢性咳嗽的患者。[0432]在一个实施方案中，施用步骤包括向患者施用所述化合物以：[0433]降低咳嗽频率；[0434]降低每小时咳嗽频率；[0435]降低中值每小时咳嗽频率；[0436]降低平均每小时咳嗽频率；[0437]降低清醒每小时咳嗽频率；[0438]降低清醒中值每小时咳嗽频率；[0439]降低清醒平均每小时咳嗽频率；[0440]降低睡眠每小时咳嗽频率；[0441]降低睡眠中值每小时咳嗽频率；[0442]降低睡眠平均每小时咳嗽频率；[0443]降低咳嗽严重程度；[0444]减少急促咳嗽；和/或[0445]减少咽喉刺激。[0446]在一个实施方案中，施用步骤包括通过以下方式将所述化合物施用于需要治疗的患者：[0447]所述化合物的局部口服施用；[0448]所述化合物的局部口腔粘膜施用；[0449]所述化合物的局部经颊施用；[0450]所述化合物的局部舌下施用；[0451]所述化合物的局部鼻内施用；或[0452]所述化合物的局部经粘膜施用；[0453]在一个实施方案中，施用步骤包括将所述化合物按以下剂量施用于需要治疗的患者：[0454]在每天每千克体重约1μg至约5mg化合物范围内的剂量；[0455]在每天每千克体重约5μg至约2mg化合物范围内的剂量；[0456]在每天每千克体重约15μg至约0.7mg化合物范围内的剂量；[0457]在每天每千克体重约30μg至约0.4mg化合物范围内的剂量；或[0458]在每天每千克体重约70μg至约0.3mg化合物范围内的剂量。[0459]在一个实施方案中，施用步骤包括将所述化合物按以下剂量施用于需要治疗的患者：[0460]在每天约0.07mg至约350mg化合物范围内的剂量；[0461]在每天约0.35mg至约140mg化合物范围内的剂量；[0462]在每天约1mg至约50mg化合物范围内的剂量；[0463]在每天约2mg至约30mg化合物范围内的剂量；或[0464]在每天约5mg至约20mg化合物范围内的剂量。[0465]在一个实施方案中，施用步骤包括将所述化合物按以下各项施用于需要治疗的患者：[0466]每天1至5次施用的治疗方案；[0467]每天1至4次施用的治疗方案；[0468]每天2至5次施用的治疗方案；[0469]每天2至4次施用的治疗方案；[0470]每天2次施用的治疗方案；[0471]每天3次施用的治疗方案；或[0472]每天4次施用的治疗方案。[0473]在一个实施方案中，施用步骤包括将所述化合物作为临机应变(prn)治疗方案施用于需要治疗的患者。[0474]在一个实施方案中，施用步骤包括将所述化合物作为以下各项施用于需要治疗的患者：[0475]片剂；[0476]口腔崩解片剂(odt)；[0477]喷雾剂；[0478]烟雾剂；或[0479]气雾剂。[0480]临床试验1[0481]开始了使用化合物[((1r,2s,5r)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙酸异丙酯(在本文中也称为“ax-8”或“gly-o-ipr”)用于治疗rcc的第一临床试验，但过早结束。试验的基本细节陈述于下表中。[0482]目前，一些细节可在网上看到：[0483]https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2016-004803-30/gb[0484][0485]临床试验2[0486]使用化合物[((1r,2s,5r)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙酸异丙酯(在本文中也称为“ax-8”或“gly-o-ipr”)用于治疗rcc的第二临床试验(开放标记iia期)刚刚完成。试验的基本细节陈述于下表中。[0487]目前，一些细节可在网上看到：[0488]https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2017-003108-27/gb[0489][0490]在第二临床试验(下文详细描述)完成后，发现所述化合物在rcc患者中具有出人意料的镇咳性质，从而降低清醒每小时咳嗽频率、咽喉刺激、急促咳嗽和咳嗽严重程度。未观察到与化合物有关的不良反应。[0491]正如临床试验所证明，5mg剂量的化合物通过降低咳嗽频率以及还有所有评估的咳嗽特征(即咳嗽严重程度、急促咳嗽、咽喉刺激)的视觉模拟量表(vas)得分而改善rcc患者的咳嗽。[0492]这是出人意料的，因为mk-7264(也称为af-219和吉法匹生)(目前正在开发的更先进的rcc药物(2018年3月开始3期临床试验))在降低咳嗽频率方面有效，但在改善rcc患者的vas得分方面效果不佳(参见例如，abdulqawi等人,2015；smith等人,2017a；smith等人,2017b；smith等人,2020)。咳嗽严重程度仅对于每天50mg和1200mg的剂量显著改善，其中在81％和100％的患者中分别具有与味觉有关的不良事件(即味觉障碍、味觉减退或味觉丧失)。仅在每天1200mg剂量的情况下显示急促咳嗽显著改善。3期临床试验(nct03449134和nct03449147，2020年6月仍在进行)正在研究15mg和45mg剂量的mk-7264。[0493]ax-8是已被证明减少rcc患者的咽喉刺激的唯一化合物。[0494]研究目标[0495]ax-8生物利用度和安全性先前已在健康人受试者的1期研究中得到解决。然而，直到现在，ax-8还未在患有慢性咳嗽(cc)的患者中进行过研究。本研究是ax-8用于治疗难治性慢性咳嗽(rcc)的功效、安全性和耐受性的初步研究。[0496]所述研究的主要目标是评估与基线相比，在一个剂量的治疗(具有5mgax-8的口腔崩解片剂(odt)，口服施用并溶解在舌头上)后ax-8(研究药物)用于治疗rcc和相关上呼吸道症状在降低清醒咳嗽频率方面的有效性，目的是规划未来的随机对照试验。[0497]所述研究的次要目标是评价在1个剂量治疗后ax-8在24小时监测期内降低每小时客观咳嗽频率方面的有效性的持续时间。[0498]所述研究的另一个次要目标是评价ax-8在以下方面的有效性：(a)降低通过视觉模拟量表(vas)测量的咳嗽严重程度；(b)减少咽喉刺激和急促咳嗽(vas)；(c)引起润喉(vas)的感觉。[0499]所述研究的另一个次要目标是评估ax-8治疗在患有rcc的患者中的安全性和耐受性。[0500]探索性目标(在开始后添加至研究中)是评价ax-8的药代动力学(pk)特征。[0501]伦理学、批准和地点[0502]包括所有相关文件的研究方案由适当的独立伦理委员会审查和批准。所述研究是根据赫尔辛基宣言(declarationofhelsinki)的当前版本(第52届wma大会，苏格兰爱丁堡，2000年10月)进行的。所述研究是根据国际协调会议(internationalconferenceonharmonisation，ich)关于良好临床实践(gcp)的指南进行的。所述研究是按照药品和保健品管理局局(medicinesandhealthcareproductsregulatoryagency，mhra)的要求进行的。所有患者在筛查前都提供了参与研究的书面知情同意书(icf)。所述研究在nihr曼彻斯特临床研究机构(nihrmanchesterclinicalresearchfacility，crf)，曼彻斯特大学nhs基金会信托(manchesteruniversitynhsfoundationtrust，mft)，southmoorrd,wythenshawe,manchesterm239lt,uk进行。[0503]研究时间[0504]所述研究包括五个阶段，总研究期为大约4周：[0505][0506][0507]在筛查期间，受试者接受资格评价并招募。[0508]在第0天(访视2；基线访视)，符合条件的受试者进行了24小时的咳嗽监测，并在诊所中在4小时内使用vas分别评估了急促咳嗽(utc)、咳嗽严重程度和咽喉刺激，并在家用患者日记进行跟踪。[0509]要求受试者在第0天访视前禁食过夜(至少8小时)。在受试者安装咳嗽监测器之前至少30分钟在所述单元提供早餐。安装咳嗽监测器后4小时内不得进食。直到安装咳嗽监测器时才允许液体，并且直到安装咳嗽监测器后2小时才允许液体(包括水)；在2小时后，仅允许合理量的水。4小时后，不再有食物或液体限制。[0510]在第1天(访视3；治疗访视)，符合条件的受试者接受一个5mgax-8odt。在24小时内进行咳嗽监测，并在给药后4小时内在诊所使用vas评估utc、咳嗽严重程度、咽喉刺激、润喉和味知觉的不同vas，并在家中用患者日记进行跟踪。[0511]要求受试者在第1天访视前禁食过夜(至少8小时)。直到在受试者接受ax-8剂量前至少30分钟在所述单元提供早餐。剂量施用后4小时内不允许进食。直到剂量施用时才允许液体，并且直到给药后2小时才允许液体(包括水)在2小时后，只允许合理量的水。4小时后，不再有食物或液体限制。[0512]在治疗一天后评估主要功效终点。[0513]在第2天(访视4；随访访视)，移除咳嗽监测器，并返回患者日记。[0514]在第1天后7-14天之间(访视5；研究结束访视)，进行研究结束访视。[0515]在接受研究药物之后和完成研究结束访视之前退出研究的受试者被要求完成早期退出访视(ewv)，由此进行与研究结束访视相同的程序。[0516]招募[0517]具有rcc病史和相关上呼吸道症状(即与咳嗽发作相关的咽喉刺激/发痒)的成人受试者招募于所述研究中。[0518]纳入标准：[0519]受试者必须满足以下标准来招募于研究中：[0520]·介于18与80岁(包括端点)之间的女性和男性。[0521]·被诊断为rcc或原因不明的咳嗽持续至少一年(参见英国胸科学会(britishthoracicsociety，bts)指南)和相关的上呼吸道症状(咽喉或喉部刺激、发痒、干燥或不适)持续至少8周。根据病史确定，咳嗽的规律性模式以及全天发生的预期每日咳嗽发作。[0522]·过去5年内的胸片或胸部计算机断层摄影术未展示任何被主要研究者和医学监察员认为显著促成慢性咳嗽的异常。[0523]·在筛查访视时，咳嗽严重程度vas得分≥40mm。[0524]·在基线访视时，咳嗽严重程度vas得分≥40mm。[0525]·所有有生育潜能的女性受试者必须从初次筛查访视时起直到研究药物最后一个剂量后4周实施高效避孕(即每年失败率《1％的妊娠预防方法)。[0526]·在基线访视时，体重指数(bmi)《33kg/m2。[0527]·愿意并能够遵守方案的所有方面。[0528]·提供书面知情同意书。[0529]排除标准：[0530]符合任何以下标准的受试者不符合参与研究的资格：[0531]·使用ax-8进行先前治疗。[0532]·对ax-8或其他trpm8激动剂(例如薄荷醇、薄荷醇类化合物)或ax-8odt的任何赋形剂超敏反应或不耐受。[0533]·当前吸烟者或在过去12个月内已戒烟的个人或超过》20包-年的戒烟者。[0534]·一秒用力呼气量(fev1)/用力肺活量(fvc)《60％。[0535]·上呼吸道或下呼吸道感染史或基线访视后4周内肺部状态的近期显著变化。[0536]·囊性纤维化病史。[0537]·在基线访视后1周内有阿片类药物使用史，如果用于治疗rcc。如果其他适应症需要则允许使用阿片类药物，前提是受试者在基线访视前接受稳定剂量至少1周，并且仍在经历讨厌的咳嗽。受试者必须在研究持续时间保持稳定剂量直至随访访视。[0538]·需要与禁用药物的同步治疗。[0539]·在基线访视前8周内或5个半衰期内使用生物疗法进行治疗，以较长者为准。[0540]·在基线访视前4周内使用任何研究性疗法治疗。[0541]·临床上显著的肝功能异常，定义为总胆红素、丙氨酸转氨酶(alt)或天冬氨酸转氨酶(ast)》筛查期间正常上限(uln)的2倍。[0542]·临床上显著的肾功能异常，定义为估计肾小球滤过率(egfr)《60ml/min。[0543]·任何药物滥用测试呈阳性(除非受试者的药物可解释这一点)。[0544]·基线访视前5年内的恶性肿瘤病史，完全治疗和非转移性基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌除外。[0545]·重大精神疾患病史(包括重度抑郁症、双相情感障碍或精神分裂症)、自杀意念或自杀企图。[0546]·已知的活动性肝炎感染。[0547]·已知的人免疫缺陷病毒(hiv)感染史。[0548]·存在研究者认为可能干扰本试验中的安全性或功效评估或危及受试者安全的任何医学疾患或残疾，包括在筛查访视、基线访视或治疗访视期间临床上显著的ecg异常。[0549]·目前怀孕或哺乳的女性受试者，或有怀孕或哺乳伴侣的男性受试者。[0550]·不能或不愿实施高效避孕(预防怀孕)的有生育潜能的女性。[0551]患者可随时退出研究而无需说明理由。如果研究人员认为出于安全或伦理原因合适或者被认为不利于患者的健康，则他们也可让患者退出试验。研究方案规定，如果在招募与药物施用之间发生以下事件，则受试者必须停止研究：[0552]·女性受试者怀孕。[0553]·受试者决定中止研究，或受试者决定撤回研究同意。[0554]·研究者认为，如果施用研究药物则可能危及受试者安全的任何医学疾患。[0555]·研究者认为，停药符合受试者的最佳利益。[0556]最终，没有患者退出研究，并且因此没有进行ewv。[0557]总计筛查了16名患者。总计12名患者接受了治疗并完成了研究。对12名患者的功效和安全性数据进行了分析。与基线测量相比，10-15名患者的样本量被认为足以就幅度和持续时间而言评估单剂量治疗的镇咳作用。[0558]治疗[0559]受试者在治疗期的第一天(第1天)早上服用含有5mgax-8的单一口腔崩解片剂(odt)。让这种研究性医疗产品(imp)在舌头上溶解。观察患者5分钟以确保片剂在舌头上溶解而不被吞咽。[0560]odt在第0天(访视2，基线访视)咳嗽监测器被移除之后的第1天(访视3；治疗访视)且上午10点之前施用(因为rcc患者主要在白天咳嗽)。[0561]ax-8odt还含有(甘露醇、cl-sf、sr30d)、山梨糖醇、无水二氧化硅胶体和硬脂酸镁。imp批次是编号17081402(有效期为2018年11月)。odt保存在原始包装中(即，含有50片的带有聚丙烯旋盖的hdpe瓶)直至施用。odt储存在研究地点的安全、温度受控(不超过30℃)、受控访问的位置。[0562]本研究选择5mgax-8剂量是基于ax-8在5mgodt剂量水平下的良好安全性和耐受性特征，如健康志愿者的1期研究所展示。在所述研究中，ax-8在12名暴露于单剂量的ax-8的受试者中耐受性良好，并且没有显著不良事件(ae)。[0563]所有研究治疗均由研究调查人员或指定的工作人员施用。为确保药物责任，调查人员或指定的代理人保持接收药物的日期和数量、分发给谁以及任何意外或故意销毁的供应品的账目的准备记录；这些详细信息记录在药物责任表上。所有未使用的临床用品和药物责任表在研究结束时返回。[0564]先前和同步疗法[0565]同步疗法包括受试者从治疗开始到随访期间使用的任何疗法(包括非处方(otc)药物)。在整个研究过程中为每个受试者保持所有使用的药物的记录。报告的信息包括对药物类型、治疗周期、给药方案、施用途径和药物适应症的描述。[0566]使用口服避孕药、激素替代疗法或其他未被排除疗法的维持疗法的受试者可在研究期间继续使用。为每个受试者保持所有同步疗法的记录。[0567]在所有访视日之前和期间的最后6小时内排除以下疗法和产品：[0568]·在访视日之前和期间的最后6小时内食用了止咳糖、非处方止咳糖浆、口香糖、咖啡因、辣椒或含有薄荷和/或薄荷醇的产品。[0569]从基线访视(第0天，访视2)前1周至随访访视(第2天，访视4)结束，排除以下疗法：[0570]·阿片类药物(包括可待因和吗啡)。如果其他适应症需要则允许阿片类药物(包括可待因)，前提是受试者在基线访视(第0天)之前接受稳定剂量至少一周，并且仍在经历讨厌的咳嗽。在治疗期持续时间，受试者必须保持稳定的剂量。[0571]在基线访视(第0天，访视2)前2周至研究结束访视(访视5)，排除以下咳嗽疗法：[0572]·右美沙芬；[0573]·愈创甘油醚。[0574]在基线访视(第0天，访视2)前2周至研究结束访视(访视5)，排除以下疗法：[0575]·用于治疗咳嗽的普瑞巴林、加巴喷丁、沙利度胺或阿米替林。如果其他适应症需要则允许普瑞巴林、加巴喷丁、沙利度胺或阿米替林，如果受试者正在接受稳定剂量且仍在经历讨厌的咳嗽。在治疗期持续时间，受试者必须保持稳定的剂量。[0576]在基线访视(第0天，访视4)前2周至研究结束访视(访视5)，排除以下疗法：[0577]·全身免疫抑制/免疫调节疗法(包括但不限于pde4抑制剂、环孢菌素、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤或光疗法)；[0578]·任何研究性疗法。[0579]在基线访视(第0天，访视8)前2周至研究结束访视(访视5)，排除以下疗法：[0580]·生物疗法；[0581]·研究性生物疗法。[0582]在基线访视(第0天，访视2)前12周至研究结束访视(访视5)，排除以下疗法：[0583]·用ace抑制剂治疗。[0584]从治疗访视(第1天，访视3)到研究结束访视(访视5)，要求受试者采取适当措施以使暴露于uv辐射(例如，阳光、日光浴浴房)最小化。[0585]功效评估[0586]客观咳嗽频率：[0587]使用定制的数字记录设备(vitalojak,vitalograph,ltd)作为24小时录音测量客观咳嗽频率。[0588]vitalojaktm是半自动24小时走动咳嗽监测系统(vitalograph；buckinghamshire,england)，其以完全复制常规实践的方式操作。24小时记录使用定制设计的压缩软件、使用算法进行压缩。vitalojaktm是用于咳嗽频率的客观测量的可靠、稳健且高效的工具。重要的是，它可将24小时记录减少达98％，同时保留接近100％的记录的咳嗽声音。它像holter监护仪一样佩戴，其中单个传感器固定至患者的胸壁上。通过常规麦克风(例如佩戴在患者的衬衫上)的任选第二通道允许通过人工干预来保证质量。设备本身附在裤子、裙子上等。[0589]咳嗽严重程度：[0590]在指定的时间点根据100mm视觉模拟量表(vas)对咳嗽严重程度进行评分。s要求患者通过标记(例如，用笔)沿100mm线在两个极端(例如，“不咳嗽”和“最严重的咳嗽”)之间的位置来指示它们的评估。[0591]急促咳嗽(utc)：[0592]在指定的时间点根据100mmvas对急促咳嗽进行评分。[0593]咽喉刺激：[0594]在指定时间点根据100mmvas对咽喉刺激进行评分。[0595]润喉：[0596]在指定时间点根据100mmvas对润喉进行评分。[0597]变化量表总体评定(grcs)：[0598]受试者使用grcs来评估他们在指定时期(剂量后4小时期间；剂量后24小时期间)的总体状态。它由14点量表组成，范围从“非常好”到“非常差”。[0599]味觉问卷：[0600]完成了简单的味觉观察(定性)。新鲜度、基本味道(即，甜、酸、苦和咸)和可口性在指定的时间点根据100mmvas进行评分。[0601]安全性评估[0602]安全性评估包括监测和记录方案定义的不良事件(ae)和严重不良事件(sae)；生命体征；体格检查；临床实验室评估；心电图(ecg)；和其他方案指定的测试，所述测试被认为对研究药物的安全性评价至关重要。[0603]生命体征包括测量心率、坐位血压、呼吸频率和体温。生命体征在指定的时间点和当有临床指征时在计划外的研究访视时评估。还测量了受试者的身高和体重。[0604]体格检查在指定的时间点进行，并在有临床指征时在计划外的研究访视时进行，涵盖主要身体系统(耳、眼、鼻和喉、头、颈、甲状腺、神经系统、呼吸系统、心血管系统、淋巴结、腹部、皮肤、肌肉骨骼、神经系统的评估)。[0605]用于血液学、化学、尿液分析和血清妊娠测试(必要时)的样品是在指定时间点和在有临床指征时在计划外的研究访视时收集的，并在当地实验室进行分析，除非另有说明。[0606]实验室评估包括以下：[0607]·血液学：血细胞比容、血红蛋白、红细胞计数、红细胞指数、血小板、白细胞计数、白细胞分类(嗜中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞)。[0608]·化学：钠、钾、氯、碳酸氢盐、葡萄糖、血尿素氮、肌酐、egfr、钙、磷、镁、白蛋白、alt、ast、碱性磷酸酶、总胆红素、ldh、尿酸、总蛋白质、血脂。[0609]·妊娠试验：所有有生育潜能的女性均进行当地尿妊娠试验。通过在当地实验室分析的血清妊娠试验证实了阳性或模棱两可的尿液