中国农业大学张华团队揭示胚胎卵母细胞发育对青春期始动的可能影响

　　卵巢卵泡是女性生殖的基本单位，由卵母细胞和周围的体细胞前颗粒细胞 (preGC) 组成。最近的一项研究表明，体细胞 preGC 中的信号传导控制了成年卵巢中卵泡的激活（初始募集），但众所周知，在哺乳动物的发育动态中存在两波具有与年龄相关的异质性的卵泡。尽管这种异质性被认为对女性生殖至关重要，但对其如何产生及其意义的理解仍然难以捉摸。2022年5月13日，中国农业大学张华团队在BMC Biology 在线发表题为“Asynchronous embryonic germ cell development leads toa heterogeneity of postnatal ovarian follicle activation and may influence thetiming of puberty onset in mice”的研究论文，该研究通过从 preGCs 中删除关键的分泌因子 KIT 配体并分析卵泡细胞的发育动力学，揭示了与小鼠卵巢中两波卵泡相关的不同激活和生长模式。研究结果证实，成年卵泡的激活是由体细胞 preGCs 启动的，并且依赖于 KIT 配体。相比之下，在卵泡形成之前从生殖细胞中唤醒的第一波卵泡的激活可以在出生后卵巢中不存在 preGC 分泌的 KIT 配体的情况下发生，并且似乎是由卵母细胞启动的。该研究还发现胚胎生殖细胞中磷脂酰肌醇 3 激酶 (PI3K) 信号传导和减数分裂过程的异步活动导致出生后卵巢中的卵泡异质性。此外，该研究提供的证据表明胚胎生殖细胞发育的时间顺序及其相关的第一波卵泡生长与女性青春期开始的时间相关。总之，该研究提供的证据表明，胚胎卵母细胞的不同步发育导致出生后卵巢卵泡激活和发育的异质性，并影响女性青春期开始的时间。

　　

　　为了维持漫长而有序的生殖寿命，雌性哺乳动物演化出了复杂而精细的卵泡发育调控系统，而在胚胎或新生阶段所形成的原始卵泡库，则是卵泡发育的起点[1]。原始卵泡形成后大部分进入休眠状态，随后在漫长的生殖寿命中通过一个被称为原始卵泡激活的过程(primordial follicle activation)逐渐唤醒，并贡献于雌性生殖[2]。尽管原始卵泡激活发育过程一直被认为是一个保守的过程，但近年来伴随着细胞世系追踪等研究方法的引入，有证据表明哺乳动物卵巢中存在着两波先后发育的且具有截然不同发育动力学的原始卵泡[3]。但目前, 对两波原始卵泡间存在的发育和分子调控认知仍然非常不充分,其潜在的生理意义也尚不完全清楚。

　　张华团队通过结合多种基因修饰动物及细胞分子研究手段，明确了小鼠卵巢中存在着发育模式及激活分子机制截然不同的两种原始卵泡。研究表明，在生命早期所发育的第一波原始卵泡 (first wave primordialfollicles)，其生长是由胚胎期活化的卵母细胞所起始的，而第一波的原始卵泡的激活不依赖于经典的前颗粒细胞KITL分子；而随后激活的成年波原始卵泡(adultwave primordial follicles)，则严格依赖前颗粒细胞-mTORC1-KITL—卵母细胞KIT-PI3K信号通路这一经典激活调控通路，并且相对缓慢的有序贡献于雌性生殖。而针对不依赖于经典激活分子通路的第一波卵泡，机制研究发现在胚胎其原始卵泡形成前，部分性腺内的卵母细胞即提前进入活跃模式，并且在第一波原始卵泡形成后直接带动卵泡的快速生长。

　　而在生理意义上，本研究通过对多个不同近交小鼠品系的第一波原始卵泡发育进程比较，发现胚胎期卵母细胞发育进程的快慢，与小鼠的青春期始动时间具有正相关的关系：即胚胎期卵母细胞发育进程快的小鼠品系，其青春期始动时间也较早；而胚胎期卵母细胞发育进程较慢的小鼠品系，其出生后卵巢卵泡发育整体进程较慢，而青春期始动也较晚。上述结果，表明了胚胎期卵母细胞的发育，可能直接影响了出生后雌性个体的青春期始动时间。

　　

　　图1. 小鼠卵巢中两波卵泡具有不同的发育模式及生理功能

　　上述工作在基础理论上明确了卵巢中原始卵泡的激活模式多态性的细胞及分子基础, 并在国际上首次提出了第一波卵泡的卵母细胞始动发育模型。同时, 研究证实了第一波快速激活的卵泡，其数量和发育进程与胚胎卵巢中卵母细胞发育密切相关，且参与决定了雌性青春期的始动。考虑到胚胎期卵母细胞发育进程可能受到多种母体因素如营养、药物摄入等的影响，本研究在一定程度上，提示了临床中胎源性因素，可能会通过影响胚胎卵巢内卵母细胞发育的进程，进而影响女性在出生后的青春期始动时间。

　　参考文献：

　　[1] E. McGee, A. Hsueh. Initial and cyclic recruitment of ovarianfollicles. Endocr Rev. 21(2):200-214(2000).

　　[2] H. Zhang., et al. Life-long in vivo cell-lineage tracing shows that no oogenesisoriginates from putative germline stem cells in adult mice. Proc. Natl. Acad.Sci. U. S. A. 111(50):17983-17988(2014).

　　[3] W. Zheng., et al. Two classes of ovarianprimordial follicles exhibit distinct developmental dynamics and physiologicalfunctions. Hum Mol Genet. 23(4):920-928(2014).

　　来源：中国农业大学

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