大量蛋白靶向降解药涌入临床，PROTACs或将迎来黄金时代

　　撰文 | 春晓

　　责编 | 兮

　　对于靶向“不可成药”的蛋白分子，靶向诱导蛋白降解技术 (Proteolysis targeting chimeras, PROTACs)具有独到优势，热度直逼单克隆抗体药和小分子抑制剂。PROTACs通过合适的连接链将靶蛋白配体与E3泛素连接酶配体连接形成三元复合物，使靶蛋白接近泛素化系统，最终将靶蛋白降解【1】。

　　近日，Nature Reviews Drug Discovery杂志发表了题为Targeted protein degraders crowd into the clinic的关于PROTACs以及分子胶水临床新药的评论文章，该评论中，作者预计本年度将有至少15款蛋白靶向降解药物进入临床阶段。

　　继2019年，Arvinas在Craig Crew带领下将第一个PROTAC分子ARV-110带入临床试验，越来越多的PROTAC分子涌入临床，到2021年底，预计至少会有15种投入临床使用。早在2012年，有些人还在怀疑PROTACs能不能进入临床转化，甚至有人觉得“这些分子看起来又大又丑，能进细胞吗？能被生物体所利用吗？”（图1），短短几年时间，研究者克服了一个又一个PROTACs面对的障碍，取得了突飞猛进的发展【2】。

　　图1. PROTACs的原理图【3】。迄今为止，已披露的蛋白靶向降解剂有1600多个，靶标100多个，吸引了诺华、礼来、葛兰素史克等多家大型药企入局，并孕育了多家海内外初创企业。目前来看，临床上对PROTACs的应用主要是针对癌症，并且靶点明确，未来两年将是验证这些靶向降解剂是否实在有益于临床的关键时期（表1列举了部分上临床的蛋白靶向降解剂）。

　　表1. 临床试验所选定的蛋白靶向降解剂

　　AD, atopic dermatitis; DLBCL, diffuse large B cell lymphoma; HS, hidradenitis suppurativa; IMiD, immunomodulatory drug; RA, rheumatoid arthritis.PROTACs的研发趋势是什么？

　　1. 降低靶点的研发风险：在生物学机制还不明确的前提下进行药物研发将会导致困难与风险并存，降低靶点的研发风险是重要的考虑因素，例如表1中的靶点雄激素受体AR以及B细胞发育激酶BTK都是已有较长研究及临床确认对前列腺癌（靶向AR）和血癌（靶向BTK）治疗有效的靶点，但仍然在研发中曾面对过许多困难如肿瘤转移、患者的高度异质性、口服安全性、对自身免疫病患者怎么办等等。

　　2. 打开首创药机遇：PROTACs的一个关键卖点是能够破坏具有多种功能的蛋白质，这一点对于传统药物研发相对困难，但是PROTACs在靶向多功能蛋白质方面的优势为自己也带来了首创药（first-in-class）的机会，例如表1中IRAK4降解剂和BRD9降解剂的目标就是称为首创药。

　　3. 利用细胞选择性优势：另一个PROTACs的优势是它具有更高的细胞选择性，从而克服了毒性，在这方面BCL-XL的降解剂DT2216开了个好头，它剂能杀死癌细胞，对血小板的毒性也更小。人蛋白质组中的E3连接酶约有600个，每个E3都有不同的细胞表达谱，将这些E3的细胞选择性利用好或许在临床上会带来很大帮助。

　　4. 重视分子胶水的新机制：PROTACs的兴起也促进了分子胶水降解剂（Molecular glue）的再次发展。分子胶水降解剂介导的是泛素蛋白酶体系统组分与目标蛋白的相互作用，从而促进目标蛋白的泛素化修饰并进一步被降解。分子胶水本身不但可以直接用作药物靶向对应的目标蛋白，而且基于这些分子胶水及其衍生物可以设计各种不同的PROTACs，是PROTACs研究和药物开发的工具基础，同时还具有分子量小的优势【4】。以IMiD lenalidomide为例，2005年FDA就批准了lenalidomide，直到2013年研究人员才追溯出该分子胶水可以利用E3连接酶的能力，2020年该药终于带来了120亿美元的收益。另外，分子胶水也可以具有新靶点，例如GSPT1降解剂CC-90009还能杀死白血病母细胞和干细胞。

　　如此火热的研发局面，PROTACs究竟是在刷热度还是实力上榜？PROTACs是否能打开一个治愈不可成药靶点的新纪元？未来还将是机遇与挑战并存，我们将在接下来两年拭目以待蛋白靶向降解剂带来的药物研发新时代。

　　原文链接：

　　https://doi.org/10.1038/d41573-021-00052-4

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