J Med Chem：清华大学刘刚课题组等报道针对NOD2靶点的肿瘤治疗策略

2017年2月9日，美国化学会药物化学杂志《Journal of Medicinal Chemistry》在线发表了清华大学药学院刘刚教授课题组和中国医学科学院药物研究所马瑶研究组合作的题为“Antagonizing NOD2 Signaling with Conjugates of Paclitaxel and Muramyl Dipeptide Derivatives Sensitizes Paclitaxel Therapy and Significantly Prevents Tumor Metastasis”的研究论文，研究在国际上首次报道拮抗模式识别受体NOD2介导的炎症信号通路，负调节肿瘤炎性微环境，可增敏化疗药物紫杉醇(PTX)的治疗效果，改善化疗抵抗并抑制肿瘤转移。基于此研究思路，刘刚课题组将化学治疗及免疫治疗的双功能整合在一个分子中，成功开发了一类抗肿瘤新药康莫他赛，目前已获批开展临床试验。清华大学药学院博士后董毅、中国医学科学院药物研究所博士生王素华为共同第一作者，刘刚教授和马瑶研究员为论文共同通讯作者。

针对肿瘤微环境的免疫治疗药物是目前的研究热点。肿瘤微环境中多种炎性细胞、炎性介质以及炎症信号通路中的重要蛋白已经作为药物靶点，在临床治疗肿瘤的试验及应用中取得了备受瞩目的进展。康莫他赛的作用靶点NOD2属NLRs家族，是机体中一类重要的固有模式识别受体(PPRs)，PRRs主要识别病原相关模式分子(PAMPs)及损伤相关模式分子(DAMPs)，启动固有免疫应答及/或获得性免疫应答，对于肿瘤相关炎症的触发至关重要，在肿瘤免疫微环境的塑造(或重塑)及肿瘤生长及转移的进程中发挥了重要作用。NOD2最近被认为是一个新的免疫检查点。刘刚教授课题组的研究结果显示，紫杉醇在治疗过程中产生的DAMPs可能激活了肿瘤微环境中免疫细胞的NOD2信号通路，产生炎性因子、趋化因子并募集髓样抑制细胞(MDSCs)，进一步恶化肿瘤微环境，抵抗化疗药物的治疗效果，并促进肿瘤侵袭、转移。本研究证明，康莫他赛原型药可能通过拮抗DAMPs对NOD2的激活，显著增敏紫杉醇的抗肿瘤作用并抑制肿瘤的转移。

研究工作首次提出以NOD2拮抗剂作为抗肿瘤药物的研发对象，与化疗药物合用抑制肿瘤的生长及转移，为肿瘤的免疫治疗提供了新思路与新策略。研究团队基于此策略成功开发的抗肿瘤新药康莫他赛兼具化疗和免疫治疗双靶点的作用特点，有望替代现有的紫杉烷类药物，带来巨大的经济效益和社会效益。

原文链接：

Antagonizing NOD2 Signaling with Conjugates of Paclitaxel and Muramyl Dipeptide Derivatives Sensitizes Paclitaxel Therapy and Significantly Prevents Tumor Metastasis

原文摘要：

A noncleavable paclitaxel (PTX) and N-acetylmuramyl-l-alanyl-d-isoglutamine (MDP) derivative conjugate, 22 (DY-16-43), and its analogues were prepared and characterized as antagonists of NOD2 signaling. This conjugate enhanced the antitumor and antimetastatic efficacy of PTX in Lewis lung carcinoma (LLC) tumor-bearing mice. This work first describes a molecular strategy that enables the sensitization of a chemotherapeutic response via antagonizing NOD2 inflammatory signaling and suggests NOD2 antagonist as potential adjunct in treating non-small-cell lung cancer (NSCLC).

DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b01704

作者：刘刚 点击：次